Nexavar - листовка

Показания Противопоказания Предпазни мерки при употреба Взаимодействия Предупреждения Дозировка и начин на употреба Предозиране Нежелани ефекти Срок на годност

Активни съставки: Сорафениб

Nexavar 200 mg филмирани таблетки

Защо се използва Nexavar? За какво е?

Nexavar се използва за лечение на хепатокарцином.

Nexavar се използва и за лечение на рак на бъбреците (напреднал бъбречно -клетъчен карцином), когато е в напреднал стадий и когато стандартната терапия не е помогнала за спирането му или се счита за неподходяща.

Nexavar се използва за лечение на рак на щитовидната жлеза (диференциран рак на щитовидната жлеза).

Nexavar е така наречения мултикиназен инхибитор. Той действа, като забавя скоростта на растеж на раковите клетки и блокира кръвоснабдяването, което позволява раковите клетки да растат.

Противопоказания Когато Nexavar не трябва да се използва

Не приемайте Нексавар

  • ако сте алергични към сорафениб или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6).

Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Nexavar

Говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Nexavar.

Особено внимавайте с Nexavar

  • Ако възникнат кожни проблеми. Nexavar може да причини обриви и кожни реакции, особено по ръцете и краката. Тези ефекти обикновено могат да бъдат лекувани от лекаря. В противен случай лекарят може да спре лечението или да го спре напълно.
  • Ако имате високо кръвно налягане. Nexavar може да причини повишаване на кръвното налягане; Вашият лекар ще проверява редовно кръвното Ви налягане и може да Ви предпише лекарства за лечение на високо кръвно налягане.
  • Ако имате проблеми с кървенето или ако приемате варфарин или фенпрокомон. Лечението с Nexavar може да доведе до повишен риск от кървене. Ако приемате варфарин или фенпрокомон, лекарства, които разреждат кръвта, за да предотвратят образуването на кръвни съсиреци, може да има повишен риск от кървене.
  • Ако имате болки в гърдите или сърдечни проблеми. Вашият лекар може да реши да спре лечението или да го спре напълно.
  • Ако имате сърдечно заболяване, например „нарушение на електрическия сигнал, наречено„ удължаване на QT интервала “.
  • Ако Ви предстои операция или току -що сте я оперирали. Nexavar може да повлияе на зарастването на рани. Ако Ви предстои операция, лечението Ви с Nexavar вероятно ще бъде спряно. След това Вашият лекар ще реши кога да го вземе обратно.
  • Ако се лекувате с иринотекан или доцетаксел, които също са лекарства за рак, Nexavar може да увеличи ефектите и особено страничните ефекти на тези лекарства.
  • Ако приемате неомицин или други антибиотици. Ефективността на Nexavar може да бъде намалена - Ако имате тежка чернодробна недостатъчност.Може да имате обострени странични ефекти, когато приемате това лекарство.
  • Ако имате намалена бъбречна функция. Вашият лекар ще следи водния и електролитния Ви баланс.
  • Плодовитост. Nexavar може да намали плодовитостта както при мъжете, така и при жените. Ако това се отнася за Вас, говорете с Вашия лекар.
  • По време на лечението може да възникне стомашно -чревна перфорация (вж. Точка 4: Възможни нежелани реакции). В този случай лекарят ще спре лечението.
  • Ако имате рак на щитовидната жлеза, Вашият лекар ще провери нивата на калций и хормони на щитовидната жлеза в кръвта Ви.

Уведомете Вашия лекар, ако някое от изброените се отнася за Вас. Може да се нуждаете от лечение на тези проблеми или Вашият лекар може да промени дозата на Nexavar или да спре лечението напълно (вижте също точка 4: Възможни нежелани реакции).

Деца и юноши

Nexavar все още не е проучен при деца и юноши.

Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Nexavar

Някои лекарства могат да повлияят Nexavar или да се повлияят от него. Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете някое от лекарствата в този списък или други лекарства, включително тези, отпускани без рецепта:

  • Рифампицин, неомицин или други лекарства, използвани за лечение на инфекции (антибиотици)
  • Hypericum perforatum, известен също като "жълт кантарион", билково лечение за депресия
  • Фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, лечение на епилепсия и други заболявания
  • Дексаметазон, кортикостероид, използван при различни заболявания
  • Варфарин или фенпрокомон, антикоагуланти, използвани за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци
  • Доксорубицин, капецитабин, доцетаксел, паклитаксел и иринотекан, използвани при лечението на рак.
  • Дигоксин, използван за лечение на лека или умерена сърдечна недостатъчност

Предупреждения Важно е да знаете, че:

Бременност и кърмене

Избягвайте да забременеете, докато се лекувате с Nexavar. Ако сте в детеродна възраст, трябва да използвате ефективна контрацепция по време на лечението с Nexavar. Ако забременеете, докато се лекувате с Nexavar, незабавно уведомете Вашия лекар, който ще реши дали лечението трябва да продължи или да се спре.

Не трябва да кърмите бебето си, докато се лекувате с Nexavar, тъй като това лекарство може да попречи на растежа и развитието на вашето бебе.

Шофиране и работа с машини

Няма причина да се смята, че Nexavar ще повлияе способността за шофиране или работа с машини.

Доза, метод и време на приложение Как да използвате Nexavar: Дозировка

Препоръчителната доза Nexavar за възрастни е две таблетки от 200 mg два пъти дневно.

Те съответстват на дневна доза от 800 mg или четири таблетки на ден. Вземете таблетките Nexavar с чаша вода, между храненията или с храни с ниско до средно маслено съдържание.Не приемайте това лекарство с много мазни храни, тъй като това може да намали тяхната ефективност. Ако планирате да ядете много мазни храни, приемайте таблетките най -малко 1 час преди или 2 часа след обяд. Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.

Важно е да приемате това лекарство всеки ден по едно и също време, за да поддържате постоянна концентрацията в кръвта.

Това лекарство обикновено се приема, докато са отбелязани клинични ползи и няма нетърпими странични ефекти.

Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Nexavar

Ако сте приели повече от необходимата доза Nexavar

Уведомете незабавно Вашия лекар, ако Вие или някой друг сте приели повече от предписаната доза. Приемът на твърде много Nexavar прави нежеланите реакции по -вероятни или по -сериозни, особено диария и кожни реакции. Вашият лекар може да Ви каже да спрете приема на това лекарство.

Ако сте пропуснали да приемете Нексавар

Ако сте пропуснали да приемете доза, приемете я веднага щом си спомните. Ако следващата Ви доза е за кратко време, забравете пропуснатата доза и продължете с честотата

Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Nexavar

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Това лекарство може също да промени резултатите от някои кръвни изследвания.

Много чести:

може да засегне повече от 1 на 10 души

  • диария
  • неразположение (гадене)
  • чувство на слабост или умора (умора)
  • болка (включително болка в устата, корема, главоболие, болки в костите, болка при рак)
  • косопад (алопеция)
  • зачервяване или болка в дланите на ръцете или стъпалата (реакция на кожата на ръцете и краката)
  • сърбеж или обрив
  • Той се дръпна
  • кървене (включително кръвоизлив в мозъка, чревната стена и дихателните пътища)
  • високо кръвно налягане или повишено кръвно налягане (хипертония)
  • инфекции
  • загуба на апетит (анорексия)
  • запек
  • болки в ставите (артралгия)
  • треска
  • отслабване
  • сухота на кожата

Често срещани:

може да засегне до 1 на 10 души

  • грипоподобно заболяване
  • лошо храносмилане (диспепсия)
  • затруднено преглъщане (дисфагия)
  • възпаление или сухота в устата, болка в езика (стоматит и възпаление на лигавицата)
  • ниски нива на калций в кръвта (хипокалциемия)
  • ниски нива на калий в кръвта (хипокалиемия)
  • мускулна болка (миалгия)
  • нарушения на чувствителността на пръстите на ръцете и краката, включително изтръпване и изтръпване (периферна сензорна невропатия)
  • депресия
  • проблеми с ерекцията (импотентност)
  • гласови промени (дисфония)
  • акне
  • възпалена, суха или лющеща се кожа (дерматит, пилинг на кожата)
  • сърдечна недостатъчност
  • инфаркт (миокарден инфаркт) или гръдна болка
  • шум в ушите (шум в ушите)
  • бъбречна недостатъчност
  • високи нива на протеин в урината (протеинурия)
  • обща слабост или загуба на сила (астения)
  • намален брой бели кръвни клетки (левкопения и неутропения)
  • намален брой червени кръвни клетки (анемия)
  • нисък брой тромбоцити в кръвта (тромбоцитопения)
  • възпаление на космените фоликули (фоликулит)
  • намалена активност на щитовидната жлеза (хипотиреоидизъм)
  • ниски нива на натрий в кръвта (хипонатриемия)
  • промени в усещането за вкус (дисгевзия)
  • зачервяване на лицето и често други области на кожата (зачервяване)
  • хрема (хрема)
  • киселини (гастроезофагеална рефлуксна болест)
  • рак на кожата (кератоакантом / плоскоклетъчен рак на кожата)
  • удебеляване на външния слой на кожата (хиперкератоза)
  • внезапно неволно свиване на мускул (мускулни спазми)

Нечести:

може да засегне до 1 на 100 души

  • стомашно възпаление (гастрит)
  • стомашна (коремна) болка, дължаща се на панкреатит, възпаление на жлъчния мехур и / или жлъчните пътища
  • пожълтяване на кожата или очите (жълтеница), причинено от високи нива на жлъчни пигменти (хипербилирубинемия)
  • реакции от алергичен тип (включително кожни реакции и копривна треска)
  • дехидратация
  • уголемяване на гърдите (гинекомастия)
  • затруднено дишане (белодробно заболяване)
  • екзема
  • прекомерна активност на щитовидната жлеза (хипертиреоидизъм)
  • множество кожни обриви (мултиформен еритема)
  • високо кръвно налягане
  • стомашно -чревна перфорация
  • обратим оток в задната част на мозъка, който може да бъде свързан с главоболие, променено съзнание, гърчове и визуални симптоми, включително загуба на зрение (задна обратима левкоенцефалопатия)
  • внезапна, тежка алергична реакция (анафилактична реакция)

Редки:

може да засегне до 1 на 1 000 души

  • алергична реакция с подуване на кожата (например лице, език), което може да причини затруднено дишане и преглъщане (ангиоедем)
  • анормален сърдечен ритъм (удължаване на QT интервала)
  • Възпаление на черния дроб, което може да доведе до гадене, повръщане, коремна болка и жълтеница (медикаментозно индуциран хепатит)
  • „обрив, подобен на слънчево изгаряне по кожата, който преди това е бил изложен на лъчева терапия и може да бъде тежък (актиничен дерматит)
  • тежки реакции на кожата и / или лигавиците, които могат да включват болезнени мехури и треска, с отлепване на големи участъци от кожата (синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза)
  • необичайно мускулно увреждане, което може да доведе до бъбречни проблеми (рабдомиолиза)
  • бъбречно увреждане, причиняващо загуба на големи количества протеин в урината (нефротичен синдром)
  • възпаление на кръвоносните съдове в кожата, което може да се прояви като обрив (левкоцитокластичен васкулит)

Не се знае:

честотата не може да бъде оценена от наличните данни

  • нарушена мозъчна функция, която може да бъде свързана например със сънливост, промени в поведението или объркване (енцефалопатия)

Докладване на странични ефекти

Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V. Чрез съобщаване на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.

Срок на годност и задържане

Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка след „Годен до:“ и върху всеки блистер след „Годен до:“. Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.

Не съхранявайте това лекарство над 25 ° C.

Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.

Какво съдържа Nexavar

  • Активната съставка е сорафениб. Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg сорафениб (като тозилат).
  • Другите съставки са: Ядро на таблетката: кроскармелоза натрий, микрокристална целулоза, хипромелоза, натриев лаурил сулфат и магнезиев стеарат. Покритие на таблетката: хипромелоза, макрогол, титанов диоксид (Е 171) и червен железен оксид (Е 172)

Как изглежда Nexavar и какво съдържа опаковката

Nexavar 200 mg филмирани таблетки са червени и кръгли, с кръста на Bayer от едната страна и "200" от другата страна.Те са представени в картонени опаковки от 112 таблетки, съдържащи четири прозрачни календарни блистера по 28 таблетки всяка.

Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.

Допълнителна информация за Nexavar може да бъде намерена в раздела „Обобщение на характеристиките“. 01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ 02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ 03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА 04.0 КЛИНИЧНИ ДАННИ 04.1 Терапевтични показания 04.2 Дозировка и начин на приложение 04.3 Противопоказания 04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба 04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми 04 и кърмене 0,77 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини 0,48 Нежелани реакции 0,49 Предозиране 05,0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 05,1 Фармакодинамични свойства05,2 Фармакокинетични свойства 05,3 Предклинични данни на 06,0 ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 06.1 Помощни вещества 06.2 Несъвместимости 06.3 Тегло за съхранение 06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката 06.6 Инструкции за употреба и боравене 07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА ВСИЧКО РАЗРЕШЕНИЕ „ПАЗАНЕ НА ПАЗАР08.0.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕ“ ПАЗАНЕ НА ПАЗАРА 09.0 ДАТА НА ПР ИМА РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО 10.0 ДАТА НА РЕВИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА 11.0 ЗА РАДИОФармацевтични продукти, ПЪЛНИ ДАННИ ЗА ДОЗИМЕТРИЯ НА ВЪТРЕШНОТО РАДИАЦИИ 12.0 ЗА РАДИОФАРМАТИВИ, ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИНСТРУКЦИИ ИЗПЪЛНИТЕЛНИ ИНСТРУКЦИИ

01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

NEXAVAR 200 MG

02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg сорафениб (като тозилат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка).

Червени, кръгли, двойно изпъкнали, филмирани таблетки, маркирани с кръст на Bayer от едната страна и "200" от другата.

04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтични показания

Хепатокарцином

Nexavar е показан за лечение на хепатоцелуларен карцином (вж. Точка 5.1).

Бъбречно -клетъчен карцином

Nexavar е показан за лечение на пациенти с напреднал бъбречно-клетъчен карцином, които са се провалили преди терапия с интерферон алфа или интерлевкин-2 или които се считат за недопустими за такава терапия.

Диференциран рак на щитовидната жлеза

Nexavar е показан за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен, прогресиращ, радиойодов рефрактерен диференциран рак на щитовидната жлеза (папиларна / фоликуларна / клетка на Hürthle).


04.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nexavar трябва да бъде под наблюдението на лекар с опит в употребата на противоракови терапии.

Дозировка

Препоръчителната доза Nexavar за възрастни е 400 mg сорафениб (две таблетки от 200 mg) два пъти дневно (еквивалентно на обща дневна доза от 800 mg).

Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза, или докато се появят неприемливи токсични вещества.

Корекция на дозата

Управлението на предполагаемите нежелани лекарствени реакции може да изисква временно прекъсване или намаляване на дозата на терапията със сорафениб.

Когато е необходимо намаляване на дозата по време на лечението на хепатоцелуларен карцином (хепатоцелуларен карцином, HCC) и бъбречно -клетъчен карцином (бъбречно -клетъчен карцином(RCC), дозата на Nexavar трябва да бъде намалена до две 200 mg таблетки сорафениб веднъж дневно (вж. Точка 4.4).

Когато е необходимо намаляване на дозата по време на лечението на диференциран рак на щитовидната жлеза (диференциран карцином на щитовидната жлеза, DTC), дозата на Nexavar трябва да бъде намалена до 600 mg сорафениб на ден в разделени дози (две таблетки от 200 mg и една таблетка от 200 mg с интервал от дванадесет часа).

Ако е необходимо по-нататъшно намаляване на дозата, Nexavar може да бъде намален до 400 mg сорафениб на ден в разделени дози (две таблетки от 200 mg през дванадесет часа) и, ако е необходимо, допълнително да се намали до една таблетка от 200 mg веднъж дневно След подобряване на нехематологичното нежелани реакции, дозата на Nexavar може да се увеличи.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Nexavar при по -големи деца и юноши

Възрастно население

За по -възрастната популация (пациенти над 65 години) не е необходимо коригиране на дозата.

Бъбречна недостатъчност

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане. Няма налични данни за пациенти на диализа (вж. Точка 5.2).

Проследяването на водно -електролитния баланс е препоръчително при пациенти с риск от бъбречна недостатъчност.

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с Child Pugh A или B (леко до умерено) чернодробно увреждане. Няма налични данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане по Child Pugh C (вж. Точки 4.4 и 5.2).

Начин на приложение

За перорално приложение

Сорафениб трябва да се прилага между храненията или с храна с ниско или умерено съдържание на мазнини. Ако пациентът възнамерява да яде с високо съдържание на мазнини, таблетките сорафениб трябва да се приемат поне един час преди или два часа след хранене.Таблетките трябва да се поглъщат с чаша вода.


04.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.


04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба

Дерматологична токсичност

Реакция на кожата на ръцете и краката (палмарно-плантарна еритродизестезия) e обрив представляват най -честите нежелани реакции към сорафениб. Обрив и реакцията на кожата на ръцете и краката обикновено са степен 1 ​​и 2, според i Общи критерии за токсичност (CTC) и обикновено се появяват през първите шест седмици от лечението със сорафениб. Управлението на дерматологичната токсичност може да включва локални терапии за облекчаване на симптомите, временно прекъсване на лечението и / или промяна в дозата на сорафениб, или в тежки или продължителни случаи, окончателно прекъсване на приложението му (вж. Точка 4.8).

Хипертония

По -висока честота на артериална хипертония се наблюдава при пациенти, лекувани със сорафениб.При тези пациенти хипертонията обикновено е лека до умерена, възниква в ранните етапи на лечението и отговаря на стандартна антихипертензивна терапия. Кръвното налягане трябва да се следи редовно и да се лекува според нуждите според съвременната медицинска практика. В случай на тежка или персистираща хипертония или хипертонична криза, въпреки започването на антихипертензивна терапия, се препоръчва да се обмисли окончателно прекратяване на приложението на сорафениб (вж. Точка 4.8).

Кръвоизлив

Рискът от кървене може да се увеличи след прилагане на сорафениб. Ако епизод на кървене изисква медицинска намеса, се препоръчва да се обмисли окончателно прекратяване на приложението на сорафениб (вж. Точка 4.8).

Сърдечна исхемия и / или инфаркт

В двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (проучване 1, вж. Точка 5.1) честотата на начало на лечение от сърдечен инфаркт или исхемия е по-висока в групата на сорафениб (4,9%), отколкото в групата на лечение с плацебо (0,4 %). В проучване 3 (вж. Точка 5.1) честотата на сърдечен инфаркт или исхемия в началото на лечението е 2,7% при пациенти, лекувани със сорафениб, и 1,3% при пациенти, лекувани с плацебо. Пациентите с нестабилна коронарна артериална болест или с скорошен инфаркт на миокарда бяха изключени от тези проучвания. Необходимостта от временно или постоянно преустановяване на лечението със сорафениб трябва да се има предвид при пациенти, които развият сърдечна исхемия и / или инфаркт (вж. Точка 4.8).

Удължаване на QT интервала

Доказано е, че сорафениб удължава QT / QTc интервала (вж. Точка 5.1), което може да доведе до повишен риск от камерна аритмия. Синдром, тези, лекувани с висока кумулативна доза антрациклини, пациенти, приемащи някои антиаритмични лекарства или други лекарства, които могат да доведат до удължаване на QT интервала, и тези с електролитни нарушения, например хипокалиемия, хипокалциемия или хипомагнезиемия Когато при тези пациенти се използва сорафениб, периодична електрокардиография и електролит (магнезий, калий и калций) трябва да се извършват по време на периода на лечение.

Стомашно -чревна перфорация

Стомашно -чревната перфорация е необичайно събитие и е докладвано при по -малко от 1% от пациентите, приемащи сорафениб. В някои случаи няма връзка с очевиден интраабдоминален тумор. В случай на стомашно -чревна перфорация, приложението на сорафениб трябва да се преустанови (вж. Точка 4.8).

Чернодробно увреждане

Няма налични данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh C).При такива пациенти експозицията може да се увеличи, тъй като сорафениб се елиминира предимно чрез черния дроб (вж. Точки 4.2 и 5.2).

Едновременно приложение на варфарин

Редки епизоди на кървене или увеличаване на INR (Международно нормализирано

Съотношение) са съобщени при някои пациенти, приемащи варфарин по време на терапия със сорафениб. Пациентите на терапия с варфарин или фенпрокумон трябва редовно да се наблюдават за промени в протромбиновото време, INR или клинично значими епизоди на кървене (вж. Точки 4.5 и 4.8).

Усложнения при зарастването на рани

Не са провеждани официални проучвания за ефекта на сорафениб върху зарастването на рани. Препоръчва се временно спиране на лечението със сорафениб поради предпазни причини при пациенти, подложени на тежка операция. Клиничният опит относно това кога да се започне отново терапията след тежка операция е ограничен. Следователно решението за възобновяване на терапията със сорафениб след тежка операция трябва да се основава на клинична оценка за адекватно заздравяване на рани.

Възрастно население

Съобщавани са случаи на бъбречна недостатъчност. Следователно трябва да се обмисли проследяване на бъбречната функция.

Взаимодействие между лекарства

Препоръчва се повишено внимание при прилагане на сорафениб с вещества, които се метаболизират и / или елиминират предимно по пътищата UGT1A1 (напр. Иринотекан) или UGT1A9 (вж. Точка 4.5).

Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение на сорафениб и доцетаксел (вж. Точка 4.5).

Комбинацията с неомицин или с други антибиотици, способни да причинят сериозни екологични смущения в стомашно -чревната микрофлора, може да доведе до намаляване на бионаличността на сорафениб (вж. Точка 4.5). Рискът от намаляване на плазмената концентрация на сорафениб трябва да се оцени преди започване. курс на лечение с антибиотици.

По-висока смъртност се наблюдава при пациенти с плоскоклетъчен рак на белия дроб, лекувани със сорафениб в комбинация с химиотерапия на базата на платина.

В две рандомизирани клинични проучвания, които са изследвали пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (Недребноклетъчен рак на белия дроб, NSCLC), коефициентът на риск (HR) за общата преживяемост в подгрупа пациенти с плоскоклетъчен рак на белия дроб е 1,81 (95% CI 1,19, 2,74) при пациенти, лекувани със сорафениб в допълнение към терапията с паклитаксел / карбоплатин и 1,22 (95% CI 0,82; 1,80) при пациенти, лекувани със сорафениб в допълнение към терапията с гемцитабин / цисплатин. Не се наблюдава преобладаваща причина за смърт, но се наблюдава повишена честота на дихателна недостатъчност, кървене и инфекция при пациенти, лекувани със сорафениб в допълнение към терапията на базата на платина.

Предупреждения, специфични за патологията

Диференциран карцином на щитовидната жлеза (DTC)

Преди започване на лечението лекарите се препоръчват внимателно да оценят прогнозата за отделния пациент въз основа на максималния размер на лезията (вж. Точка 5.1), свързаните с болестта симптоми (вж. Точка 5.1) и скоростта на прогресия.

Управлението на предполагаемите нежелани лекарствени реакции може да наложи „временно прекъсване или намаляване на дозата на терапията със сорафениб. В проучване 5 (вж. Точка 5.1) 37% от пациентите временно са прекратили терапията и 35% са намалили дозата още в първия цикъл на лечение със сорафениб.

Намаляването на дозата е само частично ефективно за облекчаване на нежеланите реакции. Затова се препоръчват многократни оценки на ползата и риска, като се вземат предвид антитуморната активност и поносимостта.

Кръвоизлив в DTC

Поради потенциалния риск от кръвоизлив, трахеалната, бронхиалната и хранопровода инфилтрация трябва да се лекуват с локална терапия, преди сорафениб да се приложи на пациенти с DTC.

Хипокалциемия в DTC

Когато се използва сорафениб при пациенти с DTC, се препоръчва внимателно проследяване на нивата на калций в кръвта. В клинични проучвания хипокалциемията е била по -честа и по -тежка при пациенти с DTC, особено при тези с анамнеза за хипопаратиреоидизъм, в сравнение с пациенти с бъбречно -клетъчен карцином или хепатокарцином. Хипокалциемия от степен 3 и 4 се проявява при 6,8% и 3,4% от пациенти, лекувани със сорафениб с DTC (вж. точка 4.8). Тежката хипокалциемия трябва да бъде коригирана, за да се предотвратят усложнения като удължаване на QT интервала или torsades de pointes (вижте раздела за удължаване на QT интервала).

Потискане на TSH в DTC

В проучване 5 (вж. Точка 5.1) се наблюдава повишаване на нивата на TSH над 0,5 mU / L при пациенти, лекувани със сорафениб. При използване на сорафениб при пациенти с DTC се препоръчва внимателно проследяване на нивата на TSH.

Бъбречно -клетъчен карцином

Пациенти с висок риск, както е определено от прогностичната група на MSKCC (Мемориален център за рак на Sloan Kettering), не са включени във фаза III клинично проучване при бъбречноклетъчен карцином (вж. проучване 1 в точка 5.1) и съотношението полза-риск при тези пациенти не е установено.


04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Индуктори на метаболитни ензими

Прилагането на рифампицин в продължение на 5 дни преди прилагане на единична доза сорафениб води до средно намаляване на AUC на сорафениб с 37%.Други индуктори на CYP3A4 и / или глюкурониране (напр. hypericum perforatum известен също като "жълт кантарион", фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) може да увеличи метаболизма на сорафениб и по този начин да намали концентрацията му.

Инхибитори на CYP3A4

Кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, прилаган веднъж дневно в продължение на 7 дни при здрави мъже доброволци, не променя средната AUC на единична доза от 50 mg сорафениб. Тези данни показват, че клиничните фармакокинетични взаимодействия на сорафениб с инхибиторите на CYP3A4 са малко вероятни.

CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 субстрати

Инвитро сорафениб инхибира CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 с почти еднаква сила. Въпреки това, в клиничните фармакокинетични проучвания едновременното приложение на сорафениб 400 mg два пъти дневно с циклофосфамид, субстрат на CYP2B6, или паклитаксел, субстрат на CYP2C8, не води до клинично значимо инхибиране. Тези данни предполагат, че сорафениб, при препоръчителната доза от 400 mg два пъти дневно, може да не е инхибитор in vivo CYP2B6 или CYP2C8.

Освен това, едновременното лечение със сорафениб и варфарин, субстрат на CYP2C9, не доведе до промени в средния PT-INR в сравнение с плацебо. Следователно, рискът от „инхибиране in vivo клинично значимият CYP2C9 от сорафениб може да се счита за нисък. Въпреки това, пациентите, приемащи варфарин или фенпрокумон, трябва редовно да наблюдават INR (вж. Точка 4.4).

CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 субстрати

Едновременното приложение на сорафениб и мидазолам, декстрометорфан или омепразол, които са субстрати съответно за цитохромите CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19, не променя експозицията на тези агенти. Това показва, че сорафениб не е нито инхибитор, нито индуктор на тези изоензими. цитохром Р450, поради което клиничните фармакокинетични взаимодействия на сорафениб със субстрати на тези ензими са малко вероятни.

UGT1A1 и UGT1A9 субстрати

Инвитро, сорафениб инхибира глюкуронирането чрез UGT1A1 и UGT1A9. Клиничното значение на тази находка е неизвестно (вижте по -долу и точка 4.4).

Образование инвитро върху индуцирането на ензими от CYP системата

Дейностите на CYP1A2 и CYP3A4 не се променят след излагане на човешки хепатоцитни култури на сорафениб, което показва, че е малко вероятно сорафениб да бъде индуктор на CYP1A2 и CYP3A4.

Субстрати за P-gp

Инвитро, доказано е, че сорафениб инхибира транспортния протеин р-гликопротеин (Р-gp). В случай на едновременно лечение със сорафениб не може да се изключи повишаване на плазмената концентрация на субстрати за P-gp, като дигоксин.

Асоциация с други антинеопластични средства

В клинични проучвания сорафениб е прилаган с редица други антинеопластични средства при често използваната им дозировка, включително гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел и циклофосфамид. Сорафениб няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на гемцитабин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин или циклофосфамид.

Паклитаксел / карбоплатин

• Приложение на паклитаксел (225 mg / m2) и карбоплатин (AUC = 6) със сорафениб (≤ 400 mg два пъти дневно), с 3-дневно прекъсване на приложението на сорафениб (предишните два дни и деня на приложение на паклитаксел / карбоплатин ), няма значителен ефект върху фармакокинетиката на паклитаксел.

• Едновременното приложение на паклитаксел (225 mg / m2, веднъж на всеки 3 седмици) и карбоплатин (AUC = 6) със сорафениб (400 mg два пъти дневно, без прекъсване на дозирането на сорафениб) доведе до 47% увеличение на експозицията на сорафениб, 29% увеличаване на експозицията на паклитаксел и 50% увеличение на експозицията на паклитаксел на 6-ОН.Фармакокинетиката на карбоплатин не е засегната.

Тези данни показват, че не се налага коригиране на дозата, когато паклитаксел и карбоплатин се прилагат едновременно със сорафениб с 3-дневно прекъсване на приложението на сорафениб (двата дни преди и деня на прилагане на паклитаксел / карбоплатин). Отбележете клиничното значение на повишена експозиция на сорафениб и паклитаксел скоро след едновременното приложение на сорафениб без прекъсване на дозата.

Капецитабин

Едновременното приложение на капецитабин (750-1050 mg / m2 два пъти дневно, дни 1-14 на всеки 21 дни) и сорафениб (200 или 400 mg два пъти дневно без прекъсване на дозата) не доведе до значителни промени в експозицията на сорафениб, но 15 -50% увеличение на експозицията на капецитабин и 0-52% увеличение на експозицията на 5-FU.Клиничното значение на тези малки, умерени увеличения на експозицията на 5-FU е неизвестно.капецитабин и 5-FU при едновременно приложение със сорафениб.

Доксорубицин / иринотекан

Едновременното лечение със сорафениб води до 21% увеличение на AUC на доксорубицин. 26 - 42% в AUC на иринотекан. " Клиничното значение на тези данни е неизвестно (вж. Точка 4.4).

Доцетаксел

Доцетаксел (доза от 75 или 100 mg / m2 на всеки 21 дни), прилаган едновременно със сорафениб (200 mg или 400 mg два пъти дневно на 2 до 19 дни от 21-дневния курс на терапия, с прекъсване от 3 дни в съответствие с доцетаксел) доведе до повишаване на AUC и Cmax на доцетаксел съответно с 36 - 80% и 16 - 32%.Препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение на сорафениб и доцетаксел (вж. Точка 4.4).

Асоциация с други агенти

Неомицин

Комбинацията с неомицин, несистемно антимикробно средство, използвано за изкореняване на стомашно-чревната флора, пречи на ентерохепаталната рециркулация на сорафениб (вж. Точка 5.2, Биотрансформация и метаболизъм), което води до намалена експозиция на сорафениб. При здрави доброволци, лекувани с неомицин за 5 дни средната експозиция на сорафениб намалява с 54%. Ефектите на други антибиотици не са проучени, но най -вероятно ще зависят от способността им да взаимодействат с микроорганизми с глюкуронидазна активност.


04.6 Бременност и кърмене

Бременност

Няма данни за употребата на сорафениб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително малформации (вж. Точка 5.3). Доказано е, че сорафениб и неговите метаболити преминават през плацентата при плъхове. И се очаква сорафениб да причини вредни ефекти върху плода.

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението.

Време за хранене

Не е известно дали сорафениб се екскретира в кърмата. При животни сорафениб и / или неговите метаболити се екскретират в млякото, тъй като сорафениб може да увреди растежа и развитието на новороденото (вж. Точка 5.3), жените трябва да преустановят кърменето по време на лечението със сорафениб.

Плодовитост

Проучванията при животни показват, че сорафениб може да увреди фертилитета при мъжете и жените (вж. Точка 5.3).


04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за способността за шофиране или работа с машини. Няма причина да се смята, че сорафениб влияе върху способността за шофиране или работа с машини.


04.8 Нежелани реакции

Най -важните сериозни нежелани реакции са миокардна исхемия и инфаркт, стомашно -чревна перфорация, лекарствен хепатит, кръвоизлив и хипертония или хипертонична криза.

Най-честите нежелани реакции са диария, астения, алопеция, инфекция, кожна реакция на ръцете и краката (съответстваща в MedDRA на "синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия") и обрив.

Нежеланите реакции, съобщени при различни клинични изпитвания или постмаркетингова употреба, са изброени в таблица 1, сортирани по MedDRA и честота.Честотите са дефинирани, както следва: много чести (≥1 / 10), чести (≥1 / 100,

Във всеки честотен клас нежеланите ефекти са представени в низходящ ред по тежест.

Таблица 1: Общи нежелани реакции, съобщени при пациенти в различни клинични проучвания или при постмаркетингова употреба.

Класификация на системата и органите Много често често срещани Нечести Редки Инфекции и инвазии Инфекция Фоликулит Нарушения на кръвта и лимфната система Лимфопения Левкопения, неутропения, анемия, тромбоцитопения Нарушения на имунната система Реакции на свръхчувствителност (включително кожни реакции и уртикария), анафилактична реакция Ангиоедем Ендокринни патологии Хипотиреоидизъм Хипертиреоидизъм Нарушения на метаболизма и храненето Анорексия, хипофосфатемия Хипокалциемия, хипокалиемия, хипонатриемия Дехидратация Психични разстройства Депресия Нарушения на нервната система Периферна сензорна невропатия, дисгевзия Обратима задна левкоенцефалопатия * Нарушения на ухото и лабиринта Шум в ушите Сърдечни патологии Застойна сърдечна недостатъчност *, исхемия и миокарден инфаркт * QT разширение Съдови патологии Кървене (включително стомашно -чревни *, дихателни * и мозъчни * кръвоизливи), хипертония Зачервявания Хипертонична криза * Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения Ринорея, дисфония Интерстициални събития, подобни на белодробни заболявания * (пневмония, радиационна пневмония, остър респираторен дистрес и др.) Стомашно -чревни нарушения Диария, гадене, повръщане, запек Стоматит (включително сухота в устата и глосодиния), диспепсия, дисфагия, гастроезофагеален рефлукс Панкреатит, гастрит, стомашно -чревни перфорации * Хепатобилиарни нарушения Повишен билирубин и жълтеница, холецистит, ангиоколит Лекарствено индуциран хепатит * Нарушения на кожата и подкожната тъкан Суха кожа, обрив, алопеция, реакция на кожата на ръцете и краката **, еритем, сърбеж Кератоакантом / кожен плоскоклетъчен карцином, ексфолиативен дерматит, акне, пилинг на кожата, хиперкератоза Екзема, мултиформен еритем Актиноподобен дерматит, синдром на Стивънс-Джонсън, левкоцитокластичен васкулит, токсична епидермална некролиза * Нарушения на мускулно -скелетната система и съединителната тъкан Артралгия Миалгия, мускулни спазми Рабдомиолиза Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Бъбречна недостатъчност, протеинурия Нефротичен синдром Болести на репродуктивната система и гърдата Еректилна дисфункция Гинекомастия Общи нарушения и състояния на мястото на приложение Умора, болка (включително уста, коремна болка, болки в костите, ракови болки и главоболие), треска Астения, грипоподобно неразположение, възпаление на лигавицата Диагностични тестове Загуба на тегло, повишаване на амилазата, повишаване на липазата Преходно увеличение на трансаминазите Преходно повишаване на нормалното INR на алкалната фосфатаза в кръвта и нивото на протромбина

* Нежеланите реакции могат да бъдат животозастрашаващи или фатални. Тези събития са или необичайни, или по -рядко срещани от необичайни.

** Реакцията на кожата на ръцете и краката съответства на синдрома на палмарно-плантарна еритродизестезия в MedDRA

Научете повече за някои нежелани реакции

Застойна сърдечна недостатъчност

в спонсорирано от компания клинично проучване, застойна сърдечна недостатъчност е докладвана като нежелано събитие при 1,9% от пациентите, лекувани със сорафениб (N = 2276). В проучване 11213 (RCC) нежелани събития, съответстващи на застойна сърдечна недостатъчност, са докладвани при 1,7% от пациентите, лекувани със сорафениб, и 0,7% от пациентите, лекувани с плацебо. В проучване 100554 (HCC) такива събития са докладвани при 0,99% от пациентите, лекувани със сорафениб, и 1,1% от пациентите, лекувани с плацебо.

Допълнителна информация за специални популации

В клинични проучвания някои нежелани лекарствени реакции, като реакция на кожата на ръцете и краката, диария, алопеция, загуба на тегло, хипертония, хипокалциемия и кератоакантом / плоскоклетъчен кожен карцином, се наблюдават със значително по-висока честота при пациенти с диференциран рак на щитовидната жлеза в сравнение с пациентите включени в проучванията за бъбречен или хепатоцелуларен карцином.

Промени в лабораторните тестове при пациенти с HCC (проучване 3) и RCC (проучване 1)

Много често се съобщава за повишаване на липазата и амилазата. Увеличение на липаза от степен 3 или 4 Общи критерии за токсичностНежелани лекарствени реакции (CTCAE) са настъпили при 11% и 9% от пациентите в групата на сорафениб съответно в проучване 1 (RCC) и проучване 3 (HCC), спрямо 7% и 9% от пациентите в групата на сорафениб. Лекувани с плацебо. Повишение на амилаза от степен 3 или 4 по CTCAE се наблюдава съответно при 1% и 2% от пациентите в групата на сорафениб в проучване 1 и проучване 3, спрямо 3% от пациентите и в двете плацебо групи. Клиничен панкреатит е докладван при 2 от 451 пациенти лекувани със сорафениб (CTCAE степен 4) в Проучване 1, при 1 от 297 пациенти, лекувани със сорафениб (CTCAE степен 2) в Проучване 3 и при 1 от 451 пациенти (CTCAE степен 2), лекувани с плацебо в проучване 1.

Хипофосфатемията е много честа лабораторна находка и се наблюдава съответно при 45% и 35% от пациентите, лекувани със сорафениб в проучване 1 и проучване 3, съответно спрямо 12% и 11% от пациентите, лекувани с плацебо. CTCAE степен 3 хипофосфатемия (1-2 mg / dL) се наблюдава при проучване 1 на 13% от пациентите, лекувани със сорафениб и при 3% от пациентите, лекувани с плацебо, докато в проучване 3 се наблюдава при 11% от пациентите, лекувани със сорафениб и при 2% от пациентите, лекувани с плацебо Не са докладвани случаи на CTCAE степен 4 на хипофосфатемия (етиологията на хипофосфатемията, свързана със сорафениб, е неизвестна.

Лабораторни аномалии от CTCAE степен 3 или 4, включително лимфопения и неутропения, са наблюдавани при ≥ 5% от пациентите, лекувани със сорафениб.

Хипокалциемия се наблюдава при 12% и 26,5% от пациентите, лекувани със сорафениб, в сравнение със 7,5% и 14,8% от пациентите в групата на плацебо съответно в проучване 1 и проучване 3. случаите на хипокалциемия са леки (степен 1 ​​и 2 по CTCAE). Хипокалциемия от степен 3 на CTCAE (6,0 - 7,0 mg / dL) се наблюдава при 1,1% и 1,8% от пациентите, лекувани със сорафениб и при 0,2% и 1,1% от пациентите в групата на плацебо, и хипокалциемия от степен 4 на CTCAE (

В проучвания 1 и 3 се наблюдава намаляване на калия при съответно 5,4% и 9,5% от пациентите, лекувани със сорафениб, в сравнение с 0,7% и 5,9% от пациентите, получавали плацебо. Повечето случаи на хипокалиемия са били леки (CTCAE степен 1). В тези проучвания хипокалиемия CTCAE степен 3 се наблюдава при 1,1% и 0,4% от пациентите, лекувани със сорафениб и 0,2% и 0,7% от пациентите в групата на плацебо.

Промени в лабораторните тестове при пациенти с DTC (проучване 5)

Хипокалциемия се наблюдава при 35,7% от пациентите, лекувани със сорафениб, в сравнение с 11,0% от пациентите в плацебо групата. Повечето случаи на хипокалциемия са били леки по тежест. Хипокалциемия от степен 3 на CTCAE се наблюдава при 6,8% от пациентите, лекувани със сорафениб, и 1,9% от пациентите в групата на плацебо, докато хипокалциемия от степен 4 на CTCAE се наблюдава при 3,4% от пациентите, лекувани със сорафениб, и при 1,0% от пациентите в групата на плацебо.

Други клинично значими лабораторни промени, наблюдавани в проучване 5, са показани в Таблица 2.

Таблица 2: Лабораторни аномалии, възникнали при лечение, докладвани при пациенти с DTC (проучване 5) във двойно-сляпата фаза

Лабораторен параметър (в% от анализираните проби) Сорафениб N = 207 Плацебо N = 209 Всяка степен * Оценка 3 * Клас 4 * Всяка степен * Оценка 3 * Клас 4 * Нарушения на кръвта и лимфната система Анемия 30,9 0,5 0 23,4 0,5 0 Тромбоцитопения 18,4 0 0 9,6 0 0 Неутропения 19,8 0,5 0,5 12 0 0 Лимфопения 42 9,7 0,5 25,8 5,3 0 Нарушения на метаболизма и храненето Хипокалиемия 17,9 1,9 0 2,4 0 0 Хипофосфатемия ** 19,3 12,6 0 2,4 1,4 0 Хепатобилиарни нарушения Повишен билирубин 8,7 0 0 4,8 0 0 Повишен ALT 58,9 3,4 1,0 24,4 0 0 Повишен AST 53,6 1,0 1,0 14,8 0 0 Диагностични тестове Повишена амилаза 12,6 2,4 1,4 6,2 0 1,0 Повишена липаза 11,1 2,4 0 2,9 0,5 0

* Общи терминологични критерии за неблагоприятни събития (CTCAE), версия 3.0

** Етиологията на свързаната със сорафениб хипофосфатемия е неизвестна.

Докладване на предполагаеми нежелани реакции

Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всички предполагаеми нежелани реакции чрез италианската Агенция по лекарствата, уебсайт : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.


04.9 Предозиране

Няма специфични лечения в случай на предозиране на сорафениб. Най -високата клинична доза сорафениб е 800 mg два пъти дневно.Нежеланите реакции, наблюдавани след тази доза, са предимно диария и дерматологични реакции. Ако се подозира предозиране, сорафениб трябва да се преустанови и, ако е необходимо, да се започне поддържаща терапия.

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеин киназата.

ATC код: L01XE05.

Сорафениб е киназен инхибитор, който демонстрира както антипролиферативни, така и антиангиогенни свойства инвитро и in vivo.

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Сорафениб е киназен инхибитор, който инхибира пролиферацията на ракови клетки инвитро. Сорафениб инхибира растежа на широк спектър от човешки тумори, трансплантирани в атимични мишки, което също води до намаляване на туморната ангиогенеза. Сорафениб инхибира активността на мишени, присъстващи в туморната клетка (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT и FLT- 3) и в кръвоносните съдове на тумора (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-ß). RAF киназите са серин / треонин кинази, докато c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-Ÿ са рецепторни тирозин кинази.

Клинична ефикасност

Безопасността и клиничната ефикасност на сорафениб са проучени при пациенти с хепатоцелуларен карцином (хепатоцелуларен карцином, HCC), при пациенти с напреднал бъбречно -клетъчен карцином (бъбречно -клетъчен карцином, RCC) и при пациенти с диференциран рак на щитовидната жлеза (диференциран карцином на щитовидната жлеза, DTC).

Хепатокарцином

Проучване 3 (проучване 100554) е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, международно клинично проучване фаза III при 602 пациенти с хепатоцелуларен рак. Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването са сравними между групите сорафениб и плацебо по отношение на класификацията на Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) (степен 0: 54% срещу 54%; степен 1: 38% срещу 39%; степен 2: 8% спрямо 7%), към класификацията на TNM (етап I:

Изследването е приключено, след като планираният междинен анализ на общата преживяемост (OS) надхвърли предварително определената граница на ефикасност. Този анализ на ОС показа статистически значимо увеличение на ОС при пациенти, лекувани със сорафениб, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (HR: 0,69, р = 0,00058, виж таблица 3).

В това проучване данните при пациенти с чернодробно увреждане по Child Pugh В са ограничени и е включен само един пациент по Child Pugh C.

Таблица 3: Резултати от ефикасността от проучване 3 (проучване 100554) при хепатокарцином

Параметър за ефективност Сорафениб (N = 299) Плацебо (N = 303) P-стойност HR (95% CI) Общо оцеляване (OS) [медиана, седмици (95% CI)] 46.3 (40,9; 57.9) 34.4 (29,4; 39.4) 0.00058* 0.69 (0,55; 0.87) Време за прогресия (TTP) [медиана, седмици (95% CI)] ** 24.0 (18,0; 30.0) 12.3 (11,7; 17.1) 0.000007 0.58 (0,45; 0.74)

CI = Доверителен интервал, HR = Коефициент на опасност (сорафениб спрямо плацебо)

* статистически значимо, тъй като p-стойността е била под границата на O "по подразбиране, зададена на 0.0077

** независим радиологичен преглед

Втора фаза III, международно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (проучване 4, 11849) оценява клиничната полза от сорафениб при 226 пациенти с напреднал рак на черния дроб. Това проучване, проведено в Китай, Корея и Тайван, потвърди резултатите от проучване 3 по отношение на благоприятния профил полза-риск на сорафениб (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).

В предварително дефинираните фактори на стратификация (ECOG класификация, наличие или отсъствие на макроскопска съдова инвазия и / или екстрахепатално разпространение на тумора) от проучвания 3 и 4, HR последователно е в полза на сорафениб спрямо плацебо. Проучвателните анализи на подгрупи предполагат по -слабо изразен терапевтичен ефект при пациенти с отдалечени метастази вече на изходно ниво.

Бъбречно -клетъчен карцином

Поносимостта и ефикасността на сорафениб при лечението на напреднал бъбречно -клетъчен карцином (RCC) са изследвани в две клинични проучвания:

Проучване 1 (проучване 11213) е многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване фаза III при 903 пациенти. Включени са само пациенти с ясноклетъчни бъбречни тумори и с нисък и среден рисков фактор според MSKCC. The крайна точкапървични бяха общата преживяемост (OS, като цяло оцеляване) и оцеляване без прогресия (PFS, Прогресия Безплатно Оцеляване).

Приблизително половината от пациентите имат общо състояние, равно на 0 по скалата ECOG, а половината от пациентите принадлежат към прогностичната група с нисък резултат според класификацията MSKCC.

PFS е оценен по критерии RECIST със заслепен независим радиологичен преглед. PFS анализът е проведен върху 342 събития при 769 пациенти.Средната стойност на PFS е 167 дни при пациенти, лекувани със сорафениб, в сравнение с 84 дни при пациенти, получаващи плацебо (HR = 0,44; 95% CI: 0,35 - 0,55; p

"Анализ междинен (втори анализ междинен) за обща преживяемост (като цяло оцеляване) е проведена върху 367 смъртни случая при 903 пациенти. Номиналната алфа стойност за този анализ е 0.0094. Средната преживяемост е 19,3 месеца при пациенти, лекувани със сорафениб, в сравнение с 15,9 месеца при пациенти, рандомизирани на плацебо (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). По време на анализа приблизително 200 пациенти са преминали от плацебо групата в групата на сорафениб.

Проучване 2 е проучване фаза II с рандомизирано преустановяване на лечението при пациенти с метастатичен рак, включително RCC.Пациентите със стабилно заболяване и на терапия със сорафениб са рандомизирани на плацебо или на продължаване на терапията със сорафениб.PFS при пациенти с RCC е значително по -висок (163 дни) при пациенти, лекувани със сорафениб, от този, наблюдаван при пациенти, които са получавали плацебо (41 дни) (р = 0,0001, HR = 0,29).

Диференциран карцином на щитовидната жлеза (DTC)

Проучване 5 (проучване 14295) е международно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III, проведено при 417 пациенти с локално напреднал или метастатичен радиойодов рефрактерен DTC. Преживяемостта без прогресия (PFS), определена чрез заслепена независима радиологична оценка въз основа на критериите RECIST, е основната крайна точка на проучването. Вторичните крайни точки включват обща преживяемост (OS), степен на туморен отговор и продължителност на отговора След прогресията пациентите могат получават отворен етикет сорафениб.

Пациентите са включени в проучването, ако са прогресирали в рамките на 14 месеца преди записването и ако са имали DTC, рефрактерни на радиойод (радиоактивен йод, RAI). DTC, рефрактерен към RAI, се определя като наличие на не-йод-усилваща лезия при RAI сцинтиграфия, или кумулативно приложение на RAI ≥ 22,2 GBq, или прогресия след лечение на RAI в рамките на предходните 16 месеца. Записване или след две лечения с RAI, проведени при максимално разстояние 16 месеца един от друг.

Изходните демографски данни и характеристиките на пациентите бяха добре балансирани в двете лечебни групи. Метастази има в белите дробове при 86%, в лимфните възли при 51% и в костите при 27% от пациентите. Средната кумулативна активност на радиойод, прилагана преди записването, е приблизително 14,8 GBq. Повечето пациенти са имали папиларен карцином (56,8%), последван от фоликуларен карцином (25,4%) и слабо диференциран карцином (9,6%).

Средното време до PFS е 10,8 месеца в групата на сорафениб, в сравнение с 5,8 месеца в групата на плацебо. (HR = 0.587; 95% доверителен интервал (CI): 0.454, 0.758; p едностранно

Ефектът на сорафениб върху PFS е постоянен, независимо от географския регион, възрастта над или под 60 години, пола, хистологията и наличието или отсъствието на костни метастази.

В общ анализ на преживяемостта, проведен 9 месеца след крайната дата за окончателния анализ на PFS, няма статистически значима разлика в общата преживяемост между лекуваните групи (HR 0,884; CI 95 %: 0,633; 1,236, едностранно p- стойност 0,236). Медианата на OS не е постигната в рамото на сорафениб, докато в рамото на плацебо е било 36,5 месеца. Сто и петдесет и седем пациенти (75%), рандомизирани на плацебо и 61 пациенти (30%), рандомизирани на сорафениб, получават сорафениб с отворен етикет.

Средната продължителност на терапията в двойно-сляпата фаза е 46 седмици (диапазон 0,3-135) за пациенти, които са получавали сорафениб и 28 седмици (диапазон 1,7-132) за пациенти, които са получавали плацебо.

Не се наблюдава пълен отговор (пълен отговор, CR) според критериите RECIST. Общият процент на отговор (CR + частичен отговор, частичен отговор (PR)), определен чрез независима рентгенологична оценка, е по -висок в групата на сорафениб (24 пациенти, 12,2%) в сравнение с плацебо групата (1 пациент, 0,5%), p едностранно

Пост-пост анализ на подгрупи въз основа на максимален размер на тумора показва терапевтичен ефект върху PFS в полза на сорафениб в сравнение с плацебо при пациенти с максимален размер на туморна лезия от 1,5 cm или повече (HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)) , докато е регистриран числено по -нисък ефект при пациенти с максимален размер на туморна лезия под 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40 -1,89)).

Пост-хок анализ, основан на симптоми, свързани с рак на щитовидната жлеза, присъстващи в изходни условия, показва терапевтичен ефект върху PFS в полза на сорафениб спрямо плацебо както при симптоматични, така и при асимптоматични пациенти. 0,72) за пациенти със симптоми на изходно ниво и 0,60 (95% ДИ: 0,45 - 0,81) за пациенти без симптоми при базални състояния.

Удължаване на QT интервала

В клинично фармакологично проучване QT / QTc е измерен при 31 пациенти в началото (преди лечението) и след лечението. След 28-дневен цикъл на лечение, по време на максималната концентрация на сорафениб, QTcB се удължава с 4 ± 19 msec, а QTcF с 9 ± 18 msec, в сравнение с изходното ниво за плацебо групата. Нито един пациент не е показал QTcB или QTcF стойност> 500 msec по време на ЕКГ мониториране след лечение (вж. Точка 4.4).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията във всички подгрупи на педиатричната популация за рак на бъбреците и бъбречния таз (с изключение на нефробластома, нефробластоматоза, ясноклетъчен сарком, мезобластна нефрома, бъбречно -медуларен карцином и рабдоиден тумор на бъбрека) и карцином на черния дроб и интрахепаталния жлъчен канал (с изключение на хепатобластом) и диференциран карцином на щитовидната жлеза (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).


05.2 "Фармакокинетични свойства

Абсорбция и разпределение

След прилагане на таблетки сорафениб, средната относителна бионаличност е 38 - 49% в сравнение с перорален разтвор. Абсолютната бионаличност е неизвестна. След перорално приложение сорафениб достига пикови плазмени нива след приблизително 3 часа.Когато се приема с храна с високо съдържание на мазнини, абсорбцията на сорафениб се намалява с приблизително 30% в сравнение с приема на гладно.

Средните Cmax и AUC се увеличават по -малко от пропорционално с дози над 400 mg два пъти дневно. Свързване на сорафениб с плазмените протеини инвитро е 99,5%.

Многократното дозиране на сорафениб в продължение на 7 дни води до натрупване на 2,5 до 7 пъти в сравнение с еднократно приложение. Стационарното състояние на сорафениб се постига в рамките на 7 дни, като съотношението на средните пикови към най -ниските плазмени концентрации е по -малко от 2.

Равновесните концентрации на сорафениб, прилагани при 400 mg два пъти дневно, са определени при пациенти с DTC, RCC и HCC. всички видове тумори Причината за тази по -висока концентрация при пациенти с DTC е неизвестна.

Биотрансформация и елиминиране

Елиминационният полуживот на сорафениб е приблизително 25 до 48 часа. Сорафениб се метаболизира предимно в черния дроб чрез CYP3A4-медииран окислителен метаболизъм и UGT1A9-медиирана глюкуроно-конюгация. Конюгираният сорафениб може да се освободи в стомашно -чревния тракт чрез глюкуронидазната активност на някои бактерии, като по този начин позволява реабсорбцията на неконюгираната активна съставка.Комбинацията с неомицин пречи на този процес, намалявайки средната бионаличност на сорафениб с 54%.

Сорафениб представлява приблизително 70 - 85% от аналитите, циркулиращи в стационарна плазма. Идентифицирани са осем метаболита на сорафениб, пет от които са открити в плазмата. Основният метаболит на сорафениб, циркулиращ в плазмата, пиридин N-оксид, проявява силаинвитро подобно на това на сорафениб. Този метаболит представлява приблизително 9 - 16% от аналитите, циркулиращи в равновесно състояние.

След перорално приложение на 100 mg разтвор на сорафениб, 96% от дозата се възстановява в рамките на 14 дни: 77% във фекалиите и 19% в урината като глюкуронатни метаболити. Непромененият сорафениб, който представлява 51% от дозата, се открива във фекалиите, но не и в урината, което показва, че жлъчната екскреция на неметаболизираното активно вещество може да допринесе за елиминирането на сорафениб.

Фармакокинетика при определени категории пациенти

Анализът на демографските данни показа, че няма връзка между фармакокинетиката и възрастта (до 65 години), пола или телесното тегло.

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания за проверка на фармакокинетиката на сорафениб при педиатрични пациенти.

Състезание

Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката между кавказките и азиатските субекти.

Бъбречна недостатъчност

В четири клинични проучвания от фаза I, стационарната експозиция на сорафениб при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане е подобна на тази при пациенти с нормална бъбречна функция.В клинично фармакологично проучване (400 mg еднократна доза сорафениб) не се наблюдава връзка между експозиция на сорафениб и бъбречна функция при лица с нормална бъбречна функция или леко, умерено или тежко бъбречно увреждане. Няма налични данни за пациенти, нуждаещи се от диализа.

Чернодробно увреждане

При пациенти с хепатоцелуларен карцином (HCC) и с чернодробно увреждане, оценено като Child-Pugh A или B (леко до умерено), стойностите на експозиция са сравними и в диапазона, наблюдаван при пациенти без чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на сорафениб при пациенти по Child-Pugh А и В без HCC е подобна на тази, наблюдавана при здрави доброволци. Няма данни за пациенти с тежко (Child-Pugh C) чернодробно увреждане. Сорафениб се елиминира главно чрез черния дроб и експозицията може да се увеличи при тази популация пациенти.


05.3 Предклинични данни за безопасност

Предклиничният профил на безопасност на сорафениб е оценен при мишки, плъхове, кучета и зайци.

Проучванията за токсичност при многократни дози показват промени в различни органи (дегенерация и регенерация) при експозиции под тези на дозите, използвани в клиничните проучвания (въз основа на сравнение на AUC).

След многократно дозиране при млади и растящи кучета се наблюдават ефекти върху костите и зъбите при експозиции под тези на дозите, използвани в клиничните проучвания. Тези ефекти се състоят от неравномерно удебеляване на растежната плоча на бедрената кост, медуларна хипоплазия в близост до променените растежни плочи и промени в състава на дентина. Подобни ефекти не са предизвикани при възрастни кучета.

Проведена е стандартната програма за изследвания на генотоксичността и са получени положителни резултати, тъй като в едно изследване е отбелязано увеличение на хромозомните структурни аберации. инвитро в клетки на бозайници (яйчници на китайски хамстер) за измерване на кластогенността в присъствието на метаболитно активиране. Сорафениб не е генотоксичен при теста на Еймс или микроядрения тест in vivo в мишката. Междинно съединение от производствения процес, което също присъства в крайното активно вещество (in vitro върху бактериални клетки (тест на Ames). В допълнение, партидата сорафениб, тествана в стандартната генотоксична батерия, включва 0,34% PAPE.

Не са провеждани проучвания за канцерогенност със сорафениб.

Не са провеждани специфични проучвания върху животни със сорафениб за оценка на ефекта върху фертилитета.Въпреки това може да се очаква неблагоприятен ефект върху фертилитета при мъжете и жените, тъй като проучванията при многократни дози при животни показват промени в мъжките и женските репродуктивни органи при експозиции под тези на дозите, използвани в клиничните изпитвания (въз основа на AUC). Промените обикновено се състоят от признаци на дегенерация и забавено развитие на тестисите, епидидимите, простатата и семенните мехурчета при плъхове. Женските плъхове показват централна некроза на жълтите тела и блокиране на фоликуларното развитие в яйчниците. Кучетата показват тубуларна дегенерация в яйчниците. тестиси и олигоспермия.

Доказано е, че сорафениб е ембриотоксичен и тератогенен, когато се прилага при плъхове и зайци при експозиции под тези на дозите, използвани в клиничните проучвания. Наблюдаваните ефекти включват намаляване на телесното тегло на майката и плода, увеличаване на броя на резорбциите на плода и увеличен брой външни и висцерални малформации.

Проучванията за оценка на риска за околната среда показват, че сорафениб тозилат е потенциално устойчив, биоакумулиращ и токсичен за околната среда.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ

06.1 Помощни вещества

Ядро на таблета:

Натриева кроскармелоза

Микрокристална целулоза

Хипромелоза

Натриев лаурил сулфат

Магнезиев стеарат

Покритие на таблетки:

Хипромелоза

Макрогол

Титанов диоксид (E 171)

Червен железен оксид (Е 172)


06.2 Несъвместимост

Не е от значение.


06.3 Срок на валидност

3 години.


06.4 Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25 ° C.


06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката

Картонена кутия, съдържаща 112 филмирани таблетки (4 x 28) в прозрачен блистер (PP / алуминий).


06.6 Инструкции за употреба и боравене

Този лекарствен продукт може да представлява потенциален риск за околната среда. Неизползваният лекарствен продукт и отпадъците, получени от този лекарствен продукт, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.

07.0 Притежател на разрешението за търговия

Bayer Pharma AG

13342 Берлин

Германия

08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ

EU/1/06/342/001

037154010

09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО

Дата на първо разрешаване: 19 юли 2006 г.

Дата на последното подновяване: 21 юли 2011 г.

10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА

05/2014

11.0 ЗА РАДИОЛЕКАТИ, ПЪЛНИ ДАННИ ЗА ВЪТРЕШНАТА ДОЗИМЕТРИЯ НА РАДИАЦИЯТА

12.0 ЗА РАДИОЛЕКАТИ, ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПОДРОБНИ ИНСТРУКЦИИ ЗА ПЪРВИЧНА ПОДГОТОВКА И КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО

Тагове:  сексуално здраве месо бодибилдинг