Активни съставки: Езетимиб, Симвастатин
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg таблетки
Показания Защо се използва Goltor? За какво е?
GOLTOR съдържа активните вещества езетемиб и симвастатин. GOLTOR е лекарство, което се използва за намаляване на нивата на общия холестерол, "лошия" холестерол (LDL холестерол) и мастните вещества, наречени триглицериди в кръвта. В допълнение, GOLTOR повишава нивата на "добър" холестерол (HDL холестерол).
GOLTOR действа по два начина за понижаване на холестерола. Активното вещество езетимиб намалява абсорбирания в храносмилателния тракт холестерол. Активната съставка симвастатин, която принадлежи към класа "статини", инхибира производството на холестерол, синтезиран от организма.
Холестеролът е едно от няколкото мастни вещества, открити в кръвта. Общият холестерол се състои главно от LDL холестерол и HDL холестерол. LDL холестеролът често се нарича "лош" холестерол, защото може да се натрупа в стените на артериите и да образува плаки. С течение на времето това натрупване на плака може да доведе до стесняване на артериите. Това стесняване може да забави или блокира притока на кръв към жизненоважни органи като сърцето и мозъка. Това блокиране на притока на кръв може да причини инфаркт или инсулт.
HDL холестеролът често се нарича "добър" холестерол, защото помага да се предотврати натрупването на лош холестерол в артериите и предпазва от сърдечни заболявания.
Триглицеридите са друга форма на мазнини в кръвта, която може да увеличи риска от сърдечни заболявания.
GOLTOR се използва за пациенти, които не могат да контролират нивата на холестерола си само с диета. Докато приемате това лекарство, все още трябва да спазвате диета за понижаване на холестерола.
GOLTOR се използва като добавка към вашата диета за понижаване на холестерола, ако имате:
- повишени нива на холестерол в кръвта (първична хиперхолестеролемия) [фамилна и нефамилна хетерозиготна] или повишени нива на кръвни мазнини (смесена хиперлипидемия):
- които не са добре контролирани само от статини;
- за които сте приемали лечение със статин и езетимиб като отделни таблетки;
- наследствено заболяване (хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия), което повишава нивата на холестерола в кръвта. Възможно е да се лекувате и с други лечения.
GOLTOR не ви помага да отслабнете.
Противопоказания Когато Goltor не трябва да се използва
Не приемайте GOLTOR, ако:
- сте алергични (свръхчувствителни) към „езетимиб, симвастатин или към някоя от останалите съставки на това лекарство
- в момента има чернодробни проблеми
- сте бременна или кърмите
- приемате лекарства (и) с едно или повече от следните активни вещества:
- итраконазол, кетоконазол, позаконазол или вориконазол (използва се за лечение на гъбични инфекции)
- еритромицин, кларитромицин или телитромицин (използвани за лечение на инфекции)
- ХИВ протеазни инхибитори като индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир (HIV протеазните инхибитори се използват за лечение на HIV инфекции)
- боцепревир или телапревир (използвани за лечение на инфекции с вируса на хепатит С)
- нефазодон (използван за лечение на депресия)
- кобицистат
- гемфиброзил (използван за понижаване на холестерола)
- циклоспорин (често използван при пациенти с трансплантирани органи)
- даназол (хормон, създаден от човека, използван за лечение на ендометриоза, състояние, при което лигавицата на утробата расте извън утробата).
- приемате или през последните 7 дни сте приемали или сте получавали лекарство, наречено фузидова киселина (използвано за лечение на бактериална инфекция).
Не приемайте повече от 10 mg / 40 mg GOLTOR, ако приемате ломитапид (използван за лечение на сериозно и рядко състояние на генетичен холестерол).
Посъветвайте се с Вашия лекар, ако не сте сигурни дали лекарството, което използвате, е едно от изброените по -горе.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Goltor
Кажете на Вашия лекар:
- на всички ваши медицински състояния, включително алергии.
- ако консумирате големи количества алкохол или ако някога сте имали чернодробно заболяване. В този случай GOLTOR може да не е подходящ за вас.
- ако Ви предстои операция. Може да се наложи да спрете приема на GOLTOR за кратко.
- ако сте азиатски, като различна доза може да е подходяща за Вас.
Вашият лекар трябва да Ви направи кръвен тест, преди да приемете GOLTOR и ако имате симптоми на чернодробни проблеми, докато приемате GOLTOR. Този анализ се прави, за да се установи дали черният дроб функционира правилно.
Вашият лекар може също да назначи кръвни изследвания за проверка на чернодробната функция след започване на терапията с GOLTOR.
Докато се лекувате с това лекарство, Вашият лекар внимателно ще провери дали нямате диабет или нямате риск от развитие на диабет. Вие сте изложени на риск от развитие на диабет, ако имате високи нива на кръвна захар и мазнини, ако сте с наднормено тегло и имате високо кръвно налягане.
Уведомете Вашия лекар, ако имате тежко белодробно заболяване. Приложението на GOLTOR с фибрати (някои видове лекарства за понижаване на холестерола) трябва да се избягва, тъй като употребата на GOLTOR с фибрати не е проучена.
Свържете се незабавно с Вашия лекар, ако имате мускулни болки, мускулна чувствителност и мускулна слабост по неустановени причини, тъй като мускулните проблеми рядко могат да бъдат тежки и да доведат до увреждане на мускулната тъкан, причиняващо увреждане на бъбреците и много рядко са настъпили смъртни случаи. Рискът от мускулно увреждане е по -голям при по -високи дози GOLTOR, особено при доза от 10 mg / 80 mg.
Рискът от мускулно увреждане също е по -голям при някои пациенти. Уведомете Вашия лекар, ако някое от следните се отнася за Вас:
- имате бъбречни проблеми
- имате проблеми с щитовидната жлеза
- е на 65 или повече години
- е женска
- някога сте имали мускулни проблеми, докато сте били лекувани с лекарства за понижаване на холестерола, наречени "статини" (като симвастатин, аторвастатин и розувастатин) или фибрати (като гемфиброзил и безафибрат)
- Вие или Вашето близко семейство имате наследствено мускулно заболяване.
Кажете също на Вашия лекар или фармацевт, ако имате постоянна мускулна слабост. Може да са необходими допълнителни тестове и лекарства за диагностициране и лечение на това състояние.
Деца и юноши
Употребата на GOLTOR не се препоръчва при деца под 10 -годишна възраст.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Goltor
Уведомете Вашия лекар, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства с някое от следните активни вещества. Приемът на GOLTOR с някое от следните лекарства може да увеличи риска от мускулни проблеми (някои вече са споменати по -горе в раздел „Не приемайте GOLTOR, ако“):
- циклоспорин (често се използва при пациенти, получили трансплантация на орган)
- даназол (изкуствен хормон, използван за лечение на ендометриоза, състояние, при което лигавицата на матката расте извън матката)
- лекарства с активно вещество като итраконазол, кетоконазол, флуконазол, позаконазол или вориконазол (използвани за лечение на гъбични инфекции)
- фибрати с активни съставки като гемфиброзил и безафибрат (използвани за понижаване на холестерола)
- еритромицин, кларитромицин, телитромицин или фузидова киселина (използвани за лечение на бактериални инфекции). Не приемайте фузидова киселина, докато използвате това лекарство. Вижте също параграф 4 от тази листовка.
- ХИВ протеазни инхибитори като индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир (използвани за лечение на СПИН)
- боцепревир или телапревир (използвани за лечение на инфекции с вируса на хепатит С)
- нефазодон (използван за лечение на депресия)
- лекарства с активното вещество кобицистат
- амиодарон (използван за лечение на неравномерен сърдечен ритъм)
- верапамил, дилтиазем или амлодипин (използвани за лечение на високо кръвно налягане, гръдна болка, свързана със сърдечно заболяване или друго сърдечно заболяване)
- ломитапид (използван за лечение на сериозно и рядко състояние на генетичен холестерол
- високи дози (1 g или повече на ден) ниацин или никотинова киселина (използвани също за понижаване на холестерола)
- колхицин (използван за лечение на подагра).
В допълнение към изброените по -горе лекарства, моля информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали други лекарства, включително тези, отпускани без рецепта. По -специално, кажете на Вашия лекар, ако приемате някое от следните:
- лекарства с активна съставка за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци, като варфарин, флуиндион, фенпрокумон или аценокумарол (антикоагуланти)
- холестирамин (също използван за понижаване на холестерола), тъй като влияе върху начина на действие на GOLTOR
- фенофибрат (използван също за понижаване на холестерола)
- рифампицин (използван за лечение на туберкулоза).
Трябва също да кажете на всеки лекар, който предписва ново лекарство, че приемате GOLTOR.
GOLTOR с храна и напитки
Сокът от грейпфрут съдържа едно или повече вещества, които променят метаболизма на някои лекарства, включително GOLTOR. Консумацията на сок от грейпфрут трябва да се избягва, тъй като това може да увеличи риска от мускулни проблеми.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Не използвайте GOLTOR, ако сте бременна, ако възнамерявате да забременеете или ако подозирате бременност. Ако забременеете, докато приемате GOLTOR, незабавно спрете приема и се свържете с Вашия лекар. GOLTOR не трябва да се използва по време на кърмене, тъй като не е известно дали лекарството преминава в кърмата.
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство.
Шофиране и работа с машини
Не се очаква GOLTOR да пречи на способността ви да шофирате или работите с машини. Трябва обаче да се има предвид, че някои хора са изпитали замаяност след приема на GOLTOR.
GOLTOR съдържа лактоза
Таблетките GOLTOR съдържат захар, лактоза. Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете това лекарство.
Дозировка и начин на употреба Как да използвате Goltor: Дозировка
Вашият лекар ще определи коя таблетка е подходяща за Вас, въз основа на Вашето текущо лечение и Вашия рисков профил.
Таблетките не са счупени и не трябва да се разделят.
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
- Преди да започнете да приемате GOLTOR, трябва вече да сте спазвали диета за понижаване на нивата на холестерола.
- По време на лечението с GOLTOR трябва да продължите да спазвате тази диета за понижаване на холестерола.
Възрастни: дозата е 1 таблетка GOLTOR перорално веднъж дневно.
Употреба при юноши (от 10 до 17 години): Дозата е 1 таблетка GOLTOR перорално веднъж дневно (не трябва да се превишава максимална доза от 10 mg / 40 mg веднъж дневно).
Дозата GOLTOR от 10 mg / 80 mg се препоръчва само при възрастни пациенти с много високи нива на холестерол и с висок риск от сърдечни заболявания, които не са достигнали идеалното си ниво на холестерол с най -ниските дози.
Вземете GOLTOR вечер. Можете да го приемате със или без храна.
Ако Вашият лекар Ви е предписал GOLTOR с друго лекарство за понижаване на холестерола, съдържащо активното вещество холестирамин или друг агент за задържане на жлъчните киселини, трябва да приемете GOLTOR поне 2 часа преди или 4 часа след приема на секвестриращия агент на жлъчните киселини.
Ако сте пропуснали да приемете GOLTOR
- не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата таблетка, просто вземете нормалната си доза GOLTOR на следващия ден в обичайното време.
Ако сте спрели приема на GOLTOR
- говорете с Вашия лекар или фармацевт, тъй като холестеролът Ви може отново да се повиши. Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Goltor
Ако сте приели повече от необходимата доза GOLTOR, свържете се с Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Goltor
Както всички лекарства, GOLTOR може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава (вижте точка 2 Какво трябва да знаете, преди да приемете GOLTOR).
Докладвани са следните чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души):
- мускулни болки
- повишаване на стойностите на кръвните лабораторни изследвания за чернодробна (трансаминаза) и / или мускулна (СК) функция
Докладвани са следните нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души):
- повишаване на стойностите на кръвните тестове, свързани с чернодробната функция; повишаване на стойностите на пикочната киселина в кръвта; увеличаване на времето, необходимо за съсирване на кръвта; наличие на протеин в урината; намалено телесно тегло
- виене на свят главоболие; усещане за изтръпване
- болка в корема; лошо храносмилане; метеоризъм; гадене; Той се дръпна; подуване на корема; диария; суха уста; стомашни болки
- обрив; сърбеж; уртикария
- болки в ставите; мускулна болка; чувствителност; слабост или спазми; болки в шията; болка в ръцете или краката; болки в гърба • необичайна умора или слабост; чувствам се изморен; болка в гърдите; подуване, особено на ръцете и краката
- нарушение на съня; трудно заспиване
Освен това са съобщени следните нежелани реакции при хора, приемащи GOLTOR или лекарства, съдържащи активните вещества езетимиб или симвастатин:
- нисък брой червени кръвни клетки (анемия); намален брой кръвни клетки, което може да причини синини / кървене (тромбоцитопения)
- загуба на усещане или слабост в ръцете и краката; лоша памет; загуба на паметта; объркване
- проблеми с дишането, включително упорита кашлица и / или задух или треска
- запек
- възпаление на панкреаса често със силна коремна болка
- възпаление на черния дроб със следните симптоми: пожълтяване на кожата и очите; сърбеж; тъмна урина или светли изпражнения; чувство на умора или слабост; загуба на апетит; чернодробна недостатъчност; камъни в жлъчния мехур или възпаление на жлъчния мехур (което може да причини коремна болка, гадене и повръщане)
- косопад; повдигнат червен обрив, понякога с лезии под формата на мишена (еритема мултиформе)
- реакция на свръхчувствителност, която включва някои от следните характеристики: свръхчувствителност (алергични реакции, включително подуване на лицето, устните, езика и / или гърлото, което може да причини затруднено дишане или преглъщане и изисква незабавно лечение, болка или възпаление на ставите, възпаление на кръвта съдове, необичайни синини, обрив и подуване, копривна треска, чувствителност на кожата към слънцето, треска, зачервяване, задух и гадене, лупусоподобни симптоми (които включват обрив, кожни проблеми) стави и ефекти върху белите кръвни клетки).
- мускулна болка; чувствителност; мускулна слабост или спазми; мускулни наранявания; проблеми с сухожилията, понякога усложнени от разкъсване на сухожилието.
- намален апетит
- горещи вълни; високо кръвно налягане
- боли
- еректилна дисфункция
- депресия
- промени в някои стойности на кръвните тестове, свързани с чернодробната функция
Допълнителни възможни нежелани реакции, съобщени при някои статини:
- нарушения на съня, включително кошмари
- сексуални затруднения
- диабет. По -вероятно е, ако имате високи нива на кръвна захар и мазнини, сте с наднормено тегло и имате високо кръвно налягане. Вашият лекар ще Ви наблюдава по време на лечението с това лекарство.
- мускулна болка, чувствителност или слабост, които са постоянни, които може да не изчезнат след спиране на GOLTOR (неизвестна честота).
Свържете се незабавно с Вашия лекар, ако имате мускулни болки, мускулна чувствителност и мускулна слабост по неустановени причини, тъй като мускулните проблеми рядко могат да бъдат тежки и да доведат до увреждане на мускулната тъкан, причиняващо увреждане на бъбреците и много рядко са настъпили смъртни случаи.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване на адрес: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.С докладването на странични ефекти можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху опаковката след "Годен до:".
Не съхранявайте таблетки GOLTOR при температури над 30 ° C.
Блистери: Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите лекарството от светлина и влага.
Бутилки: Съхранявайте бутилките плътно затворени, за да предпазите лекарството от светлина и влага.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Друга информация
Какво означава GOLTOR
Активните вещества на GOLTOR са езетимиб и симвастатин.
Всяка таблетка съдържа 10 mg езетимиб и 10 mg, 20 mg, 40 mg или 80 mg симвастатин.
Другите съставки са: бутилхидроксианизол, лимонена киселина монохидрат, кроскармелоза натрий, хипромелоза, лактоза монохидрат, магнезиев стеарат, микрокристална целулоза, пропил галат.
Описание на външния вид на GOLTOR и съдържанието на опаковката
GOLTOR се предлага под формата на бели до почти бели таблетки с форма на капсула с код "311", "312", "313" или "315" от едната страна. Таблетките не са счупени и не трябва да се разделят.
GOLTOR се предлага в опаковки от 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, много опаковки, съдържащи 98 (2 опаковки по 49), 100 или 300 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ТАБЛЕТКИ GOLTOR
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 10 mg езетимиб и 10, 20, 40 или 80 mg симвастатин.
Помощни вещества:
Всяка таблетка от 10 mg / 10 mg съдържа 58,2 mg лактоза монохидрат.
Всяка таблетка от 10 mg / 20 mg съдържа 126,5 mg лактоза монохидрат.
Всяка таблетка от 10 mg / 40 mg съдържа 262,9 mg лактоза монохидрат.
Всяка таблетка от 10 mg / 80 mg съдържа 535.8 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетка.
Бели до почти бели таблетки с форма на капсула с код "311", "312", "313" или "315" от едната страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Хиперхолестеролемия
GOLTOR е показан като добавка към диетата при пациенти с първична хиперхолестеролемия (фамилна и несемейна хетерозиготна) или със смесена хиперлипидемия, където е показано използването на комбиниран продукт:
• пациенти, които не са адекватно контролирани само със статини;
• пациенти, вече лекувани със статини и езетимиб.
GOLTOR съдържа езетимиб и симвастатин. Доказано е, че симвастатин (20-40 mg) намалява честотата на сърдечно-съдовите събития (вж. Точка 5.1). Все още не е доказан благоприятен ефект на езетимиб върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност.
Хомозиготна семейна хиперхолестеролемия (хомозиготна IF)
GOLTOR е показан като добавка към диетата при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Пациентите също могат да се подложат на допълнителни терапевтични мерки (например афереза на липопротеини с ниска плътност [LDL]).
04.2 Дозировка и начин на приложение
Хиперхолестеролемия
Пациентът трябва да следва адекватен режим на хранене с ниско съдържание на мазнини и да продължи диетата по време на лечението с GOLTOR.
Лекарството трябва да се прилага перорално. Диапазонът на дозите на GOLTOR е 10 mg / 10 mg / ден до 10 mg / 80 mg / ден вечер.Дозите може да не са налични във всички държави -членки.Обичайната доза е 10 mg / 20 mg / ден. O 10 mg / 40 mg / ден, прилаган вечер като единична доза.Дозата от 10 mg / 80 mg се препоръчва само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия и с висок риск от сърдечно -съдови усложнения, които не са постигнали терапевтични цели с по -ниски дози и когато очаква се ползите да надвишават потенциалните рискове (вж. точки 4.4 и 5.1).
Нивото на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C), рискът от коронарна болест на сърцето и реакцията на пациента към текущата терапия за понижаване на холестерола трябва да се имат предвид в началото на лечението или при промяна на дозата.
Дозата на GOLTOR трябва да бъде индивидуализирана въз основа на признатата ефикасност на различните концентрации на GOLTOR (вж. Точка 5.1, Таблица 1) и на отговора на продължаващата понижаваща холестерола терапия. Дозировките, ако е необходимо, трябва да се правят на интервали. Не по -малко от 4 седмици GOLTOR може да се прилага със или без хранене Таблетката не трябва да се разделя.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
Препоръчителната начална доза за пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е GOLTOR 10 mg / 40 mg / ден вечер. Дозата от 10 mg / 80 mg се препоръчва само когато се очаква ползата да надвишава потенциалните рискове (вж. По -горе; раздели 4.3 и 4.4). GOLTOR може да се използва при тези пациенти като адювант към други лечения за понижаване на липидите (напр. LDL афереза) или ако такива лечения не са налични.
Едновременно приложение с други лекарствени продукти
Прилагането на GOLTOR трябва да се осъществи или ≥ 2 часа преди или ≥ 4 часа след прилагането на агент за отделяне на жлъчна киселина.
При пациенти, приемащи амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем едновременно с GOLTOR, дозата на GOLTOR не трябва да надвишава 10 mg / 20 mg / ден (вж. Точки 4.4 и 4.5).
При пациенти, получаващи понижаващи липидите дози ниацин (≥ 1 g / ден) едновременно с GOLTOR, дозата на GOLTOR не трябва да надвишава 10 mg / 20 mg / ден (вж. Точки 4.4 и 4.5).
Употреба при възрастни хора
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. Точка 5.2).
Употреба при деца и юноши
Започването на лечението трябва да се извършва под наблюдението на специалист.
Юноши ≥ 10 години (пубертетен статус: момчета в етап на Танер II и по-високи и момичета, които са били в период след менархе поне една година): Клиничният опит при педиатрични и юношески пациенти (10 до 17 години) е ограничен. дозата е 10 mg / 10 mg веднъж дневно вечер. Препоръчителният диапазон на дозиране е 10 mg / 10 mg до максимум 10 mg / 40 mg / ден (вж. точки 4.4 и 5.2).
Деца
Употреба в случай на увреждане на черния дроб
Не се налага коригиране на дозата при леко (Child-Pugh бал 5 до 6) чернодробно увреждане.Лечението с GOLTOR не се препоръчва при пациенти с умерено (Child-Pugh бал от 7 до 9) или тежко чернодробно увреждане (бал по Child-Pugh> 9 ), (вж. точки 4.4 и 5.2).
Употреба в случай на увреждане на бъбреците
Не се налага промяна на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане (прогнозна скорост на гломерулна филтрация ≥60 ml / min / 1,73 m2). При пациенти с хронично бъбречно заболяване и прогнозна скорост на гломерулна филтрация 2, препоръчителната доза GOLTOR е 10/20 mg веднъж дневно вечер (вж. Точки 4.4, 5.1 и 5.2). По -високи дози трябва да се прилагат с повишено внимание.
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към езетимиб, симвастатин или към някое от помощните вещества.
Бременност и кърмене (вж. Точка 4.6).
Активно чернодробно заболяване или повишени, устойчиви и неопределени стойности на серумните трансаминази.
Едновременното приложение на мощни инхибитори на CYP3A4 (средства, които повишават AUC приблизително 5 пъти или повече) (напр. Итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, инхибитори на HIV протеазата (напр. Нелфинавир), боцепревир, телаодурин) (нецернавир) вижте точки 4.4 и 4.5).
Едновременно приложение на гемфиброзил, циклоспорин или даназол (вж. Точки 4.4 и 4.5).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Миопатия / рабдомиолиза
В постмаркетинговия опит с езетимиб са докладвани случаи на миопатия и рабдомиолиза. Повечето пациенти, които развиват рабдомиолиза, са били на едновременно лечение с езетимиб и статин. Много рядко обаче се съобщава за рабдомиолиза с езетимиб и монотерапия. Много рядко с добавка на езетимиб към други агенти, за които е известно, че са свързани с повишен риск от рабдомиолиза.
GOLTOR съдържа симвастатин. Симвастатин, подобно на други инхибитори на HMG-CoA редуктаза, понякога причинява миопатия, проявяваща се като мускулна болка, чувствителност или слабост, свързана с повишаване на нивата на креатин киназа (CK) над 10 пъти горната граница на нормата. Миопатията понякога се проявява като рабдомиолиза със или без остра бъбречна недостатъчност вследствие на миоглобинурия и много рядко са настъпили фатални резултати Рискът от миопатия се увеличава от високите нива на инхибиращата активност на HMG-CoA редуктазата в плазмата.
Както при другите инхибитори на HMG-CoA редуктазата, рискът от миопатия / рабдомиолиза е дозата, свързана със симвастатин.В база данни от клинични проучвания, в която 41 413 пациенти са лекувани със симвастатин, 24 747 (приблизително 60%) от които са включени в проучвания със средна стойност проследяване от поне 4 години, честотата на миопатия е приблизително 0,03%, 0,08% и 0,61% при 20, 40 и 80 mg / ден, съответно. В тези проучвания пациентите бяха внимателно наблюдавани и някои взаимодействащи лекарства бяха изключени.
В клинично проучване, при което пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт са лекувани със симвастатин 80 mg / ден (средно проследяване от 6,7 години), честотата на миопатия е приблизително 1,0% в сравнение с честота от 0,02%, наблюдавана при пациенти лекувани с 20 mg / ден. Приблизително половината от тези случаи на миопатия са настъпили през първата година от лечението. Честотата на миопатия през всяка следваща година от лечението е приблизително 0,1% (вж. точки 4.8 и 5.1).
Рискът от миопатия е по-висок при пациенти, лекувани с GOLTOR 10/80 mg, отколкото с други статинови базирани терапии със сходна ефикасност при понижаване на LDL-C. Поради това дозата GOLTOR от 10/80 mg трябва да се използва само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия и с висок риск от сърдечно -съдови усложнения, които не са постигнали целите на лечението с по -ниски дози и когато се очаква ползата да надхвърли потенциалните рискове. При пациенти, лекувани с GOLTOR 10/80 mg, за които се изисква взаимодействащ агент, трябва да се използва по-ниска доза GOLTOR или алтернативна схема на статини с по-нисък потенциал за лекарствено-лекарствени взаимодействия (вижте по-долу. Мерки за намаляване на риска от миопатия, причинена от лекарствени взаимодействия и точки 4.2, 4.3 и 4.5).
В клинично проучване, при което над 9 000 пациенти с хронично бъбречно заболяване са били рандомизирани да получават GOLTOR 10/20 mg дневно (n = 4,650) или плацебо (n = 4,620) (средно проследяване от 4,9 години), l "честота на миопатия е 0,2% за GOLTOR и 0,1% за плацебо (вж. точка 4.8).
В клинично проучване, при което пациенти с висок риск от сърдечно-съдови заболявания са лекувани със симвастатин 40 mg / ден (медиана на проследяване 3,9 години), честотата на миопатия е приблизително 0,05% за пациенти. Не-китайци (n = 7,367) спрямо 0,24% за китайски пациенти (n = 5 468). Въпреки че единствената азиатска популация, оценена в това клинично проучване, е китайска, трябва да се внимава, когато се предписва GOLTOR на азиатски пациенти и задължително трябва да се използва най -ниската доза.
Намалена функционалност на транспортните протеини
Намалената функция на чернодробните OATP транспортни протеини може да увеличи системната експозиция на симвастатинова киселина и да увеличи риска от миопатия и рабдомиолиза.Нарушената функция може да възникне както в резултат на инхибиране от взаимодействащи лекарства (например циклоспорин), така и при пациенти носители на генотип SLCO1B1 c. 521T> C.
Пациентите, носещи генния алел SLCO1B1 (c.521T> C), кодиращи по -малко активен протеин OATP1B1, имат повишена системна експозиция на симвастатинова киселина и по -голям риск от миопатия. Рискът от миопатия, свързан с висока доза (80 mg) симвастатин, е приблизително 1% като цяло, без генетично изследване. Въз основа на резултатите от проучването SEARCH, хомозиготни носители на С (наричани още CC), лекувани с 80 mg, имат 15% риск от миопатия в рамките на една година, докато рискът при хетерозиготни носители на хетерозиготен С алел (КТ) е 1,5%. Относителният риск е 0,3% при пациенти с най -често срещан генотип (ТТ) (вж. Точка 5.2). Когато е налице, генотипирането за наличието на алел С трябва да се разглежда като част от оценката полза-риск преди да се предпише 80 mg симвастатин на отделни пациенти и високите дози, при тези с генотип на СС, трябва да се избягват. този ген при генотипирането не изключва възможността за развитие на миопатия.
Измерване на нивата на креатин киназа
Нивата на КК не трябва да се измерват след тежки физически натоварвания или при наличие на алтернативна причина за повишаване на КК, тъй като това може да затрудни интерпретирането на данните. Ако нивата на КК са значително повишени в началото (повече от 5 пъти горната граница на нормата), те трябва да бъдат измерени отново в рамките на 5-7 дни, за да бъдат потвърдени резултатите.
Преди лечението
Всички пациенти, които започват терапия с GOLTOR или увеличават дозата на GOLTOR, трябва да бъдат информирани за риска от миопатия и да бъдат инструктирани да съобщават незабавно всяка необяснима мускулна болка, чувствителност и слабост.
Трябва да се внимава при пациенти с предразполагащи фактори за рабдомиолиза. За да се установи базова референтна стойност, нивото на CK трябва да бъде измерено преди започване на лечението в следните случаи:
• възрастни (възраст ≥ 65 години)
• женски пол
• бъбречно увреждане
• неконтролиран хипотиреоидизъм
• лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни нарушения
• анамнеза за предишни епизоди на мускулна токсичност със статин или фибрат
• злоупотребата с алкохол.
В горните случаи рискът, който включва лечението, трябва да се прецени спрямо възможната полза и се препоръчва по -внимателно наблюдение на пациента в случай на лечение. Ако пациентът е имал предишен опит с мускулни нарушения, докато е бил лекуван с фибрат или статин, лечението с който и да е продукт, съдържащ статини (като GOLTOR) трябва да започне само с повишено внимание. Ако нивата на КК са значително повишени в началото (повече от 5 пъти горната граница на нормата), лечението не трябва да се започва.
По време на лечението
Ако пациентът съобщи за мускулна болка, слабост или спазми по време на лечението с GOLTOR, трябва да се измерват нивата на КК. В случай на значително повишени нива на КК (повече от 5 пъти горната граница на нормата), при липса на интензивни упражнения, терапията трябва да се преустанови. Може да се обмисли прекратяване на лечението в случай на тежки мускулни симптоми, причиняващи ежедневен дискомфорт, дори ако стойностите на КК останат под 5 пъти горната граница на нормата. Лечението трябва да се преустанови, ако има съмнение за миопатия по някаква друга причина.
Ако симптомите отшумят и нивата на КК се нормализират, може да се обмисли повторно въвеждане на GOLTOR или друг продукт, съдържащ друг статин, в най -ниската доза и под внимателно наблюдение.
Наблюдава се по -висока честота на миопатия при пациенти, титрирани до 80 mg симвастатин (вж. Точка 5.1). Препоръчва се периодично да се измерват нивата на КК, тъй като те могат да бъдат полезни за идентифициране на субклинични случаи на миопатия. Няма обаче сигурност, че такова наблюдение ще предотврати миопатията.
Терапията с GOLTOR трябва временно да бъде прекъсната няколко дни преди голяма планова операция и ако се развие някакво сериозно медицинско или хирургично състояние.
Мерки за намаляване на риска от миопатия, причинена от лекарствени взаимодействия (вж. Също точка 4.5)
Рискът от миопатия и рабдомиолиза се повишава значително при едновременната употреба на GOLTOR с мощни инхибитори на CYP3A4 (като итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, инхибитори на HIV протеаза (напр. Нелфирцел, болпрепрер, болфилцерид, телпроцел, телпроцел, телпромид, телпромид) ), както при циклоспорин, даназол и гемфиброзил. Употребата на тези лекарствени продукти е противопоказана (вж. Точка 4.3).
Поради наличието на симвастатин в GOLTOR, рискът от миопатия и рабдомиолиза също се увеличава от едновременната употреба на други фибрати, ниацин при понижаващи липидите дози (≥ 1 g / ден) или от едновременната употреба на амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем с някои дози GOLTOR (вж. точки 4.2 и 4.5). Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се увеличи, когато GOLTOR се прилага едновременно с фузидова киселина (вж. Точка 4.5).
Следователно, по отношение на инхибиторите на CYP3A4, едновременната употреба на GOLTOR с итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, HIV протеазни инхибитори (напр. Нелфинавир), боцепревир, телапревир, еритромицин, кларитромицин, контра телфитромицин (вж. Точки 4.3 и 4.5). Ако терапията с мощни инхибитори на CYP3A4 (средства, които повишават AUC приблизително 5 пъти или повече) не може да бъде избегната, лечението с GOLTOR трябва да се преустанови (и трябва да се обмисли употребата на друг статин) по време на В допълнение, трябва да се внимава при комбиниране на GOLTOR с някои други по -малко мощни инхибитори на CYP3A4: флуконазол, верапамил, дилтиазем (вж. точки 4.2 и 4.5). Едновременният прием на сок от грейпфрут и GOLTOR трябва да се избягва.
Симвастатин не трябва да се прилага едновременно с фузидова киселина. Има съобщения за рабдомиолиза (включително някои смъртни случаи) при пациенти, получаващи тази комбинация (вж. Точка 4.5). При пациенти, при които употребата на системна фузидова киселина се счита за съществена, лечението със статини трябва да се преустанови по време на лечението с фузидова киселина.Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се развият симптоми на мускулна слабост, болка или чувствителност.
Статиновата терапия може да бъде въведена отново седем дни след последната доза фузидова киселина.При изключителни обстоятелства, при които е необходима продължителна системна употреба на фузидова киселина, например за лечение на тежки инфекции, необходимостта от едновременно приложение на GOLTOR и фузидова киселина трябва да бъде оценена само за всеки отделен случай под строг лекарски контрол.
Едновременната употреба на GOLTOR в дози над 10 mg / 20 mg на ден и ниацин при понижаващи липидите дози (≥ 1 g / ден) трябва да се избягва, освен ако е вероятно клиничната полза да надвишава повишения риск от миопатия (вж. Точки 4.2 и 4.5 ).
Редки случаи на миопатия / рабдомиолиза са свързани с едновременното приложение на инхибитори на HMG-CoA редуктаза и липидо-модифициращи дози ниацин (никотинова киселина) (≥ 1 g / ден), като и двете могат да причинят миопатия, когато се прилагат самостоятелно.
В едно клинично проучване (средно проследяване от 3,9 години), включващо пациенти с висок риск от сърдечно-съдови заболявания и с добре контролирани нива на LDL-C върху симвастатин 40 mg / ден със или без езетимиб 10 mg, няма никаква допълнителна полза при сърдечно-съдови резултати с добавяне на липид-модифициращи дози ниацин (никотинова киселина) (≥1 g / ден). Следователно, лекарите обмислят комбинирана терапия със симвастатин и дозират липид-модифициращ ниацин (никотинова киселина) (≥ 1 g / ден) или съдържащите ниацин продукти трябва внимателно да преценят потенциалните ползи и рискове и трябва внимателно да наблюдават пациентите за признаци или симптоми на мускулна болка, чувствителност или слабост, особено през първите месеци на терапията и когато дозите на едно или друго лекарство се увеличават .
В допълнение, в това проучване честотата на миопатия е приблизително 0,24% за китайски пациенти, лекувани със симвастатин 40 mg или езетимиб / симвастатин 10/40 mg, в сравнение с 1,24% за китайски пациенти, лекувани със симвастатин. 40 mg или езетимиб / симвастатин 10 / 40 mg едновременно прилагани с никотинова киселина / ларопипрант 2000 mg / 40 mg модифицирано освобождаване. Въпреки че единствената азиатска популация, оценена в това клинично проучване, е китайската, тъй като честотата на миопатия е по-висока при китайските пациенти, отколкото при некитайските пациенти, едновременното приложение на GOLTOR с дози ниацин (никотинова киселина) може да промени липидния профил ( ≥ 1 g / ден) не се препоръчва при азиатски пациенти.
Acipimox е структурно свързан с ниацин. Въпреки че аципимокс не е проучен, рискът от мускулни токсични ефекти може да бъде подобен на този на ниацин.
Едновременната употреба на GOLTOR в дози над 10 mg / 20 mg дневно и амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем трябва да се избягва (вж. Точки 4.2 и 4.5).
Пациентите, приемащи други лекарствени продукти, за които е известно, че имат умерен инхибиторен ефект върху CYP3A4 в терапевтични дози, когато се използват едновременно с GOLTOR, особено с по -високи дози GOLTOR, могат да имат повишен риск от миопатия. Ако GOLTOR се прилага едновременно с умерен инхибитор на CYP3A4 (средства, които повишават AUC приблизително 2-5 пъти), може да се наложи корекция на дозата. За някои умерени инхибитори на CYP3A4, например дилтиазем, се препоръчва максимална доза от 10/20 mg GOLTOR (вж. Точка 4.2).
Безопасността и ефикасността на GOLTOR, прилаган с фибрати, не са проучени. Съществува повишен риск от миопатия при едновременна употреба на симвастатин и фибрати (особено гемфиброзил). Следователно едновременната употреба на GOLTOR и гемфиброзил е противопоказана (вж. Точка 4.3) и едновременната употреба с други фибрати не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Чернодробни ензими
При контролирани проучвания за комбинирано дозиране, при които пациентите са били лекувани с езетимиб и симвастатин, са наблюдавани последователни повишения на трансаминазите (≥3 пъти горната граница на нормата [ULN]) (вж. Точка 4.8).
В контролирано клинично изпитване, при което над 9 000 пациенти с хронично бъбречно заболяване са били рандомизирани да получават GOLTOR 10/20 mg дневно (n = 4,650) или плацебо (n = 4,620) (среден период на проследяване от 4,9 години), честотата на последователните повишения на трансаминазите (> 3 пъти ULN) са 0,7% за GOLTOR и 0,6% за плацебо (вж. точка 4.8).
Препоръчва се чернодробните функционални тестове да се извършват преди започване на лечението с GOLTOR и след това, когато е клинично показано. Пациентите, титрирани до доза 10 mg / 80 mg, трябва да се подложат на допълнителен тест преди титриране, 3 месеца след титриране до доза от 10 mg / 80 mg, и периодично след това (например на всеки шест месеца) през първата година от лечението. Особено внимание трябва да се обърне на пациенти, които развиват повишаване на серумните трансаминази и при тези пациенти кръвните изследвания трябва да се повтарят незабавно и след това да се извършват по -често. Ако нивата на трансаминазите показват доказателства за прогресия, особено ако се повишат до 3 пъти над ГГН и са постоянни, лечението с лекарства трябва да се преустанови. Обърнете внимание, че ALT може да възникне от мускулите, следователно увеличаването на ALT и CK може да показва миопатия (вижте по -горе Миопатия / рабдомиолиза).
Има редки постмаркетингови съобщения за фатална и нефатална чернодробна недостатъчност при пациенти, приемащи статини, включително симвастатин. Ако по време на лечението с GOLTOR настъпи тежко чернодробно увреждане с клинични симптоми и / или хипербилирубинемия или жълтеница, незабавно прекратете терапията. Ако не е намерена алтернативна етиология, не започвайте отново терапията с GOLTOR.
GOLTOR трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които консумират значителни количества алкохол.
Чернодробна недостатъчност
Поради неизвестните ефекти от повишената експозиция на езетимиб при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане, GOLTOR не се препоръчва (вж. Точка 5.2).
Захарен диабет
Някои данни показват, че статините, като класов ефект, повишават кръвната захар и при някои пациенти, с висок риск от развитие на диабет, могат да предизвикат ниво на хипергликемия, така че антидиабетната терапия е подходяща.
Този риск обаче се превъзхожда от намаляването на съдовия риск при употребата на статини и следователно не трябва да бъде причина за спиране на лечението със статини.
Пациентите в риск (глюкоза на гладно 5.6 до 6.9 mmol / L, ИТМ> 30Kg / m2, повишени нива на триглицериди, хипертония) трябва да бъдат наблюдавани както клинично, така и биохимично в съответствие с националните указания.
Педиатрични пациенти (на възраст от 10 до 17 години)
Безопасността и ефикасността на езетимиб, прилаган едновременно със симвастатин при пациенти на възраст 10 до 17 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, са оценени в контролирано клинично проучване при юноши юноши (етап II на Танер или по-висок) и при момичета. поне година.
В това ограничено контролирано проучване като цяло няма ефект върху сексуалния растеж или съзряване при юноши момчета или момичета, нито някакъв ефект върху продължителността на менструалния цикъл при момичетата. Ефектите на езетимиб за период на лечение> 33 седмици върху сексуалния растеж и съзряване не са проучени (вж. Точки 4.2 и 4.8).
Безопасността и ефикасността на езетимиб, прилаган едновременно с дози симвастатин над 40 mg дневно, не са проучвани при педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години.
Езетимиб не е проучен при пациенти на възраст под 10 години или при момичета преди менархе (вж. Точки 4.2 и 4.8).
Дългосрочната ефикасност на терапията с езетимиб при пациенти на възраст под 17 години за намаляване на заболеваемостта и смъртността при възрастни не е проучена.
Вързопи
Безопасността и ефикасността на езетимиб, прилаган с фибрати, не са установени (вж. По -горе и точки 4.3 и 4.5).
Антикоагуланти
Ако GOLTOR се добави към варфарин, друг кумаринов антикоагулант или флуиндион, трябва да се следи адекватно международното нормализирано съотношение (вж. Точка 4.5).
Интерстициална белодробна болест
Съобщавани са случаи на интерстициална белодробна болест при някои статини, включително симвастатин, особено при продължителна терапия (вж. Точка 4.8). Симптомите могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото здравословно състояние (умора, загуба на тегло и треска). Ако се подозира, че пациент е развил интерстициална белодробна болест, терапията с GOLTOR трябва да се преустанови.
Помощни вещества
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Фармакодинамични взаимодействия
Взаимодействия с лекарства за понижаване на липидите, които могат да причинят миопатия, когато се прилагат самостоятелно
Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, се увеличава при едновременното приложение на симвастатин с фибрати. В допълнение, „фармакокинетичното взаимодействие на симвастатин с гемфиброзил причинява повишаване на плазмените нива на симвастатин (вижте по -долу, Фармакокинетични взаимодействия и раздели 4.3 и 4.4). Редки случаи на миопатия / рабдомиолиза са свързани с едновременното приложение на симвастатин и липидно -модифициращи дози ниацин (≥ 1 g / ден) (вж. Точка 4.4).
Фибратите могат да увеличат екскрецията на холестерол в жлъчката, което води до холелитиаза.В предклинично проучване при кучета езетимиб повишава холестерола в жлъчката в жлъчния мехур (вж. Точка 5.3). Въпреки че значението на тези предклинични данни за хора е неизвестно, едновременното приложение на GOLTOR с фибрати не се препоръчва (вж. Точка 4.4).
Фармакокинетични взаимодействия
Препоръките за предписване на взаимодействащи агенти са обобщени в следната таблица (допълнителни подробности са включени в текста; вижте също раздели 4.2, 4.3 и 4.4).
Ефекти на други лекарствени продукти върху GOLTOR
ГОЛТОР
Ниацин: В проучване на 15 здрави възрастни, едновременната употреба на GOLTOR (10 mg / 20 mg дневно в продължение на 7 дни) води до леко повишаване на средните стойности на AUC на ниацин (22 %) и никотинова киселина (19 %), като се има предвид като таблетки с удължено освобождаване NIASPAN (1 000 mg за 2 дни и 2 000 mg за 5 дни, приемани след закуска с ниско съдържание на мазнини). В същото проучване, едновременната употреба на NIASPAN води до леко повишаване на средните стойности на AUC на езетимиб (9%), общ езетимиб (26%), симвастатин (20%) и симвастатинова киселина (35%). раздели 4.2 и 4.4).
Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия с по -високи дози симвастатин.
Езетимиб
Антиациди: Едновременното приложение на антиациди намалява скоростта на абсорбция на езетимиб, но няма ефект върху бионаличността на езетимиб. Това намаляване на скоростта на абсорбция не се счита за клинично значимо.
Холестирамин: едновременното приложение на холестирамин намалява средната площ под кривата (AUC) на общия езетимиб (езетимиб + езетимиб-глюкуронид) с приблизително 55%. По-нататъшното намаляване на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) поради добавянето на GOLTOR към холестирамин може да бъде намалено от това взаимодействие (вж. Точка 4.2).
Циклоспорин: В проучване на осем пациенти след бъбречна трансплантация с креатининов клирънс> 50 ml / min при стабилни дози циклоспорин, прилагането на единична доза от 10 mg езетимиб води до 3.4-кратно увеличение (диапазон от 2.3-7.9 пъти) на средна AUC за общ езетимиб в сравнение със здрава контролна популация от друго проучване, лекувано само с езетимиб (n = 17) .В различно проучване, трансплантиран пациент с тежка бъбречна недостатъчност, лекуван с циклоспорин и няколко други лекарствени продукти, показва 12-кратно по-висока "обща експозиция на" езетимиб в сравнение със свързаните контроли, лекувани само с езетимиб. В двупериодно кръстосано проучване, от дванадесет здрави индивида, дневното приложение на 20 mg езетимиб в продължение на 8 дни със 100 mg еднократна доза циклоспорин на 7 ден средно увеличение от 15% на AUC на циклоспорин (варира от едно 10% намаление и 51% увеличение) в сравнение с единична доза от 100 mg циклоспорин самостоятелно. Не са провеждани контролирани проучвания за ефекта на едновременното приложение на езетимиб върху експозицията на циклоспорин при пациенти с бъбречна трансплантация. Едновременното приложение на GOLTOR и циклоспорин е противопоказано (вж. Точка 4.3).
Вързопи: Едновременното приложение на фенофибрат или гемфиброзил повишава общите концентрации на езетимиб съответно приблизително 1,5 и 1,7 пъти. Въпреки че тези увеличения не се считат за клинично значими, едновременното приложение на GOLTOR с гемфиброзил е противопоказано и с други фибрати не се препоръчва (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Симвастатин
Симвастатин е субстрат на цитохром Р450 3А4. Мощните инхибитори на цитохром Р450 3А4 повишават риска от миопатия и рабдомиолиза чрез увеличаване на концентрацията на инхибиращата активност на HMG-CoA редуктазата в плазмата по време на лечението със симвастатин. Такива инхибитори включват итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, HIV протеазни инхибитори (напр. Нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Телитромицин причинява 11-кратно увеличение на експозицията на симвастатинова киселина.
Комбинацията с итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, HIV протеазни инхибитори (напр. Нелфинавир), боцепревир, телапревир, еритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон е противопоказана, както и с гемфиброзил и циклоспор 4.3). Ако лечението с мощни инхибитори на CYP3A4 (средства, които повишават AUC приблизително 5 пъти или повече) е неизбежно, терапията с GOLTOR трябва да се преустанови (и трябва да се обмисли употребата на друг статин) по време на лечението Трябва да се внимава при комбиниране на GOLTOR с някои други по -малко мощни инхибитори на CYP3A4: флуконазол, верапамил или дилтиазем (вж. точки 4.2 и 4.4).
Флуконазол: Съобщавани са редки случаи на рабдомиолиза, свързани с едновременното приложение на симвастатин и флуконазол. (вж. точка 4.4).
Циклоспорин: рискът от миопатия / рабдомиолиза се увеличава от едновременното приложение на циклоспорин с GOLTOR; следователно употребата с циклоспорин е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.4.) Въпреки че механизмът не е напълно изяснен, е доказано, че циклоспоринът повишава AUC на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата. на симвастатинова киселина вероятно се дължи отчасти на CYP3A4 и / или OATP1B1.
Даназол: рискът от миопатия и рабдомиолиза се увеличава от едновременното приложение на даназол с GOLTOR; следователно, употребата с даназол е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.4).
Гемфиброзил: гемфиброзил повишава AUC на киселинния метаболит на симвастатин в 1,9 пъти, вероятно поради инхибиране на глюкуронирането и / или OATP1B1 (вж. точки 4.3 и 4.4). Едновременното приложение с гемфиброзил е противопоказано.
Фузидова киселина
Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се увеличи при едновременното приложение на системна фузидова киселина със статини. Едновременното приложение на тази комбинация може да причини повишени плазмени концентрации и на двата агента. Механизмът на това взаимодействие (независимо дали е фармакодинамичен или фармакокинетичен или и двете) все още е неизвестен. Има съобщения за рабдомиолиза (включително някои смъртни случаи) при пациенти, получаващи тази комбинация. Ако е необходимо лечение с фузидова киселина, лечението с GOLTOR трябва да се преустанови по време на лечението с фузидова киселина (вж. Точка 4.4).
Амиодарон: рискът от миопатия и рабдомиолиза се увеличава при едновременното приложение на амиодарон със симвастатин (вж. точка 4.4). В клинично проучване миопатия се съобщава при 6% от пациентите, лекувани със симвастатин 80 mg и амиодарон. Следователно, дозата на GOLTOR не трябва да надвишава 10 mg / 20 mg на ден при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с амиодарон.
Блокери на калциевите канали
• Верапамил: Рискът от миопатия и рабдомиолиза се увеличава при едновременното приложение на верапамил със симвастатин 40 mg или 80 mg (вж. Точка 4.4).
Във фармакокинетично проучване, едновременното приложение на симвастатин с верапамил води до 2,3-кратно увеличение на експозицията на симвастатинова киселина, което се дължи отчасти на инхибирането на CYP3A4. Следователно дозата на GOLTOR не трябва да надвишава 10 mg / 20 mg на ден при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с верапамил.
• Дилтиазем: Рискът от миопатия и рабдомиолиза се увеличава при едновременното приложение на дилтиазем със 80 mg симвастатин (вж. Точка 4.4). Във фармакокинетично проучване, едновременното приложение на дилтиазем и симвастатин е довело до 2,7-кратно увеличение на експозицията на симвастатинова киселина, вероятно поради инхибиране на CYP3A4. Следователно дозата на GOLTOR не трябва да надвишава 10 mg / 20 mg на ден при пациенти, получаващи съпътстваща терапия с дилтиазем.
• Амлодипин
Пациентите на едновременно лечение с амлодипин и симвастатин имат повишен риск от миопатия. Във фармакокинетично проучване, едновременното приложение на амлодипин е причинило 1,6-кратно увеличаване на експозицията на симвастатинова киселина.Поради това дозата на GOLTOR не трябва да надвишава 10 mg / 20 mg на ден при пациенти, приемащи едновременно амлодипин.
Умерени инхибитори на CYP3A4
Пациентите, приемащи други лекарствени продукти, за които е известно, че имат умерен инхибиторен ефект върху CYP3A4, когато се използват едновременно с GOLTOR, особено с по -високи дози GOLTOR, могат да имат повишен риск от миопатия (вж. Точка 4.4).
Инхибитори на транспортния протеин OATP1B1
Симвастатиновата киселина е субстрат на транспортния протеин OATP1B1. Едновременното приложение на лекарствени продукти, които са инхибитори на транспортния протеин OATP1B1, може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на симвастатинова киселина и повишен риск от миопатия (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Грейпфрутов сок: сокът от грейпфрут инхибира цитохром Р450 3А4. Едновременният прием на симвастатин и големи количества (повече от един литър на ден) сок от грейпфрут доведоха до 7-кратно увеличаване на експозицията на симвастатинова киселина. Приемът на 240 мл сок от грейпфрут сутрин и симвастатин вечер също води до 1,9-кратно увеличение, поради което приемът на грейпфрутов сок по време на лечението с GOLTOR трябва да се избягва.
Колхицин: Има съобщения за миопатия и рабдомиолиза при едновременното приложение на колхицин и симвастатин при пациенти с бъбречна недостатъчност. Препоръчва се внимателно клинично наблюдение на такива пациенти, приемащи тази комбинация.
Рифампицин: Тъй като рифампицин е мощен индуктор на CYP3A4, пациентите, подложени на продължителна терапия с рифампицин (напр. Лечение на туберкулоза), могат да получат загуба на ефикасност на симвастатин. Във фармакокинетично проучване при здрави доброволци, площта под кривата на плазмената концентрация (AUC) за симвастатинова киселина е намалена с 93% при едновременно приложение на рифампицин.
НиацинНаблюдавани са случаи на миопатия / рабдомиолиза при едновременно приложение на симвастатин с липидо-модифициращи дози ниацин (≥ 1 g / ден) (вж. Точка 4.4).
Ефекти на GOLTOR върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Езетимиб
В предклинични проучвания е езетимиб не е индуцирал ензими на цитохром Р450, участващи в метаболизма на лекарството. Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия между езетимиб и лекарства, подложени на метаболизъм от цитохроми Р450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 и 3A4 или N- ацетилтрансфераза.
Антикоагуланти: В проучване при дванадесет здрави възрастни мъже, едновременното приложение на езетимиб (10 mg веднъж дневно) няма значителен ефект върху бионаличността на варфарин и протромбиновото време. Има постмаркетингови съобщения за увеличаване на международното нормализирано съотношение при пациенти, които са добавили езетимиб към варфарин или флуиндион. вижте точка 4.4).
Симвастатин
Симвастатин няма инхибиращ ефект върху цитохром Р450 3А4. Следователно не се очаква действие на симвастатин върху плазмените концентрации на вещества, метаболизирани чрез цитохром Р450 3А4.
Перорални антикоагуланти: в две клинични проучвания, едното при нормални доброволци, а другото при пациенти с хиперхолестеролемия, симвастатин 20-40 mg / ден умерено потенцира ефекта на кумариновите антикоагуланти; протромбиновото време, отчетено като Международно нормализирано съотношение (INR), се е увеличило от изходното ниво от 1,7 до 1,8 и от изходното ниво от 2,6 до 3,4 съответно при доброволците и изследваните пациенти. Съобщавани са много редки случаи на повишен INR. При пациенти, лекувани с кумаринови антикоагуланти, протромбиновото време трябва да се определи преди започване на лечението с GOLTOR и достатъчно често през ранните етапи на терапията, за да се гарантира, че няма да има значителна промяна на протромбиновото време. След като бъде документирано стабилно протромбиново време, протромбиновото време може да се следи на интервалите, рутинно препоръчани за пациенти на кумаринови антикоагуланти. Ако дозата на GOLTOR се промени или приложението се прекъсне, същата процедура трябва да се повтори. Терапията със симвастатин не е свързана с кървене или промени в протромбиновото време при пациенти, които не са на антикоагулантна терапия.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Атеросклерозата е хроничен процес и рутинното преустановяване на лекарствата за понижаване на липидите по време на бременност трябва да има незначително въздействие върху дългосрочния риск, свързан с първичната хиперхолестеролемия.
ГОЛТОР
GOLTOR е противопоказан по време на бременност. Няма налични клинични данни за употребата на GOLTOR по време на бременност Проучванията при животни при комбинирана терапия показват репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3).
Симвастатин
Безопасността на симвастатин при бременни жени не е установена. Не са провеждани контролирани клинични проучвания със симвастатин при бременни жени. Има редки съобщения за вродени аномалии след вътрематочна експозиция на инхибитори на HMG-CoA редуктаза. Въпреки това, в проспективен анализ на приблизително 200 бременности, изложени през първия триместър на симвастатин или друг близък инхибитор на HMG-CoA редуктазата, честотата на вродени аномалии е сравнима с тази, наблюдавана в общата популация. Този брой бременности е статистически достатъчен, за да се изключи увеличение на вродените аномалии от 2,5 пъти или повече от изходната честота.
Въпреки че няма доказателства, че честотата на вродени аномалии в потомството на пациенти, лекувани със симвастатин или други близки сродни инхибитори на HMG-CoA редуктазата, се различава от тази, наблюдавана в общата популация, лечението на майки със симвастатин може да намали нивата на фетален мевалонат, Предшественик на биосинтеза на холестерол. Поради тази причина GOLTOR не трябва да се използва при жени, които са бременни, желаят да забременеят или подозират, че са бременни. че жената не е бременна (вж. точка 4.3).
Езетимиб
Няма данни за употребата на езетимиб по време на бременност.
Време за хранене
GOLTOR е противопоказан по време на кърмене.Проучванията при плъхове показват, че езетимиб се екскретира в млякото. Не е известно дали активните компоненти на GOLTOR се екскретират в кърмата (вж. Точка 4.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини, но при шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че е съобщено замайване.
04.8 Нежелани реакции
Безопасността на GOLTOR (или едновременното приложение на езетимиб и симвастатин, еквивалентни на GOLTOR) е оценена при приблизително 12 000 пациенти в клинични проучвания.
Честотите на нежеланите реакции са класифицирани, както следва: много чести (≥ 1/10), чести ≥ 1/100,
Следните нежелани реакции са наблюдавани при пациенти, лекувани с GOLTOR (N = 2,404) и с по -висока честота от плацебо (N = 1,340).
Следните нежелани реакции са наблюдавани при пациенти, лекувани с GOLTOR (N = 9 595) и с по -висока честота, отколкото веднъж приложени статини (N = 8 883).
Педиатрични пациенти (на възраст от 10 до 17 години)
В проучване, проведено при подрастващи пациенти (на възраст от 10 до 17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (n = 248), повишаване на ALT и / или AST (≥ 3 X ULN, последователно) се наблюдава при 3% (4 пациенти) от пациенти в групата на езетимиб / симвастатин срещу 2% (2 пациенти) от пациентите в групата на монотерапия със симвастатин; процентите за повишаване на стойностите на CPK (≥ 10 X ULN) са съответно 2% (2 пациенти) и 0%. Не са регистрирани случаи на миопатия.
Това проучване не е подходящо за сравняване на редки лекарствени нежелани реакции.
Пациенти с хронично бъбречно заболяване
В проучването за защита на сърцето и бъбреците (SHARP) (вж. Точка 5.1), включващо над 9 000 пациенти, лекувани с GOLTOR 10/20 mg дневно (n = 4,650) или плацебо (n = 4,620), профилите на безопасност са сравними по време на среден период на проследяване от 4,9 години. В това проучване са регистрирани само сериозни нежелани събития и прекъсвания поради нежелани събития. Степента на прекратяване поради нежелани събития е сравнима (10,4% при пациенти, лекувани с GOLTOR, 9,8% при пациенти, лекувани с плацебо). Честотата на миопатия / рабдомиолиза е 0,2% при пациенти, лекувани с GOLTOR и 0,1% при пациенти, лекувани с плацебо. Последователно повишаване на трансаминазите (> 3x ULN) се наблюдава при 0,7% от пациентите. Лечение с GOLTOR спрямо 0,6% от пациентите, лекувани с плацебо В това проучване няма статистически значимо увеличение на честотата на предварително определени нежелани събития, включително рак (9,4% за GOLTOR, 9,5% за плацебо), хепатит, холецистектомия или усложнения от камъни в жлъчката или панкреатит.
Диагностични изследвания
При комбинирани проучвания за дозиране честотата на клинично значимите повишения на серумните трансаминази (ALT и / или AST ≥ 3 X ULN, последователни стойности) е 1,7% при пациенти, лекувани с GOLTOR. Тези повишения обикновено са безсимптомни. Не са свързани с холестаза и се връщат до изходното ниво след прекратяване на терапията или по време на лечението (вж. точка 4.4).
Клинично значимо увеличение на CK (≥ 10 X ULN) се наблюдава при 0,2% от пациентите, лекувани с GOLTOR.
Постмаркетингов опит
Следните допълнителни нежелани реакции са съобщени при постмаркетингова употреба с GOLTOR или при клинични изпитвания или по време на постмаркетингова употреба с един от отделните компоненти.
Нарушения на кръвта и лимфната система: тромбоцитопения; анемия
Нарушения на нервната система: периферна невропатия; увреждане на паметта
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения: кашлица; диспнея; интерстициална белодробна болест (вж. точка 4.4)
Стомашно -чревни нарушения: запек; Панкреатит; гастрит
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: алопеция; мултиформена еритема; реакции на свръхчувствителност, включително обрив, уртикария, анафилаксия, ангиоедем
Нарушения на опорно -двигателния апарат и съединителната тъкан: мускулни крампи; миопатия * (включително миозит); рабдомиолиза със или без остра бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.4); тендинопатия, понякога усложнена от разкъсване
* В клинично проучване миопатия се среща често при пациенти, лекувани със симвастатин 80 mg / ден в сравнение с пациенти, лекувани с 20 mg / ден (съответно 1,0% спрямо 0,02%) (вж. Точки 4.4 и 4.5).
Нарушения на метаболизма и храненето: намален апетит
Съдови нарушения: горещи вълни; хипертония
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение: Болка
Хепатобилиарни нарушения: хепатит / жълтеница; фатална и нефатална чернодробна недостатъчност; холелитиаза; холецистит
Нарушения на репродуктивната система и гърдите: еректилна дисфункция
Психични разстройства: депресия, безсъние
Рядко се съобщава за явен синдром на свръхчувствителност, включително някои от следните: ангиоедем, лупусоподобен синдром, ревматична полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, еозинофилия, повишена скорост на утаяване на еритроцитите, артрит и артралгия, уртикария, фоточувствителност, треска, горещи вълни, хрипове и неразположение.
Изследвания: повишена алкална фосфатаза; анормален тест за чернодробна функция.
При статини, включително симвастатин, се съобщава за повишаване на HbA1c и серумна глюкоза на гладно.
Има редки постмаркетингови съобщения за когнитивни увреждания (напр. Загуба на памет, забрава, амнезия, увреждане на паметта, объркване), свързани с употребата на статини, включително симвастатин. Докладите като цяло са несериозни. с различно време за поява на симптомите (1 ден до години) и разрешаване на симптомите (медиана 3 седмици).
Следните допълнителни нежелани реакции са съобщени при някои статини:
• Нарушения на съня, включително кошмари
• Сексуална дисфункция
• Захарен диабет: честотата ще зависи от наличието или отсъствието на рискови фактори (кръвна захар на гладно ≥ 5.6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, повишени нива на триглицериди, анамнеза за хипертония).
04.9 Предозиране
ГОЛТОР
В случай на предозиране трябва да се използват симптоматични и поддържащи мерки. Едновременното приложение на езетимиб (1 000 mg / kg) и симвастатин (1 000 mg / kg) се понася добре при проучвания за остра орална токсичност при мишки и плъхове. При тези животни не са наблюдавани клинични признаци на токсичност. Оралната оценка на LD50 за двата вида е езетимиб ≥ 1000 mg / kg / симвастатин ≥ 1000 mg / kg.
Езетимиб
В клинични проучвания прилагането на езетимиб, 50 mg / ден на 15 здрави лица в продължение на до 14 дни, или 40 mg / ден на 18 пациенти с първична хиперхолестеролемия до 56 дни, обикновено се понася добре. Съобщавани са няколко случая на предозиране; повечето от тях не са свързани със странични ефекти. Докладваните странични ефекти не са сериозни. При животни не се наблюдава токсичност след еднократни перорални дози от 5000 mg / kg езетимиб при плъхове и мишки и 3000 mg / kg при кучета.
Симвастатин
Съобщавани са няколко случая на предозиране; максималната взета доза е 3,6 g. Всички пациенти се възстановяват без последствия.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Инхибитори на HMG-CoA редуктаза в комбинация с други фармакологични средства, които променят липидния профил.
ATC код: C10BA02.
GOLTOR (езетимиб / симвастатин) е продукт за понижаване на липидите, който селективно инхибира чревната абсорбция на холестерол и свързаните с него растителни стероли и инхибира ендогенния синтез на холестерол.
Механизъм на действие:
ГОЛТОР
Плазменият холестерол се получава от чревна абсорбция и ендогенен синтез.GOLTOR съдържа езетимиб и симвастатин, две липидопонижаващи съединения с допълващи се механизми на действие. GOLTOR намалява повишените нива на общия холестерол (общ-C), LDL-C, аполипопротеин В (Апо В), триглицериди (TG), липопротеин с висока плътност (С-не-HDL) холестерол и повишава холестерола при високи липопротеин с плътност (HDL-C) чрез двойното инхибиране на абсорбцията и синтеза на холестерол.
Езетимиб
Езетимиб инхибира чревната абсорбция на холестерол. Езетимиб е орално активен и има механизъм на действие, който се различава от този на други класове понижаващи холестерола вещества (напр. Статини, секвестранти на жлъчните киселини [смоли], производни на фибринова киселина и растителни станоли). Молекулната цел на езетимиб е транспортиращият стерол , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), отговорен за чревното усвояване на холестерол и фитостероли.
Езетимиб се локализира на нивото на границата на четката на тънките черва и инхибира абсорбцията на холестерол, причинявайки намаляване на преминаването на чревния холестерол към черния дроб; статините намаляват синтеза на холестерол в черния дроб и тези два отделни механизма предизвикват допълнително намаляване на холестерола. В двуседмично клинично проучване на 18 пациенти с хиперхолестеролемия, езетимиб инхибира чревната абсорбция на холестерол с 54% в сравнение с плацебо.
Бяха проведени редица предклинични проучвания за определяне на селективността на езетимиб при инхибиране на абсорбцията на холестерол.Езетимиб инхибира абсорбцията на [14С] -холестерол без ефект върху абсорбцията на триглицериди, мастни киселини, жлъчни киселини, прогестерон, етинил естрадиол, или мастноразтворими витамини А и D.
Симвастатин
След перорално поглъщане, симвастатин, който е неактивен лактон, се хидролизира в черния дроб в съответната активна форма на бета-хидроксикиселина, която има силно инхибиращо действие върху HMG-CoA редуктазата (3-хидрокси-3-метилглутарил CoA редуктаза). Този ензим катализира превръщането на HMG-CoA в мевалонат, ранен и ограничаващ етап в биосинтеза на холестерола.
Доказано е, че симвастатин намалява както нормалните, така и повишените концентрации на LDL-C. LDL се образува от липопротеин с много ниска плътност (VLDL) и се катаболизира главно от LDL рецептора с висок афинитет. C-VLDL) и индуцирането на LDL рецептора, което води до намаляване на производството и увеличаване на LDL-C катаболизма. Аполипопротеин В също намалява значително по време на лечението със симвастатин. Симвастатин също умерено повишава HDL-C и намалява плазмения TG. В резултат на тези промени съотношенията между общия холестерол / HDL-C и LDL-C / C-HDL се намаляват.
КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ
В контролирани клинични изпитвания, GOLTOR значително намалява общия C, LDL-C, Apo B, TG и не-HDL-C и повишава HDL-C при пациенти с хиперхолестеролемия.
Първична хиперхолестеролемия
В 8-седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, 240 пациенти с хиперхолестеролемия, които вече са били на монотерапия със симвастатин и които не са постигнали целта за LDL-C съгласно Националната програма за обучение по холестерол (NCEP) (от 2, 6 до 4,1 mmol / l [100 до 160 mg / dl в зависимост от изходните характеристики) бяха рандомизирани да получават 10 mg езетимиб или плацебо в допълнение към тяхната съществуваща терапия със симвастатин. повече пациенти, рандомизирани на езетимиб, прилагани със симвастатин, постигат целта за LDL-C в крайната точка на проучването, в сравнение с пациенти, рандомизирани на плацебо, прилагани едновременно със симвастатин, съответно 76% и 21,5%.
Съответните намаления на LDL-C за езетимиб или плацебо, прилагани едновременно със симвастатин, са значително различни (съответно 27% и 3%).
Освен това, езетимиб, прилаган едновременно с терапия със симвастатин, значително намалява общия C, Apo B, TGs в сравнение с плацебо, прилаган едновременно със симвастатин.
В 24-седмично двойно-сляпо многоцентрово проучване 214 пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с тиазолидиндиони (розиглитазон и пиоглитазон) за минимум 3 месеца и симвастатин 20 mg за минимум 6 седмици със среден LDL-C 2,4 mmol / l (93 mg / dl), бяха рандомизирани да получават или 40 mg симвастатин, или едновременно приложение на активни вещества, еквивалентни на GOLTOR 10 mg / 20 mg. GOLTOR 10 mg / 20 mg е значително по-ефективен от удвояването на дозата симвастатин до 40 mg при допълнително намаляване на LDL-C (-21% и 0% съответно), общия C (-14% и -1% съответно), ApoB (-14% и -2% съответно) и С-не-HDL (-20% и -2% съответно) над намаленията, наблюдавани при 20 mg симвастатин. Резултатите за HDL-C и TG между двете лечебните групи не се различават значително и резултатите не се влияят от вида на лечението с тиазолидиндиони.
Ефикасността на различните концентрации на GOLTOR (10 mg / 10 mg до 10 mg / 80 mg / ден) е демонстрирана в 12-седмично, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване, което включва всички налични дози. всички свързани дози на симвастатин.
При сравняване на пациенти, лекувани с всички дози GOLTOR, с пациенти, лекувани с всички дози симвастатин, GOLTOR значително намалява общия C, LDL-C и TG (вж. Таблица 1), а също и Apo B (-42% и -29%, съответно) , не-HDL-C (съответно -49% и -34%) и С-реактивен протеин (съответно -33% и -9%). Ефектите на GOLTOR върху HDL-C са подобни на ефектите, наблюдавани при симвастатин. По-нататъшен анализ показа, че GOLTOR значително повишава HDL-C в сравнение с плацебо.
маса 1
Отговор на GOLTOR при пациенти с първична хиперхолестеролемия
(средна промяна% от изходното ниво при липса на лечениеb)
a За триглицериди, средно% отклонение от изходното ниво
b Базално - не при медикаментозно лечение за понижаване на липидите
c Комбинираните дози GOLTOR (10 / 10-10 / 80) значително намаляват общия C, LDL-C и TG в сравнение със симвастатин и значително повишават HDL-C в сравнение с плацебо.
В подобно проучване резултатите за всички параметри на липидите като цяло са последователни. В комбиниран анализ на тези две проучвания липидният отговор към GOLTOR е сходен при пациенти с нива на TG по -големи или по -малки от 200 mg / dL.
В многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано клинично изпитване (ENHANCE) 720 пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия са рандомизирани да получават 10 mg езетимиб в комбинация със 80 mg симвастатин (n = 357) или 80 mg симвастатин (n = 363) за 2 години. Основната цел на изследването е да се изследва ефекта от комбинираната терапия езетимиб / симвастатин върху дебелината на туниката на интимата и средата (IMT) на каротидната артерия в сравнение само със симвастатин. Влиянието на този маркер все още не е доказано. за сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност.
Първичната крайна точка, средната промяна на IMT на всичките шест каротидни сегмента, не се различава значително (р = 0,29) между двете групи на лечение въз основа на ултразвукови измервания с В-режим. С езетимиб 10 mg в комбинация със симвастатин 80 mg или симвастатин 80 mg самостоятелно, дебелината на интимната и медиалната туника се увеличава съответно с 0,0111 mm и 0,0058 mm през продължителността на 2-годишното проучване (на изходно ниво средното измерване на каротидния IMT е 0,68 мм и 0,69 мм съответно).
Езетимиб 10 mg в комбинация със 80 mg симвастатин намалява LDL-C, общия C, Apo B и TG значително повече от 80 mg симвастатин.За двете групи на лечение процентното увеличение на C-HDL е подобно. Нежеланите реакции, съобщени при езетимиб 10 mg в комбинация със 80 mg симвастатин, съответстват на известния му профил на безопасност.
GOLTOR съдържа симвастатин. В две големи плацебо-контролирани клинични изпитвания, Скандинавско проучване за оцеляване на симвастатин (20-40 mg n = 4 444 пациенти) e Проучване за защита на сърцето (40 mg; N = 20 536 пациенти), ефектът от терапията със симвастатин е оценен при пациенти с висок риск от коронарни инциденти, дължащи се на продължаваща коронарна болест на сърцето, диабет, периферно съдово заболяване, анамнеза за инсулт или друго мозъчно -съдово заболяване. Лечението със симвастатин има е доказано, че намалява: риска от обща смъртност чрез намаляване на смъртните случаи, дължащи се на ИБС; риска от нефатален миокарден инфаркт и инсулт; и необходимостта от операция с коронарни и некоронарни реваскуларизационни процедури.
Проучването на ефективността на допълнителните намаления на холестерола и хомоцистеина (SEARCH) оценява ефекта от лечението със симвастатин 80 mg спрямо 20 mg (средно проследяване от 6,7 години) върху големите съдови събития (MVE; определено като фатална исхемична болест на сърцето) заболяване, нефатален миокарден инфаркт, коронарна реваскуларизационна процедура, нефатален или фатален инсулт или процедура на периферна реваскуларизация) при 12 064 пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт. Няма значителна разлика в честотата на MVE между 2 групи; симвастатин 20 mg (n = 1 553; 25,7%) спрямо симвастатин 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95%CI: 0,88 до 1, 01. Абсолютната разлика в нивото на LDL-C между двете групи през ходът на проучването е 0,35 ± 0,01 mmol / L. Профилите на безопасност са сходни между двете лечебни групи, с изключение на „честотата на миопатия, която е приблизително 1,0% при пациентите, лекувани с симвастатин 80 mg в сравнение с 0,02% при пациенти, лекувани с 20 mg. Приблизително половината от тези случаи на миопатия са възникнали през първата година от лечението. Честотата на миопатия през всяка следваща година от лечението е приблизително 0,1%.
Доказано е, че GOLTOR намалява големите сърдечно -съдови събития при пациенти с хронично бъбречно заболяване; обаче не е окончателно установено увеличение на ползата от GOLTOR за сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност в сравнение с тази, демонстрирана за симвастатин.
Клинични проучвания при педиатрични пациенти (на възраст от 10 до 17 години)
В едно многоцентрово, двойно-сляпо, контролирано проучване, 142 момчета (етап на Танер II и по-високи) и 106 постменарче момичета, на възраст от 10 до 17 години (средна възраст 14,2 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (IF хетерозиготна) с изходен LDL-C стойности между 4,1 и 10,4 mmol / L бяха рандомизирани за езетимиб 10 mg, прилаган едновременно със симвастатин (10, 20 или 40 mg) или симвастатин (10, 20 или 40 mg) самостоятелно за 6 седмици, езетимиб и симвастатин 40 mg ко -приложен или симвастатин 40 mg самостоятелно през следващите 27 седмици, а след това езетимиб и симвастатин (10 mg, 20 mg или 40 mg) едновременно прилагани с отворен етикет в продължение на 20 седмици.
На 6-та седмица езетимиб, прилаган едновременно със симвастатин (всички дози), значително намалява общия C (38% срещу 26%), LDL-C (49% срещу 34%), Apo B (39% срещу 27%) и не HDL-C (47% срещу 33%) в сравнение само със симвастатин (всички дози). Резултатите са сходни между двете групи за лечение на TG и HDL-C (-17% срещу -12% и +7% срещу +6%, съответно На седмица 33 резултатите бяха в съответствие с тези от седмица 6 и значително повече пациенти на езетимиб и симвастатин 40 mg (62%) постигнаха „идеална терапевтична цел според NCEP AAP (
Безопасността и ефикасността на езетимиб, прилаган едновременно с дози симвастатин над 40 mg дневно, не са проучвани при педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години. Ефикасността не е проучена при пациенти на възраст под 17 години. Дългосрочна терапия с езетимиб за намаляване на заболеваемостта и смъртността в зряла възраст.
Хомозиготна семейна хиперхолестеролемия (хомозиготна IF)
Проведено е 12-седмично, двойно-сляпо, рандомизирано проучване при пациенти с клинична и / или генотипна диагноза хомозиготен IF. Бяха анализирани данни от подгрупа пациенти (n = 14), лекувани със симвастатин 40 mg в началото. Увеличаването на дозата на симвастатин от 40 на 80 mg (n = 5) доведе до 13% намаление на LDL-C спрямо изходното ниво в сравнение с 40 mg симвастатин. Едновременното приложение на езетимиб и симвастатин, еквивалентни на GOLTOR (10 mg / 40 mg и 10 mg / 80 mg комбинирано, n = 9) доведе до 23% намаление на LDL-C от изходното ниво в сравнение със симвастатин 40 mg.При пациенти, прилагани едновременно с езетимиб и симвастатин, еквивалентни на GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ) е постигнато намаление на LDL-C с 29% спрямо изходното ниво в сравнение със симвастатин 40 mg.
Предотвратяване на големи съдови събития при хронично бъбречно заболяване (ХБН)
Изследването на защитата на сърцето и бъбреците (SHARP) е многонационално, рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване на 9 438 пациенти с хронично бъбречно заболяване, една трета от които са били на диализа в началото. Общо 4650 пациенти са назначени на GOLTOR 10/20 и 4620 на плацебо и са проследени за медиана от 4,9 години. Пациентите са на средна възраст от 62 години и 63% са мъже, 72% бели, 23% диабетици, а за тези, които не са на диализа, средната прогнозна скорост на гломерулна филтрация (eGFR) е 26,5 ml / min. / 1,73 m2. няма критерий за включване в проучване, основано на липиди. Средният изходен LDL-C е 108 mg / dL. След една година, включително пациенти, които вече не приемат изследваното лекарство, LDL-C е намален с 26% в сравнение с плацебо само с 20 mg симвастатин и с 38 % от GOLTOR 10/20 mg.
Първичното сравнение, посочено в протокола SHARP, е „анализ на намерението за лечение на„ големи съдови събития “(MVE; дефиниран като нефатален миокарден инфаркт или сърдечна смърт, инсулт или каквато и да е реваскуларизационна процедура) само при тези пациенти, първоначално рандомизирани към GOLTOR (n = 4,193) или плацебо (n = 4,191). Вторичните анализи включват същия състав, анализиран за цялата рандомизирана кохорта (изходно ниво на изследването или 1 година) до GOLTOR (n = 4,650) или плацебо (n = 4,620) като както и компонентите на този композит.
Анализът на първичната крайна точка показа, че GOLTOR значително намалява риска от големи съдови събития (749 пациенти със събития в плацебо групата спрямо 639 в групата GOLTOR) с относително намаляване на риска от 16% (р = 0,001).
Дизайнът на това проучване обаче не позволява отделен принос на монокомпонентния езетимиб за ефикасността за значително намаляване на риска от големи съдови събития при пациенти с ХБН.
Отделните компоненти на MVE при всички рандомизирани пациенти са показани в Таблица 2. GOLTOR значително намалява риска от инсулт и всякаква реваскуларизация, без значителни цифрови различия в полза на GOLTOR за нефатален миокарден инфаркт и сърдечна смърт.
Таблица 2
Основни съдови събития по лечебна група при всички рандомизирани пациенти в SHARPa
a Анализ с намерение за лечение на всички пациенти с SHARP, рандомизирани на GOLTOR или плацебо в началото или на 1 година
b MAE; дефиниран като състав на нефатален миокарден инфаркт, коронарна смърт, нехеморагичен инсулт или всякаква реваскуларизация
Абсолютното намаление на LDL холестерола, постигнато с GOLTOR, е по-ниско при пациенти с по-нисък изходен LDL-C (
Аортна стеноза
Симвастатин и Езетимиб за лечение на аортна стеноза (SEAS) са многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване със средна продължителност от 4,4 години при 1873 пациенти с асимптоматична аортна стеноза (АС), документирано чрез максимален аортен поток, измерен чрез Доплер между 2,5 и 4,0 m / s. Включени са само пациенти, за които лечението със статини не се счита за необходимо, за да се намали рискът от атеросклеротично сърдечно -съдово заболяване. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1: 1, за да получават плацебо или езетимиб 10 mg и симвастатин 40 mg дневно при едновременно приложение.
Първичната крайна точка е съставена от основни сърдечно-съдови събития (MCE), състоящи се от сърдечно-съдова смърт, хирургична подмяна на аортна клапа (AVR), застойна сърдечна недостатъчност (CHF) в резултат на прогресия на AS, нефатален инфаркт на миокарда, байпас на коронарната артерия (CABG )), перкутанна коронарна интервенция (PCI), хоспитализация за нестабилна стенокардия и нехеморагичен инсулт. Ключовите вторични крайни точки са съставни подмножества от категориите събития на първичната крайна точка.
В сравнение с плацебо, езетимиб / симвастатин 10/40 mg не намалява значително риска от MCE. Първичният резултат е настъпил при 333 пациенти (35,3%) в групата на езетимиб / симвастатин и при 355 пациенти (38,2%) в групата на плацебо (съотношение на риска в групата на езетимиб / симвастатин, 0,96; доверителен интервал 95%, 0,83 до 1,12; p = 0,59) Подмяната на аортната клапа е извършена при 267 пациенти (28,3%) в групата на езетимиб / симвастатин и при 278 пациенти (29,9%) в групата на плацебо (съотношение на опасност, 1,00; 95%CI, 0,84 до 1,18; p = 0,97) По -малко пациенти са имали исхемични сърдечносъдови събития в групата на езетимиб / симвастатин (n = 148) в сравнение с групата на плацебо (n = 187) (съотношение на опасност, 0,78; 95% CI, 0,63 до 0,97; р = 0,02), главно поради на по -малкия брой пациенти са били подложени на байпас на коронарна артерия.
Ракът се среща по -често в групата на езетимиб / симвастатин (105 срещу 70, р = 0,01). Клиничната значимост на това наблюдение е несигурна, тъй като в по -голямото проучване SHARP общият брой пациенти с какъвто и да е вид инцидентен рак (438 в групата на езетимиб / симвастатин спрямо 439 в групата на плацебо) не е различен и следователно резултатът от SEAS проучване не може да бъде потвърдено от SHARP.
05.2 Фармакокинетични свойства
Не се наблюдават значителни фармакокинетични взаимодействия по време на едновременното приложение на езетимиб и симвастатин.
Абсорбция :
ГОЛТОР
GOLTOR е биоеквивалентен на едновременното приложение на езетимиб и симвастатин.
Езетимиб
След перорално приложение езетимиб се абсорбира бързо и обширно с фармакологично активния фенолен глюкуронид (езетимиб-глюкуронид). Средните пикови плазмени концентрации (Cmax) се наблюдават в рамките на 1-2 часа за езетимиб-глюкуронид и 4 -12 часа за езетимиб. абсолютната бионаличност на езетимиб не може да бъде определена, тъй като съединението е практически неразтворимо във водна среда, подходяща за инжектиране.
Едновременното приемане на храна (ястия с високо съдържание на мазнини или без мазнини) няма ефект върху пероралната бионаличност на езетимиб, прилаган под формата на таблетки от 10 mg.
Симвастатин
Наличието на активна а -хидрокси киселина в системната циркулация след перорална доза симвастатин е по -малко от 5% от дозата, в съответствие с обширната чернодробна екстракция при първо преминаване. -хидрокси киселина и четири други активни метаболита.
Плазмените профили както на общите, така и на активните инхибитори не се променят при приложение на симвастатин непосредствено преди стандартно хранене в сравнение с гладно.
Разпределение :
Езетимиб
Езетимиб и езетимиб-глюкуронид са свързани съответно 99,7% и 88-92% с човешките плазмени протеини.
Симвастатин
И симвастатин, и а -хидрокси киселина са свързани с човешки плазмени протеини (95%).
Фармакокинетиката на симвастатин при единична и многократна доза не показва натрупване на лекарство след многократни дози. Във всички горепосочени фармакокинетични проучвания максималната концентрация на инхибитори е настъпила от 1,3 до 2,4 часа след дозата.
Биотрансформация :
Езетимиб
Езетимиб се метаболизира предимно в тънките черва и черния дроб чрез глюкуронидно конюгиране (реакция фаза II) с последваща жлъчна екскреция. Минимален окислителен метаболизъм (реакция фаза I) се наблюдава при всички оценени видове. Езетимиб и езетимиб глюкуронид са основните съединения, получени от лекарството, открити в плазмата, което представлява съответно приблизително 10-20% и 80-90% от общото лекарство, присъстващо в плазмата. И езетимиб, и езетимиб-глюкуронид се елиминират бавно. От плазмата с доказателства на значителен ентерохепатален цикъл. Полуживотът на езетимиб и езетимиб-глюкуронид е приблизително 22 часа.
Симвастатин
Симвастатин е неактивен лактон, който бързо се хидролизира in vivo в съответната а -хидроксикиселина, мощен инхибитор на HMG -CoA редуктазата.Хидролизата протича главно в черния дроб; скоростта на хидролиза в човешката плазма е много бавна.
При хората симвастатин се абсорбира добре и преминава бързо екстракция при първи преминаване в черния дроб.Екстракцията в черния дроб зависи от чернодробния кръвен поток. Черният дроб е неговото основно място на действие с последващо отделяне на еквивалентни вещества в жлъчката. Следователно наличността на активното лекарство в системната циркулация е ниска.
След интравенозно приложение на метаболита на а -хидроксикиселина, средният му полуживот е 1,9 часа.
Елиминиране :
Езетимиб
След перорално приложение на 14С езетимиб (20 mg) при хора, общият езетимиб представлява приблизително 93% от общата плазмена радиоактивност. Приблизително 78% и 11% от приложената радиоактивност се откриват съответно в изпражненията и урината за 10-дневен период за събиране на проби. След 48 часа не се откриват нива на радиоактивност в плазмата.
Симвастатин
Симвастатиновата киселина се транспортира активно до хепатоцитите чрез носителя OATP1B1.
След прилагане на перорална доза симвастатин при хора, 13% от радиоактивността се екскретира в урината и 60% в изпражненията в рамките на 96 часа. Количеството, открито във фекалиите, представлява еквивалентните вещества, екскретирани в жлъчката, както и неабсорбираното лекарство След интравенозно приложение на метаболита на а -хидроксикиселина, само средно 0,3% от интравенозната доза се екскретира в урината като инхибитори.
Специални популации:
Педиатрични пациенти
Абсорбцията и метаболизмът на езетимиб са сходни при деца и юноши (10 до 18 години) и възрастни. Въз основа на общия езетимиб няма фармакокинетични разлики между юноши и възрастни Фармакокинетични данни при ситостеролемия при педиатричната популация (вж. Точка 4.2).
Гериатрични пациенти
Плазмените концентрации на общия езетимиб са приблизително два пъти по-високи при възрастните хора (≥ 65 години), отколкото при младите (18-45 години). Намаляването на LDL-C и профилът на безопасност са сравними между възрастните и по-младите индивиди, лекувани с езетимиб (вж. Точка 4.2 ).
Чернодробна недостатъчност
След прилагане на единична доза от 10 mg езетимиб, средната площ под кривата (AUC) за общия езетимиб се е увеличила приблизително 1,7 пъти при пациенти с леко чернодробно увреждане (оценка по Child Pugh 5 или 6) в сравнение със здрави индивиди. В 14-дневно проучване с многократна доза (10 mg / ден) при пациенти с умерено чернодробно увреждане (оценка по Child Pugh от 7 до 9) средната AUC за общия езетимиб се увеличава приблизително 4 пъти на ден 1 и на 14-ия ден в сравнение със здрави индивиди. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Поради неизвестните ефекти от повишената експозиция на езетимиб при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (оценка по Child Pugh> 9), езетимиб не се препоръчва при тези пациенти (вж. Точки 4.2. И 4.4).
Бъбречна недостатъчност
Езетимиб
След еднократна доза от 10 mg езетимиб при пациенти с тежко бъбречно заболяване (n = 8; среден CrCl ≤30 ml / min), средната AUC за общия езетимиб се увеличава приблизително 1,5 пъти в сравнение със здрави индивиди. (N = 9), (вж. точка 4.2).
Допълнителен пациент в това проучване (след бъбречна трансплантация и лекуван с многократна медикаментозна терапия, включително циклоспорин) е имал 12-кратна "експозиция на" общ езетимиб.
Симвастатин
В проучване с пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
Секс
Плазмените концентрации на общия езетимиб са малко по-високи (приблизително 20%) при жените, отколкото при мъжете. Намаляването на LDL-C и профилът на безопасност са сравними между мъжете и жените, лекувани с езетимиб.
SLCO1B1 полиморфизъм
Носителите на алела c.521T> C на гена SLCO1B1 са намалили активността на OATP1B1. Средната експозиция (AUC) на основния активен метаболит, симвастатинова киселина, е 120% при хетерозиготни носители на алела С (CT) и 221% в хомозиготни носители (CC) в сравнение с тези на пациентите с най -често срещан генотип (TT) .Алелът C има честота 18% в европейската популация. Съществува риск от повишена експозиция на симвастатинова киселина при пациенти с полиморфизъм на SLCO1B1, което може да доведе до повишен риск от рабдомиолиза (вж. Точка 4.4).
05.3 Предклинични данни за безопасност
ГОЛТОР
При проучвания за едновременно приложение с езетимиб и симвастатин наблюдаваните токсични ефекти са по същество тези, които обикновено са свързани със статини. Някои от токсичните ефекти са по -изразени от тези, наблюдавани само при лечение със статини. Това се дължи на фармакокинетични и / или фармакодинамични взаимодействия при едновременното приложение. Подобни взаимодействия не са възникнали в клинични изпитвания. Епизоди на миопатия се появяват при плъхове само след експозиция на дози, няколко пъти по -високи от терапевтичната доза при хора (приблизително 20 пъти нивото на AUC за симвастатин и 1800 пъти нивото на AUC за активния метаболит). Няма доказателства, че едновременното приложение на езетимиб има някакъв ефект върху миотоксичния потенциал на симвастатин.
При кучета, прилагани едновременно с езетимиб и статини, при ниска експозиция (хиперплазия на жлъчните пътища, натрупване на пигменти, мононуклеарна клетъчна инфилтрация и малки хепатоцити). Тези промени не се развиват при излагане на продължителни дози до 14 месеца. Наблюдава се цялостно възстановяване на резултатите от чернодробните тестове след преустановяване на експозицията. Тези данни са в съответствие с тези, описани с инхибитори на HMG-CoA, или се дължат на много ниските нива на холестерол, постигнати при изследваните кучета.
Едновременното приложение на езетимиб и симвастатин не е тератогенно при плъхове. При бременни женски зайци са наблюдавани ограничен брой скелетни деформации (сливане на опашните прешлени, намален брой на опашните прешлени).
В поредица от есета in vivo И инвитро Езетимиб, прилаган самостоятелно или едновременно прилаган със симвастатин, не показва генотоксичен потенциал.
Езетимиб
Проучванията при животни с хронична токсичност с езетимиб не идентифицират целевите органи за токсични ефекти.При кучета, лекувани в продължение на 4 седмици с езетимиб (≥ 0,03 mg / kg / ден), концентрацията на холестерол в жлъчката се увеличава с 2,5 до 3,5 пъти. Въпреки това не се наблюдава повишена честота на холелитиаза или други хепатобилиарни ефекти при едногодишно проучване с кучета, лекувано с дози до 300 mg / kg / ден. Клиничната стойност на тези данни за хора е неизвестна. Не може да се изключи риск от литогенеза, свързан с терапевтичната употреба на езетимиб.
Дългосрочните тестове за канцерогенност на езетимиб бяха отрицателни.
Езетимиб няма ефект върху фертилитета при двата пола при плъхове, не е открита тератогенност при плъхове или зайци, нито е променено пред- или постнаталното развитие. Езетимиб преминава през плацентарната бариера при женски плъхове. кг / ден.
Симвастатин
Въз основа на конвенционални фармакодинамични проучвания върху животни, токсичност при многократни дози, генотоксичност и канцерогенеза, няма рискове за пациента, различни от очакваните въз основа на фармакологичния механизъм. При максимално поносими дози както при плъхове, така и при зайци, симвастатин не води до малформации на плода и няма ефект върху фертилитета, репродуктивната функция или развитието на новороденото.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Бутилхидроксианизол
Лимонена киселина монохидрат
Натриева кроскармелоза
Хипромелоза
Лактоза монохидрат
Магнезиев стеарат
Микрокристална целулоза
Пропилалат
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
2 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 30 ° C.
Блистер: Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите лекарството от светлина и влага.
Бутилки: Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да предпазите лекарството от светлина и влага.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg и 10 mg / 40 mg
Бяла бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца полипропиленова капачка и изсушаващ силициев гел, запечатана със специален разтвор, съдържащ 100 таблетки.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
PVC / алуминиев полиамиден блистер, заварен към алуминиево фолио с помощта на винилова смола. Таблетките могат да бъдат извлечени чрез натискане върху пластмасовия джоб.
Еднодозов блистер от PVC / алуминиев полиамид, заварен към алуминиево фолио с помощта на винилова смола. Таблетките могат да бъдат извлечени чрез натиск върху пластмасовия джоб.Опаковки от 30, 50, 100 или 300 таблетки.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Непрозрачен блистер от полихлоротрифлуороетилен / PVC, запечатан към алуминиево фолио с помощта на винилова смола. Таблетките могат да бъдат извлечени чрез натискане върху пластмасовия джоб.Опаковка от 90 таблетки.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg и 10 mg / 80 mg
Непрозрачен блистер от полихлоротрифлуороетилен / PVC, запечатан към алуминиево фолио с помощта на винилова смола. Таблетките могат да бъдат извлечени чрез натискане върху пластмасовия джоб.Опаковки от 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 или 300 таблетки.
Еднодозов блистер от полихлоротрифлуороетилен / PVC, запечатан към алуминиево фолио с помощта на винилова смола. Таблетките могат да бъдат извлечени чрез натиск върху пластмасовия джоб.Опаковки от 30, 50, 100 или 300 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
ДОБАВИ PHARMA Srl
Виале Шекспир, 47
00144 Рим
Продава се дилър:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Виа Понтина км 30 400
00040 Pomezia (RM)
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
100 таблетки в бутилка от 10 mg / 10 mg AIC n. 036678011
7 таблетки в блистери по 10 mg / 10 mg AIC n. 036678023
10 таблетки в блистери от 10 mg / 10 mg AIC n. 036678035
14 таблетки в блистери по 10 mg / 10 mg AIC n. 036678047
28 таблетки в блистери по 10 mg / 10 mg AIC n. 036678050
30 таблетки в блистери по 10 mg / 10 mg AIC n. 036678100
50 таблетки в блистери по 10 mg / 10 mg AIC n. 036678062
56 таблетки в блистери по 10 mg / 10 mg AIC n. 036678074
98 таблетки в блистери по 10 mg / 10 mg AIC n. 036678086
2 x 49 таблетки в блистери по 10 mg / 10 mg AIC n. 036678643
100 таблетки в блистери от 10 mg / 10 mg AIC n. 036678098
300 таблетки в блистери по 10 mg / 10 mg AIC n. 036678112
30 таблетки в блистери с еднократна доза от 10 mg / 10 mg AIC n. 036678124
50 таблетки в еднодозови блистери от 10 mg / 10 mg AIC n. 036678136
100 таблетки в блистери с еднократна доза от 10 mg / 10 mg AIC n. 036678148
300 таблетки в блистери с еднократна доза от 10 mg / 10 mg AIC n. 036678163
100 таблетки в бутилка от 10 mg / 20 mg AIC n. 036678151
7 таблетки в блистери по 10 mg / 20 mg AIC n. 036678175
10 таблетки в блистери по 10 mg / 20 mg AIC n. 036678187
14 таблетки в блистери по 10 mg / 20 mg AIC n. 036678199
28 таблетки в блистери по 10 mg / 20 mg AIC n. 036678201
30 таблетки в блистери по 10 mg / 20 mg AIC n. 036678213
50 таблетки в блистери по 10 mg / 20 mg AIC n. 036678225
56 таблетки в блистери по 10 mg / 20 mg AIC n. 036678237
98 таблетки в блистери по 10 mg / 20 mg AIC n. 036678249
100 таблетки в блистери по 10 mg / 20 mg AIC n. 036678252
300 таблетки в блистери по 10 mg / 20 mg AIC n. 036678264
30 таблетки в блистери с еднократна доза от 10 mg / 20 mg AIC n. 036678276
50 таблетки в 10 mg / 20 mg еднодозови блистери AIC n. 036678288
100 таблетки в еднодозови блистери от 10 mg / 20 mg AIC n. 036678290
300 таблетки в 10 mg / 20 mg еднодозови блистери AIC n. 036678302
100 таблетки в бутилка от 10 mg / 40 mg AIC n. 036678314
7 таблетки в блистери по 10 mg / 40 mg AIC n. 036678326
10 таблетки в блистери от 10 mg / 40 mg AIC n. 036678338
14 таблетки в блистери по 10 mg / 40 mg AIC n. 036678340
28 таблетки в блистери по 10 mg / 40 mg AIC n. 036678353
30 таблетки в блистери по 10 mg / 40 mg AIC n. 036678365
50 таблетки в блистери по 10 mg / 40 mg AIC n. 036678377
56 таблетки в блистери по 10 mg / 40 mg AIC n. 036678389
98 таблетки в блистери по 10 mg / 40 mg AIC n. 036678391
100 таблетки в блистери по 10 mg / 40 mg AIC n. 036678403
300 таблетки в блистери по 10 mg / 40 mg AIC n. 036678415
30 таблетки в блистери с еднократна доза от 10 mg / 40 mg AIC n. 036678427
50 таблетки в блистери с еднократна доза от 10 mg / 40 mg AIC n. 036678439
100 таблетки в еднодозови блистери от 10 mg / 40 mg AIC n. 036678441
300 таблетки в блистери с еднократна доза от 10 mg / 40 mg AIC n. 036678454
7 таблетки в блистери по 10 mg / 80 mg AIC n. 036678466
10 таблетки в блистери по 10 mg / 80 mg AIC n. 036678478
14 таблетки в блистери по 10 mg / 80 mg AIC n. 036678480
28 таблетки в блистери по 10 mg / 80 mg AIC n. 036678492
30 таблетки в блистери по 10 mg / 80 mg AIC n. 036678504
50 таблетки в блистери по 10 mg / 80 mg AIC n. 036678516
56 таблетки в блистери по 10 mg / 80 mg AIC n. 036678528
98 таблетки в блистери по 10 mg / 80 mg AIC n. 036678530
100 таблетки в блистери по 10 mg / 80 mg AIC n. 036678542
300 таблетки в блистери по 10 mg / 80 mg AIC n. 036678555
30 таблетки в блистери с еднократна доза от 10 mg / 80 mg AIC n. 036678567
50 таблетки в блистери с еднократна доза от 10 mg / 80 mg AIC n. 036678579
100 таблетки в блистери с еднократна доза от 10 mg / 80 mg AIC n. 036678581
300 таблетки в блистери с еднократна доза от 10 mg / 80 mg AIC n. 036678593
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: август 2005 г.
Последна дата на подновяване: февруари 2010 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Март 2015 г.
