Активни съставки: Entecavir
Baraclude 0,5 mg филмирани таблетки
Предлагат се опаковъчни вложки Baraclude за размери на опаковките:- Baraclude 0,5 mg филмирани таблетки
- Baraclude 1 mg филмирани таблетки
- Baraclude 0,05 mg / ml перорален разтвор
Показания Защо се използва Baraclude? За какво е?
Baraclude таблетки е антивирусно лекарство, използвано при възрастни за лечение на хронична (дългосрочна) инфекция с вируса на хепатит В. Baraclude може да се използва при хора, чийто черен дроб е увреден, но все още функционира правилно (компенсирано чернодробно заболяване) и при хора, чийто черен дроб е увреден и не функционира правилно (декомпенсирано чернодробно заболяване).
Таблетките Baraclude се използват също за лечение на хронична (дългосрочна) инфекция с вируса на хепатит В при деца и юноши на възраст от 2 до 18 години. Baraclude може да се използва при деца, чийто черен дроб е увреден, но все още функционира правилно (компенсирано чернодробно заболяване).
Инфекцията с вируса на хепатит В може да причини увреждане на черния дроб. Baraclude намалява количеството на вируса в организма и подобрява състоянието на черния дроб.
Противопоказания Когато Baraclude не трябва да се използва
Не приемайте Baraclude, ако сте алергични (свръхчувствителни) към ентекавир или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6).
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Baraclude
Говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Baraclude
- ако сте имали бъбречни проблеми, моля уведомете Вашия лекар. Това е важно, тъй като Baraclude се елиминира от тялото през бъбреците и може да се наложи да се коригира в дозата или схемата.
- не спирайте приема на Baraclude без съвет от Вашия лекар, тъй като хепатитът може да се влоши след спиране на лечението. Ако лечението с Baraclude бъде спряно, Вашият лекар ще продължи да Ви наблюдава и ще Ви прави кръвни изследвания в продължение на няколко месеца.
- обсъдете с Вашия лекар дали черният Ви дроб работи правилно и ако не, какви могат да бъдат ефектите от лечението Ви с Baraclude.
- ако също сте заразени с вируса на ХИВ (вирус на човешката имунна недостатъчност), моля, уведомете Вашия лекар. Не трябва да приемате Baraclude за лечение на инфекция с хепатит В, освен ако вече не приемате лекарства за ХИВ, тъй като ефективността на бъдещото лечение на ХИВ може да бъде намалена. Baraclude няма да провери дали е заразен с ХИВ.
- Приемът на Baraclude няма да ви попречи да заразите други хора с вируса на хепатит В (HBV) чрез полов акт или телесни течности (включително замърсяване с кръв). Поради тази причина е важно да се вземат предпазни мерки, за да се предотврати заразяването на другите с вируса. на хепатит В (HBV). Налична е ваксина за защита на тези, които са изложени на риск от заразяване с вируса на хепатит В (HBV).
- Baraclude принадлежи към клас лекарства, които могат да причинят лактатна ацидоза (излишък на млечна киселина в кръвта) и уголемяване на черния дроб. Симптоми като гадене, повръщане и болки в стомаха могат да показват развитието на лактатна ацидоза. Този рядък, но сериозен страничен ефект понякога е бил фатален. Лактатната ацидоза е по -честа при жените, особено ако те са с наднормено тегло. Вашият лекар ще Ви проверява редовно, докато се лекувате с Baraclude.
- ако преди това сте получавали лечение за хроничен хепатит В, моля, уведомете Вашия лекар.
Деца и юноши
Baraclude не трябва да се дава на деца под 2 години или с тегло под 10 kg.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Baraclude
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства.
Baraclude с храна и напитки
В повечето случаи можете да приемате Baraclude със или без храна. Ако обаче преди това сте били лекувани с лекарство, съдържащо активното вещество ламивудин, ще трябва да имате предвид следното. Ако сте преминали на лечение с Baraclude, тъй като терапията с ламивудин е неуспешна, ще трябва да приемате Baraclude веднъж дневно на празен стомах. Ако чернодробното Ви заболяване е много напреднало, Вашият лекар ще Ви предпише да приемате Baraclude на празен стомах. Празен стомах се определя като поне 2 часа след хранене и поне 2 часа преди следващото хранене.
Деца и юноши (на възраст от 2 до 18 години) могат да приемат Baraclude със или без храна.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност, кърмене и фертилитет
Уведомете Вашия лекар, ако сте бременна или планирате да забременеете. Не е доказано, че употребата на Baraclude по време на бременност е безопасна. Освен ако не е посочено изрично от Вашия лекар, Baraclude не трябва да се използва по време на бременност. Важно е жените в детеродна възраст да използват ефективен метод, докато се лекуват с Baraclude. От контрацепция. за да се избегне бременност.
Не трябва да кърмите, докато сте на терапия с Baraclude. Уведомете Вашия лекар, ако кърмите. Не е известно дали ентекавир, активното вещество в Baraclude, се екскретира в кърмата.
Шофиране и работа с машини
Замайване, умора и сънливост са чести нежелани реакции, които могат да влошат способността ви за шофиране и работа с машини. За всякакви разяснения се консултирайте с Вашия лекар.
Baraclude съдържа лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете този лекарствен продукт.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Baraclude: Дозировка
Не всички пациенти трябва да приемат същата доза Baraclude.
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
За възрастни препоръчителната доза е 0,5 mg или 1 mg веднъж дневно през устата (през устата).
Вашата доза ще зависи от:
- ако вече сте получавали лечение за инфекция с вируса на хепатит В (HBV) и с какво лекарство сте се лекували.
- ако имате бъбречни проблеми. Вашият лекар може да Ви предпише по -ниска доза или да Ви каже да я приемате по -малко от веднъж дневно.
- състоянието на черния дроб.
За деца и юноши (на възраст от 2 до 18 години) лекарят на Вашето дете ще реши правилната доза въз основа на теглото на Вашето дете.
Пероралният разтвор Baraclude се препоръчва при пациенти с тегло от 10 kg до 32,5 kg.
Деца с тегло най -малко 32,6 kg могат да приемат перорален разтвор или 0,5 mg таблетки.
Всяка доза ще се прилага веднъж дневно през устата.
Няма препоръки за Baraclude при деца на възраст под 2 години или с тегло под 10 kg.
Вашият лекар ще Ви посъветва за правилната доза. За да бъде лекарството напълно ефективно и да намали развитието на резистентност към терапия, винаги приемайте препоръчаната от Вашия лекар доза. Приемайте Baraclude толкова дълго, колкото Ви е казал Вашият лекар. Вашият лекар ще Ви каже дали и кога да спрете лечението.
Някои пациенти трябва да приемат Baraclude на празен стомах (вж. Baraclude с храна и напитки в точка 2). Ако Вашият лекар Ви е казал да приемате Baraclude на празен стомах, това означава най -малко 2 часа след хранене и поне 2 часа преди следващото ви хранене.
Ако сте пропуснали да приемете Baraclude
Важно е да не пропускате никакви дози. Ако сте пропуснали доза Baraclude, приемете я възможно най -скоро и след това вземете следващата доза в точното време. Ако е почти време за следващата доза, пропуснете пропуснатата доза. Изчакайте и вземете следващата доза в уречения час.
Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.
Не спирайте приема на Baraclude без съвет от Вашия лекар
Много хора имат много тежки симптоми на хепатит, когато спрат да приемат Baraclude.Информирайте незабавно Вашия лекар, ако забележите промяна в симптомите след спиране на лечението.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Baraclude
Ако сте приели повече от необходимата доза Baraclude, трябва незабавно да се свържете с Вашия лекар.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Baraclude
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Пациентите, лекувани с Baraclude, съобщават за следните нежелани реакции:
- чести (поне 1 на 100 пациенти): главоболие, безсъние (невъзможност за сън), умора (прекомерна умора), замаяност, сънливост (сънливост), повръщане, диария, гадене, диспепсия (лошо храносмилане) и високи нива на чернодробните ензими в кръв.
- нечести (поне 1 на 1000 пациенти): обрив (обрив), косопад.
- редки (най -малко 1 на 10 000 пациенти): тежка алергична реакция.
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V. Чрез съобщаване на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху бутилката, блистера или картонената опаковка след „Годен до:” Срокът на годност се отнася до последния ден от месеца.
Блистерни опаковки: Да не се съхранява над 30 ° C. Съхранявайте в оригиналната опаковка.
Опаковки за бутилки: Да не се съхранява над 25 ° C. Съхранявайте бутилката плътно затворена.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Краен срок "> Друга информация
Какво съдържа Baraclude
- Активната съставка е ентекавир. Всяка филмирана таблетка съдържа 0,5 mg ентекавир.
- Другите помощни вещества са:
- Ядро на таблетката: кросповидон, лактоза монохидрат, магнезиев стеарат, микрокристална целулоза и повидон.
- Покритие на таблетката: хипромелоза, макрогол 400, титанов диоксид (E171) и полисорбат 80 (E433).
Описание на това как изглежда Baraclude и съдържанието на опаковката
Филмираните таблетки (таблетки) са бели до почти бели и с триъгълна форма. Те са маркирани с „BMS“ от едната страна и „1611“ от другата.
Baraclude 0,5 mg филмирани таблетки се предлагат в картонени опаковки, съдържащи 30 x 1 или 90 x 1 филмирана таблетка (в перфорирани блистери за единична доза) и в бутилки, съдържащи 30 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ -
BARACLUDE 0,5 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ -
Всяка таблетка съдържа 0,5 mg ентекавир (като монохидрат).
Помощни вещества с известни ефекти: всяка таблетка съдържа 120,5 mg лактоза
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА -
Филмирана таблетка (таблетка).
Бяла до почти бяла таблетка с триъгълна форма, маркирана с "BMS" от едната страна и "1611" от другата.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтични показания -
Baraclude е показан за лечение на хронична инфекция с вируса на хепатит В (HBV) (вж. Точка 5.1) при възрастни със:
§ компенсирано чернодробно заболяване и доказателства за активна вирусна репликация, постоянно повишени нива на серумната аланин аминотрансфераза (ALT) и хистологични доказателства за активно възпаление и / или фиброза.
§ декомпенсирано чернодробно заболяване (вж. Точка 4.4)
Както за компенсирано, така и за декомпенсирано чернодробно заболяване, тази индикация се основава на клинични данни при по-рано нелекувани пациенти с нуклеозидна инфекция с HBeAg положителен и HBeAg отрицателен вирус на хепатит В. За пациенти с резистентен на ламивудин хепатит В вижте точки 4.2, 4.4 и 5.1.
Baraclude е показан също за лечение на хронична инфекция с вируса на хепатит В (HBV) при нелекувани с нуклеозиди педиатрични пациенти на възраст от 2 до 18 години с компенсирано чернодробно заболяване, които имат данни за активна вирусна репликация и постоянно повишени нива на серумната аланин аминотрансфераза (ALT) или умерени до тежки хистологични данни за активно възпаление и / или фиброза.По отношение на решението за започване на лечение при педиатрични пациенти, вижте точки 4.2, 4.4 и 5.1
04.2 Дозировка и начин на приложение -
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в лечението на хронична инфекция с вируса на хепатит В.
Дозировка
Компенсирано чернодробно заболяване
Пациентите никога не са лекувани с нуклеозиди: Препоръчителната доза за възрастни е 0,5 mg веднъж дневно, със или без храна.
Пациенти огнеупорен към ламивудин (т.е. с доказателства за виремия по време на лечение с ламивудин или с наличие на мутации, причиняващи резистентност към ламивудин [LVDr]) (вж. точки 4.4 и 5.1): препоръчителната доза при възрастни е 1 mg веднъж дневно, която трябва да се приема на празен стомах (повече от 2 часа преди и повече от 2 часа след хранене) (вж. Точка 5.2). В присъствието на LVDr мутации, комбинираната употреба на ентекавир плюс втори антивирусен агент (който не показва кръстосана резистентност с ламивудин или ентекавир) трябва да се предпочита пред монотерапия с ентекавир (вж. Точка 4.4).
Декомпенсирано чернодробно заболяване
Препоръчителната доза за възрастни пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване е 1 mg веднъж дневно, приемана на гладно (повече от 2 часа преди и повече от 2 часа след хранене) (вж. Точка 5.2). За пациенти с резистентен към ламивудин хепатит В вижте точки 4.4 и 5.1
Продължителност на терапията
Оптималната продължителност на лечението не е известна. Лечението може да бъде спряно:
§ при HBeAg позитивни възрастни пациенти, лечението трябва да продължи най -малко до 12 месеца след постигане на HBe сероконверсия (загуба на HBeAg и негативизация на HBV ДНК с появата на анти HBe при 2 последователни серумни измервания, повторени поне 3 - 6 месеца по -късно) или до сероконверсия на HBs или в случай на загуба на ефикасност (вж. точка 4.4.).
§ При HBeAg отрицателни възрастни пациенти лечението трябва да продължи поне до сероконверсия на HBs или ако има данни за загуба на ефикасност. При продължително лечение за повече от 2 години се препоръчва корекция, за да се потвърди, че продължаването на избраната терапия остава подходяща за пациента.
При пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване или цироза не се препоръчва преустановяване на лечението.
Педиатрична популация
Решението за лечение на педиатрични пациенти трябва да се основава на внимателно разглеждане на индивидуалните нужди на пациента и препращане към настоящите насоки за педиатрично лечение, включително стойността на хистологичната информация. При продължителна терапия ползите от дългосрочното вирусологично потискане трябва да се преценят спрямо риска от продължително лечение, включително появата на резистентност към вируса на хепатит В.
Нивата на серумната аланин аминотрансфераза (ALT) трябва да бъдат постоянно повишени в продължение на поне 6 месеца преди лечението при педиатрични пациенти с компенсирано чернодробно заболяване поради хроничен хепатит В с HBeAg положителна и най -малко 12 месеца при пациенти с HBeAg отрицателна инфекция. На педиатрични пациенти с тегло най -малко 32,6 kg трябва да се дава дневна доза от една таблетка от 0,5 mg или 10 ml (0,5 mg) перорален разтвор, със или без храна, използвана за пациенти с телесно тегло по -малко от 32,6 kg.
Продължителност на терапията при педиатрични пациенти
Оптималната продължителност на лечението не е известна. В съответствие с настоящите педиатрични указания, лечението може да бъде спряно:
§ при HBeAg позитивни педиатрични пациенти, лечението трябва да продължи поне 12 месеца след изчезването на HBV ДНК и HBeAg сероконверсия (загуба на HBeAg и поява на анти HBe при 2 последователни серумни измервания, повторени поне 3 - 6 месеца по -късно) до сероконверсия на HBs или в случай на загуба на ефикасност.Серумните аланин аминотрансфераза (ALT) и нивата на HBV ДНК трябва да се проследяват редовно след прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).
§ При HBeAg отрицателни педиатрични пациенти, лечението трябва да продължи поне до сероконверсия на HBsAg или ако има данни за загуба на ефикасност.
Фармакокинетиката при педиатрични пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане не е проучена.
Възрастни граждани: Не се налага коригиране на дозата в зависимост от възрастта. Дозата трябва да се коригира според бъбречната функция на пациента (вижте препоръките за дозиране при бъбречна недостатъчност и точка 5.2)
Пол и раса: Не се изискват корекции по пол или раса.
Бъбречна недостатъчност: Клирънсът на ентекавир намалява с намаляване на креатининовия клирънс (вж. Точка 5.2) Препоръчва се коригиране на дозата при пациенти с хемодиализа на креатининов клирънс или на продължителна амбулаторна перитонеална диализа (CAPD). Когато се използва перорален разтвор Baraclude, се препоръчва намаляване на дневната доза, както е описано в таблицата. Алтернативно, ако пероралният разтвор не е наличен, дозата може да се регулира чрез увеличаване на интервала между дозите, също описан в таблицата. Предложените модификации на дозата се основават на екстраполация на ограничени данни и тяхната безопасност и ефикасност не са клинично оценени.Поради това вирусологичният отговор трябва да бъде внимателно проследен.
* за дози
** в дните на хемодиализа, прилагайте ентекавир след хемодиализа.
Чернодробна недостатъчност: Не се налага коригиране на дозата при пациенти с чернодробна недостатъчност.
Начин на приложение
Baraclude трябва да се приема перорално.
04.3 Противопоказания -
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба -
Бъбречна недостатъчност: Препоръчва се коригиране на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност (вж. Точка 4.2) Предложените модификации на дозата се основават на екстраполация на ограничени данни и свързаната с тях безопасност и ефикасност не са клинично оценени. Следователно вирусологичният отговор трябва да се следи внимателно.
Засилване на хепатитОбострянията, характеризиращи се с преходно повишаване на серумния ALT, са относително чести при хроничен хепатит В. След започване на антивирусна терапия, серумният ALT може да се повиши при някои пациенти, както и да намали нивата на HBV ДНК (вж. Точка 4.8). Сред пациентите, лекувани с ентекавир, обострянията по време на лечението са имали медиана на начало от 4 до 5 седмици. При пациенти с компенсирано чернодробно заболяване тези повишения на серумния ALT обикновено не са придружени от повишени серумни билирубинови концентрации или чернодробна декомпенсация. Пациентите с напреднало чернодробно заболяване или цироза може да са изложени на по -висок риск от чернодробна декомпенсация след обостряне на хепатит и затова ще трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на терапията.
Съобщава се и за остро обостряне на хепатит при пациенти, които са преустановили лечението на хепатит В (вж. Точка 4.2). Обострянията след лечението обикновено са свързани с повишена HBV ДНК и повечето от тях обаче са наблюдавани тежки обостряния, включително смъртни случаи. .
Сред пациентите, лекувани с ентекавир, които никога не са получавали нуклеозиди, обострянията след лечение са имали медиана на начало от 23-24 седмици и най-много са настъпили при HBeAG отрицателни пациенти (вж. Точка 4.8). Чернодробната функция трябва да се следи на многократни интервали с клинични и лабораторни изследвания най -малко на всеки 6 месеца след прекратяване на лечението с хепатит В. Ако е подходящо, терапията с хепатит В може да бъде възобновена.
Пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване: Наблюдава се „висок процент на сериозни чернодробни нежелани събития (независимо от причинно-следствената връзка) при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване, особено тези с болест на Child-Turcotte-Pugh (CTP) клас C, в сравнение с процентите, открити при пациенти с компенсирана чернодробна функция В допълнение, пациентите с декомпенсирано чернодробно заболяване може да имат по -висок риск от лактатна ацидоза и специфични бъбречни нежелани събития, като хепаторенален синдром. .
Лактатна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза: лактатна ацидоза (при липса на хипоксемия), понякога фатална, обикновено свързана с тежка хепатомегалия и чернодробна стеатоза, се съобщава при употребата на нуклеозидни аналози. Тъй като ентекавир е нуклеозиден аналог, този риск не може да бъде изключен. Лечение с нуклеозидни аналози трябва да се преустанови в случай на повишени нива на аминотрансфераза, прогресираща хепатомегалия или метаболитна / лактатна ацидоза с неизвестна етиология. Доброкачествените храносмилателни симптоми, като гадене, повръщане и коремна болка, могат да показват развитие на лактатна ацидоза. Сериозни случаи, понякога със смъртен изход , са били свързани с панкреатит, чернодробна недостатъчност / мастно чернодробно заболяване, бъбречна недостатъчност и повишени серумни нива на млечна киселина. Трябва да се внимава при прилагане на нуклеозидни аналози на пациенти (особено жени със затлъстяване) с хепатомегалия, хепатит или други известни рискови фактори за чернодробно заболяване Тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани внимателно ум.
За да се разграничат повишенията на аминотрансферазите поради отговора на лечението от тези, които са потенциално свързани с лактатна ацидоза, лекарите трябва да гарантират, че промените в ALT са свързани с повишаване на други лабораторни маркери на хроничен хепатит В.
Резистентност и специални предпазни мерки за пациентите огнеупорен към ламивудин: Мутации в HBV полимераза, които декодират замествания с резистентност към ламивудин, могат да доведат до последващо възникване на вторични замествания, включително тези, свързани с резистентност към ентекавир (ETVr). При малък процент от резистентни на ламивудин пациенти, ETVr мутации към rtT184, rtS202 или rtM & SUP2; 50, присъстваха на изходно ниво. Пациентите с резистентен на ламивудин HBV са изложени на по-висок риск от развитие на последваща резистентност към ентекавир в сравнение с нерезистентни на ламивудин пациенти. Кумулативната вероятност за поява на резистентни на ентекавир генотипи след 1, 2, 3, 4 и 5-годишното лечение в резистентни към ламивудин проучвания при пациенти е съответно 6%, 15%, 36%, 47%и 51%. Вирусологичният отговор трябва да се проследява често при огнеупорна популация. пациенти със субоптимален вирусологичен отговор след 24 серии По време на лечението с ентекавир трябва да се обмисли коригиране на лечението (вж. Точки 4.5 и 5.1). При започване на терапия при пациенти с документирана анамнеза за ламивудин-резистентен HBV, комбинираната употреба на ентекавир плюс втори антивирусен агент (който не показва кръстосана резистентност с ламивудин или ентекавир) трябва да се предпочита пред монотерапия с ентекавир. HBV-ламивудин резистентен е свързан с повишен риск от последваща резистентност към ентекавир, независимо от степента на чернодробно заболяване; вирусологичният пробив може да бъде свързан с тежки клинични усложнения на основното чернодробно заболяване при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване. с декомпенсирано чернодробно заболяване и резистентен на ламивудин HBV комбинираната употреба на ентекавир плюс втори антивирусен агент (който не показва кръстосана резистентност с ламивудин или ентекавир) трябва да се предпочита пред монотерапията с ентекавир.
Педиатрична популация: По -нисък процент на вирусологичен отговор (HBV ДНК
Чернодробна трансплантация: Бъбречната функция трябва да бъде внимателно оценена преди и по време на терапията с ентекавир при реципиенти на чернодробна трансплантация, получаващи циклоспорин или такролимус (вж. Точка 5.2).
Съпътстваща инфекция с хепатит С или D: Няма данни за ефикасността на ентекавир при пациенти, коинфектирани с вируси на хепатит С или D.
Пациенти с вируса на човешки имунодефицит (HIV) / HBV, които не получават съпътстваща антиретровирусна терапия: ентекавир не е оценяван при пациенти, ко-инфектирани с HIV / HBV, които не получават съпътстващо ефективно лечение срещу ХИВ. HAART) (вижте точка 5.1). Следователно, терапията с ентекавир не трябва да се използва за пациенти, коинфектирани с HIV / HBV, които не се лекуват с HAART. Ентекавир не е проучен за лечение на HIV инфекция и не се препоръчва за тази употреба.
ХИВ / HBV коинфектирани пациенти, получаващи съпътстваща антиретровирусна терапия: ентекавир е изследван при 68 възрастни, коинфектирани с HIV / HBV, получаващи HAART, съдържащ ламивудин (вж. точка 5.1). Няма налични данни за ефикасността на ентекавир при HIV-инфектирани HBeAg пациенти. Има ограничени данни за коинфектирани с HIV пациенти с нисък брой CD4 клетки (клетки / mm³).
Общ: Пациентите трябва да бъдат уведомени, че не е доказано, че терапията с ентекавир намалява риска от предаване на HBV и затова трябва да се вземат адекватни предпазни мерки.
Лактоза: Всяка 0,5 mg дневна доза от този лекарствен продукт съдържа 120,5 mg лактоза.
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство. Перорален разтвор Baraclude, който не съдържа лактоза, е на разположение за тези лица.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие -
Тъй като ентекавир се елиминира предимно чрез бъбреците (вж. Точка 5.2), едновременното приложение с лекарствени продукти, които намаляват бъбречната функция или се конкурират с активната тубулна секреция, може да повиши серумните концентрации на двата лекарствени продукта. Освен ламивудин, адефовир дипивоксил и тенофовир дизопроксил фумарат, ефектите от едновременното приложение на ентекавир с лекарствени продукти, които се елиминират през бъбреците или засягат бъбречната функция, не са оценени. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за нежелани реакции, които могат да възникнат при едновременното приложение на ентекавир с такива лекарствени продукти.
Не са наблюдавани фармакокинетични взаимодействия между ентекавир и ламивудин, адефовир или тенофовир.
Ентекавир не е субстрат, индуктор или инхибитор на ензимите на цитохром Р450 (CYP450) (вж. Точка 5.2). Следователно е малко вероятно да възникнат лекарствени взаимодействия, пренасяни от CYP450 с ентекавир.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
04.6 Бременност и кърмене -
Жени с детероден потенциал: Тъй като потенциалните рискове за развитието на плода са неизвестни, жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция.
Бременност: Няма адекватни проучвания относно употребата на ентекавир при бременни жени.Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност при високи дози (вж. Точка 5.3).
Потенциалният риск за хората е неизвестен. Baraclude не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е крайно необходимо. Няма данни за ефектите на ентекавир върху предаването на HBV от майка на новородено.Поради това трябва да се предприемат подходящи действия за предотвратяване на новородено придобиване на HBV.
Време за хранене: не е известно дали ентекавир се екскретира в кърмата. Наличните токсикологични данни при животни показват екскреция на ентекавир в кърмата (за подробности вижте точка 5.3). Не може да се изключи риск за децата. Кърменето трябва да се преустанови по време на терапията с Baraclude.
Плодовитост: Токсикологичните проучвания при животни, на които е прилаган ентекавир, не показват данни за загуба на плодовитост (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини -
Не са провеждани проучвания за способността за шофиране и работа с машини.
04.8 Нежелани реакции -
да се. Обобщение на профила на безопасност
В клинични проучвания на пациенти с компенсирано чернодробно заболяване най -честите нежелани реакции от всякаква тежест, с поне една възможна връзка с ентекавир, са: главоболие (9%), умора (6%), замаяност (4%) и гадене ( 3%). Съобщава се за обостряне на хепатит по време и след преустановяване на лечението с ентекавир (вж. Точка 4.4 ° С. Описание на избрани нежелани реакции).
б. Списък на нежеланите реакции
Оценката на нежеланите реакции се основава на постмаркетинговия опит от наблюдение и на четири клинични проучвания, при които 1 720 пациенти с хронична инфекция с вируса на хепатит В и компенсирано чернодробно заболяване са лекувани по двойно-сляп начин с ентекавир (n = 862) или ламивудин. (N = 858) до 107 седмици (вж. Точка 5.1). В тези проучвания профилите на безопасност, включително промените в лабораторните параметри, са сходни за ентекавир 0,5 mg веднъж дневно (679 пациенти, които преди това не са получавали HBeAg с положителен или отрицателен резултат за средно 53 седмици), ентекавир 1 mg веднъж дневно (183 ламивудин-огнеупорен пациенти, лекувани за медиана от 69 седмици) и ламивудин.
Нежеланите реакции, считани поне за евентуално свързани с лечението с ентекавир, са изброени по системо -органни класове. Честотата се определя като много честа (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
Нарушения на имунната система: редки: анафилактоидна реакция
Психични разстройства: чести: безсъние
Нарушения на нервната система: чести: главоболие, замаяност, сънливост
Стомашно -чревни нарушения: чести: повръщане, диария, гадене, диспепсия
Хепатобилиарни нарушения чести: повишаване на трансаминазите
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: нечести: обрив, алопеция
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение: често: умора
Съобщавани са случаи на лактатна ацидоза, често свързани с чернодробна декомпенсация, други сериозни медицински състояния или експозиция на лекарства (вж. Точка 4.4).
Лечение след 48 седмици: Продължаващото лечение с ентекавир със средна продължителност от 96 седмици не показва нови сигнали за безопасност.
° С. Описание на избрани нежелани реакции
Аномалии в лабораторните тестове: В клинични изпитвания при пациенти, които не са приемали нуклеозиди, 5% са имали повишаване на ALT> 3 пъти над изходното ниво и 2 пъти по-високо от изходното ниво на пациентите заедно с общия билирубин> 2 пъти по-високи от нормалните (Горна граница на нормата, ULN ) и> 2 пъти базовите стойности. Нива на албумин амилаза> 3 пъти изходно ниво при 2%, нива на липаза> 3 пъти изходно ниво при 11% и тромбоцити
В клинични изпитвания при пациенти с резистентност към ламивудин, 4% са имали повишаване на ALT> 3-кратно от изходното ниво и 2-кратен процент от изходното ниво, заедно с общия билирубин> 2 пъти ГГН и> 2 пъти в сравнение с изходните стойности. При 2% от пациентите се наблюдават нива на амилаза> 3 пъти изходно ниво, нива на липаза> 3 пъти изходни стойности при 18% и тромбоцити
Заболявания по време на лечение: При проучвания на пациенти, които не са приемали нуклеозиди, повишаване на ALT> 10 пъти над ГГН и> 2 пъти над изходното ниво е настъпило по време на лечението при 2 % от лекуваните с ентекавир пациенти спрямо 4 % от пациентите, лекувани с ламивудин. В проучвания на пациенти с резистентност към ламивудин, повишаване на ALT> 10 пъти ULN и> 2 пъти изходно ниво е настъпило по време на лечението при 2% от лекуваните с ентекавир пациенти спрямо 11% от пациентите, лекувани с ламивудин. средно време до повишаване от 4 до 5 седмици, обикновено отзвучаващо при продължаване на лечението и в повечето случаи е свързано с намален вирусен товар ≥ 2 log10 / ml, който предхожда или съвпада с повишаването на ALT. По време на лечението се препоръчва периодично проследяване на чернодробната функция.
Обостряния след преустановяване на лечението: Има съобщения за остри екзацербации на хепатит при пациенти, които са преустановили лечението на вируса на хепатит В, включително терапия с ентекавир (вж. Точка 4.4). Повишаване на ALT (> 10 пъти над ГГН и> 2 пъти над референтните стойности [най-ниските стойности в началото или измерванията при „последната приложена доза“) по време на проследяването след лечението. Сред нелекуваните с нуклеозиди пациенти, лекувани с ентекавир, повишаването на ALT е имало средно време до повишаване от 23-24 седмици, а 86% (24/28) от повишаването на ALT се наблюдава при пациенти с отрицателен HBeAg. ограничен брой пациенти са проследени, 11% от пациентите, лекувани с ентекавир, и никой от пациентите, лекувани с ламивудин, не са повишили ALT по време на проследяването след лечението.
В клинични изпитвания лечението с ентекавир е преустановено, ако пациентите са постигнали специфичен отговор. Ако лечението се спре независимо от отговора на терапията, честотата на повишаване на ALT след лечението може да бъде по -висока.
д. Педиатрична популация
Безопасността на ентекавир при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 8 години се основава на две текущи клинични изпитвания при хронично инфектирани пациенти с HBV; Фаза 2 фармакокинетично проучване (проучване 028) и проучване Фаза 3 (проучване 189). Тези проучвания включват 173 HBeAg позитивни лица, които никога преди не са били лекувани с нуклеозиди и са били лекувани с ентекавир за средна продължителност от 60 седмици. Нежеланите реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти, лекувани с ентекавир, са били в съответствие с тези, наблюдавани в клиничните изпитвания на ентекавир при възрастни (вж. Резюме на профила на безопасност и точка 5.1).
И. Други специални популации
Опит при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване: Профилът на безопасност на ентекавир при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване е оценен в рандомизирано, открито сравнително проучване, при което пациентите са лекувани с ентекавир 1 mg / ден (n = 102) или адефовир дипивоксил 10 mg / ден (n = 89) (проучване 048). В сравнение с нежеланите реакции, съобщени в раздела б. Списък на нежеланите реакции, „допълнителна нежелана реакция [намаление на бикарбоната в кръвта (2%)] се наблюдава при пациенти, лекувани с ентекавир до седмица 48. Кумулативната смъртност по време на проучването е 23% (23/102), а причините за смъртта обикновено е свързана с черния дроб, както се очаква при тази популация. Кумулативната честота на хепатоцелуларен карцином (HCC) по време на проучването е 12% (12/102). Сериозните нежелани събития обикновено са свързани с черния дроб, с кумулативна честота от 69% по време на проучването Пациентите с висок CTP резултат в началото са имали повишен риск от развитие на сериозни нежелани събития (вж. точка 4.4).
Промени в лабораторните тестове: Сред пациентите с декомпенсирано чернодробно заболяване, лекувани с ентекавир до 48 седмица, никой не е имал повишаване на ALT> 10 пъти горната граница на нормата (ULN) и> 2 пъти изходно ниво, el "1% от пациентите са имали повишаване на ALT> 2 пъти изходно ниво заедно с общия билирубин> 2 пъти горната граница на нормата (ULN) и> 2 пъти по -високата граница. Нивата на албумин 3 пъти изходните стойности. базалните стойности в 10% и тромбоцитите
Опит при пациенти, коинфектирани с HIV: Профилът на безопасност на ентекавир при ограничен брой пациенти, коинфектирани с HIV / HBV, подложени на лечение с HAART (високоактивна антиретровирусна терапия), е подобен на профила на безопасност при моноинфектирани пациенти с HBV (вж. Точка 4.4 ).
Пол / възраст: Няма видима разлика в профила на безопасност на ентекавир по отношение на пола (≈ 25% жени в клинични изпитвания) или възрастта (≈ 5% от пациентите на възраст> 65 години).
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт.
04.9 Предозиране -
Има ограничени съобщения за предозиране на ентекавир при пациенти. Здравите индивиди, които са получавали до 20 mg / ден в продължение на 14 дни и единични дози до 40 mg, нямат неочаквани нежелани реакции. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван за признаци на токсичност и да му се приложи подходящо стандартно поддържащо лечение.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА -
05.1 "Фармакодинамични свойства -
Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системна употреба, нуклеозиди и нуклеотиди инхибитори на обратната транскриптаза
ATC код: J05AF10
Механизъм на действие: ентекавир, нуклеозиден аналог на гуанозин, активен срещу HBV полимераза, е ефективно фосфорилиран във форма на активен трифосфат (TP), който има вътреклетъчен полуживот от 15 часа. Конкуренция с естествения субстрат дезоксигуанозин TP, ентекавир-TP функционално той инхибира 3 -те активности на вирусна полимераза: прайминг на HBV полимераза, обратна транскрипция на отрицателната верига на ДНК, започвайки от прегемоничната месинджър РНК и синтез на положителната верига на HBV ДНК. Ki на ентекавир-TP за HBV ДНК полимераза е 0,0012 mcM. Entecavir-TP е слаб инхибитор на клетъчната ДНК полимераза α, β и δ със стойности на Ki от 18 до 40 mcM. Освен това високите експозиции на ентекавир нямат значителни неблагоприятни ефекти върху γ полимерази или синтез на митохондриална ДНК върху HepG2 клетки (Ki> 160 mcM).
Антивирусна активност: ентекавир инхибира синтеза на HBV ДНК (50% редукция, EC50) при концентрация от 0,004 μM в човешки HepG2 клетки, транс-инфектирани с див тип HBV. Средната стойност на EC50 за ентекавир спрямо LVDr HBV (rtL 180M и rtM204V) е 0,026 μM (диапазон 0,010 - 0,059 μM) Рекомбинантните вируси с адефовир -резистентни замествания rtN236T или rtA181V остават напълно податливи на ентекавир.
Анализ на инхибиращата активност на ентекавир спрямо лабораторен панел и клинични изолати на HIV-1, извършен с помощта на различни клетки и методи, показа EC50 стойности, вариращи от 0,026 до> 10 μM; най-ниските стойности на EC50 бяха наблюдавани, когато в теста Ниски нива на В клетъчната култура ентекавир е избрал заместване на М184I при микромоларни концентрации, потвърждаващи инхибиторното налягане на ентекавир при високи концентрации. Вариантите на ХИВ, съдържащи заместването с М184V, показват загуба на чувствителност към ентекавир (вж. точка 4.4)
В комбинирания анализ на HBV в клетъчната култура, абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не са антагонисти на анти-HBV активността на ентекавир в голям процент от концентрациите. В антивирусния анализ на HIV ентекавир в микромоларни концентрации не е антагонист на анти-HIV активността в клетъчната култура от тези шест НИОТ или емтрицитабин.
Устойчивост в клетъчната култура: спрямо дивия тип HBV, вирусите на LVDr, съдържащи заместванията rtM204V и rtL180M в рамките на обратната транскриптаза, показват 8-кратно намаляване на чувствителността към ентекавир. Включването на допълнителни аминокиселинни замествания rtT184, rtS202 и / или rtM250 причинява намалена чувствителност към ентекавир в клетъчната култура. Заместванията, наблюдавани в клинични изолати (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I; и / или rtM250I, L или V), доведоха до допълнително 16- до 741-кратно намаляване на чувствителността към ентекавир в сравнение с вируса от див тип. Единичните замествания на ETVr (ентекавирова резистентност) rtT184, rtS202 и rtM250 имат само умерен ефект върху чувствителността към ентекавир и не са наблюдавани при липса на замествания с LVDr (резистентност към ламивудин) в повече от 1000 проби от пациенти. Резистентността се медиира от намалено инхибиторно свързване към нарушена инв. ерса на HBV и резистентен HBV показват намален капацитет на репликация в клетъчната култура.
Клиничен опит: Демонстрацията на полза се основава на хистологични, вирусологични, биохимични и серологични отговори след 48 седмици лечение в активни контролирани клинични изпитвания на 1633 възрастни с хронична инфекция с хепатит В, доказателства за вирусна репликация и компенсирано чернодробно заболяване. Безопасността и ефикасността на ентекавир също бяха оценени в контролирано клинично проучване при 191 пациенти, заразени с HBV с декомпенсирано чернодробно заболяване, и в клинично проучване при 68 пациенти, коинфектирани с HBV и HIV.
В проучвания при пациенти с компенсирано чернодробно заболяване, хистологичното подобрение, дефинирано като ≥ 2-точково намаляване на невро-възпалителния индекс на Knodell от изходното ниво, без да се влошава в резултат на фиброза на Knodell. всички отговори на всички мерки за ефикасност (всички пациенти са имали компенсирано чернодробно заболяване). Високите изходни стойности на Knodell индекс на хистологична активност (HAI) (> 10) се свързват с по-голямо хистологично подобрение при пациенти, които не са лекувани с нуклеозиди. 9,0 log 10 копия / mL и двете бяха свързани с високи нива на вирусологичен отговор (седмица 48 HBV ДНК
Опит при нелекувани с нуклеозиди пациенти с компенсирано чернодробно заболяване: Резултатите от 48-седмични рандомизирани, двойно-слепи опити, сравняващи ентекавир (ETV) и ламивудин (LVD) при HBeAg положителни и HBeAg отрицателни пациенти са показани в таблицата по-долу:
* р-стойност срещу ламивудин
пациенти с измерима хистология в началото (изходен некроинфламаторен резултат по Knodell ≥ 2)
b основна цел
cRoche Cobas Amplicor PCR анализ (LLOQ = 300 копия / mL)
Опит при пациенти огнеупорен на ламивудин с компенсирано чернодробно заболяване: В двойно-сляпо, рандомизирано проучване на резистентни към ламивудин HBeAg пациенти, при 85% от пациентите с мутации на LVDr в началото, пациентите, приемащи ламивудин при влизане в проучването, са преминали на ентекавир 1 mg веднъж дневно, без период на измиване или припокриване ( n = 141) или продължаване със 100 mg ламивудин веднъж дневно (n = 145). Резултатите след 48 седмици са показани в таблицата по -долу.
* р-стойност срещу ламивудин
пациенти с измерима хистология в началото (изходен некроинфламаторен резултат по Knodell ≥ 2)
b основна цел
cRoche Cobas Amplicor PCR анализ (LLOQ = 300 копия / mL)
Резултати след 48 седмици лечение:
Лечението е прекратено, когато са изпълнени критерии за специфичен отговор на 48 седмици или през втората година от лечението. Критериите за отговор бяха вирусологичното потискане на HBV (HBV ДНК
Пациентите никога не са лекувани с нуклеозиди:
HBeAg положителен (проучване 022): лечението с ентекавир за период до 96 седмици (n = 354) води до кумулативен процент на отговор от 80% за HBV ДНК
В края на дозирането сред пациентите, които са продължили лечението след 52 седмици (медиана на 96 седмици), 81% от 243-те лекувани с ентекавир пациенти и 39% от 164-те лекувани с ламивудин са имали HBV ДНК.
HBeAg отрицателен (проучване 027): Лечението с ентекавир до 96 седмици (n = 325) води до кумулативен процент на отговор от 94% за HBV ДНК
За 26-те лекувани с ентекавир и 28 пациенти, лекувани с ламивудин, които са продължили лечението след 52 седмици (медиана на 96 седмици), 96% от лекуваните с ентекавир пациенти и 64% от пациентите, лекувани с ламивудин в края на дозирането са имали HBV ДНК
За пациентите, които са отговорили на протокола, критерият за отговор е запазен до 24 седмици на проследяване след лечение при 75 % (83/111) от тези, които са отговорили на лечение с ентекавир към 73 % (68/93) от тези които са отговорили на лечение с ламивудин в проучване 022 и 46% (131/286) от тези, които са отговорили на ентекавир срещу 31% (79/253) от тези, които са отговорили на лечение с ламивудин в проучване 027. В рамките на 48 седмици след проследяването след в края на лечението, значителен брой HBeAg отрицателни пациенти са загубили отговор.
Резултати от чернодробна биопсия: 57 пациенти от ключови проучвания, проведени при пациенти, които не са били лекувани с нуклеозиди 022 (HBeAg положителен) и 027 (HBeAg отрицателен), включени в проучване на превъртам се в дългосрочен план те бяха оценени върху дългосрочни чернодробни хистологични резултати. В основните проучвания дозата на ентекавир е 0,5 mg на ден (средна експозиция 85 седмици), а в основното проучване превъртам се от 1 mg на ден (средна експозиция 177 седмици) и първоначално 51 пациенти в превъртам се те също са получавали ламивудин (средна продължителност от 29 седмици). От тези пациенти 55/57 (96%) са имали хистологично подобрение, както е определено по -горе (виж по -горе), а 50/57 (88%) са намалили фиброзата на Ishak ≥ 1 точка. Сред пациентите с фиброза на Ishak ≥ 2 в началото, 25/43 (58%) показват намаление с ≥ 2 точки. Всички пациенти (10/10) с изходна фиброза или напреднала цироза (фиброза на Ishak 4, 5 или 6) са имали намаление с ≥ 1 точка (средното намаление спрямо изходното ниво е 1, 5 точки). По време на дългосрочна биопсия всички пациенти са имали HBV ДНК
Огнеупорни материали към ламивудин:
HBeAg позитивен (проучване 026): Лечението с ентекавир за период до 96 седмици (n = 141) води до 30% кумулативен отговор за HBV ДНК серумна конверсия на HBeAg.
За 77 -те пациенти, продължили лечението с ентекавир след 52 седмици (медиана на 96 седмици), 40% от пациентите са имали HBV ДНК
Възраст / пол:
Няма видима разлика в ефикасността на ентекавир по отношение на разликите в пола (≈ 25% жени в клинични проучвания) или възрастта (≈ 5% от пациентите> 65 години).
Специални популации
Пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване: В проучване 048 191 пациенти с HBeAg положителна или отрицателна хронична HBV инфекция и данни за чернодробна декомпенсация, определена като CTP резултат 7 или по -висока, са получавали ентекавир 1 mg веднъж дневно или адефовир дипивоксил 10 mg веднъж дневно. Пациентите никога не са били лекувани с HBV или вече са били предварително лекувани (с изключение на предварителното лечение с ентекавир, адефовир дипивоксил или тенофовир дизопроксил фумарат). На изходно ниво пациентите са имали среден CTP резултат от 8,59 и 26% от пациентите са с CTP клас C. Средната оценка за модел на краен стадий на чернодробно заболяване (MELD) в началото е 16,23. Средната серумна концентрация на HBV ДНК чрез PCR е 7,83 log10 копия / mL, а средната серумна концентрация на ALT е 100 U / L; 54% от пациентите са HBeAg положителни, а 35% от пациентите имат LVDr замествания при Entecavir в сравнение с адефовир дипивоксил в първичната крайна точка за ефикасност, оценяваща средните промени от изходното ниво в серумната концентрация на HBV ДНК чрез PCR на седмица 24. Резултатите от избраните крайни точки на проучването на седмици 24 и 48 са показани в таблицата.
ампликорен PCR анализ на Roche COBAS (LLOQ = 300 копия / mL).
bNC = F (пациент, който не е завършил = неуспех), означава, че лечението е спряно преди седмицата на анализа, включително причини като смърт, липса на ефикасност, нежелани събития, липса на придържане / загуба на проследяване, считани за неуспешни (напр. HBV DNA ≥ 300 копия / mL)
cNC = M (пациентите не са завършили = липсват)
d Определено като намаление или без промяна спрямо изходното ниво в резултата от CTP
eMean MELD резултат в началото е 17,1 за ETV и 15,3 за адефовир дипивоксил.
f Знаменателят е броят на пациентите с необичайни стойности в началото.
* стр
ULN = горна граница на нормата, LLN = долна граница на нормата.
Времето до настъпване на HCC или смърт (което настъпи първо) е сравнимо в двете групи на лечение; кумулативните нива на смъртност по време на проучването са били 23% (23/102) и 33% (29/89) съответно за пациентите, лекувани с ентекавир и адефовир дипивоксил, а кумулативните нива на HCC в хода на проучването са 12% ( 12/102) и 20% (18/89) съответно за ентекавир и адефовир дипивоксил.
При пациенти с изходни заместители на LVDr, процентът на пациентите с HBV ДНК
ХИВ / HBV коинфектирани пациенти, лекувани едновременно с HAART: Проучване 038 включва 67 HBeAg положителни и 1 HBeAg отрицателни пациенти, коинфектирани с HIV. Пациентите показват стабилен, контролиран ХИВ (HIV РНК плацебо (n = 17) в продължение на 24 седмици, последвано от допълнителни 24 седмици, където всички пациенти получават ентекавир. На 24 седмици намаляването на вирусното натоварване с HBV е значително по-голямо. С ентекавир (-3,65 спрямо увеличение от 0,11 log10 копия / ml) .При пациенти, първоначално назначени на лечение с ентекавир, намаляването на HBV ДНК на 48 седмици е -4,20 log10 копия / ml, нормализацията на ALT се появява при 37% от пациентите с изходни ALT аномалии и няма постигна сероконверсия на HBeAg.
ХИВ / HBV коинфектирани пациенти, които не са едновременно с HAART терапия: ентекавир не е оценяван при пациенти, ко-инфектирани с HIV / HBV, които не получават съпътстващо ефективно лечение за HIV.Намаляване на HIV РНК се съобщава при пациенти, заразени с HIV / HBV, получаващи монотерапия с ентекавир без HAART. В някои случаи е наблюдавана селекция на HIV вариант M184V, което може да има отражение върху избора на HAART схеми, които пациентът може да приеме в бъдеще.Поради това ентекавир не трябва да се използва при този тип популация поради потенциалното развитие на резистентност към HIV (вж. точка 4.4).
Чернодробна трансплантация: Безопасността и ефикасността на ентекавир 1 mg веднъж дневно са оценени в проучване с една ръка при 65 пациенти, на които е извършена чернодробна трансплантация за усложнения от хронична HBV инфекция и са показали бяла и 37% азиатска HBV ДНК, със средна възраст 49 години: 89% от 61 пациенти, които са били HBeAg-отрицателни по време на трансплантацията. От 61 пациенти, оценени за ефикасност (те са получавали ентекавир в продължение на поне 1 месец), 60 също са получавали имуноглобулин срещу хепатит В (HBIg) като част от схемата за посттрансплантационна профилактика. тези 60 пациенти, 49 са получавали HBIg терапия за повече от 6 месеца. На 72-та седмица след трансплантацията никой от наблюдаваните 55 случая не показва реактивиране на вирусна репликация [определена като HBV ДНК ≥ 50 IU / ml (приблизително 300 копия / ml)] и не се съобщава за вирусологично реактивиране на HBV при останалите 6 изключени пациенти. Всички 61 пациенти са показали загуба на HBsAg след трансплантация, а 2 от тях са станали HBsAg положителни, като същевременно поддържат неоткриваеми нива на HBV ДНК (
Педиатрична популация: Проучване 189 е текущо проучване, основано на ефикасността и безопасността на ентекавир, включващо 180 деца и юноши, на възраст от 2 до 18 години, които преди това не са били лекувани с нуклеозиди и страдат от хроничен хепатит В с HBeAg положително, компенсирано чернодробно заболяване и повишен ALT Субектите са рандомизирани (2: 1), за да получат слепо лечение с ентекавир от 0,015 mg / kg до 0,5 mg / ден (N = 120) или плацебо. (N = 60). Рандомизацията е стратифицирана по възрастова група (2 до 6 години ;> 6 до 12 години; и> 12 до
24% (20/82) от участниците в групата на ентекавир и 2% (1/41) от субектите в групата на плацебо са постигнали основната крайна точка. На 48 седмици 46% (38/82) от пациентите, получаващи ентекавир и 2% (1/41) от субектите, получаващи плацебо, са постигнали стойности на HBV ДНК
В 2 -те педиатрични проучвания (проучвания 028 и 189) 110 пациенти, които са получавали ентекавир до 48 седмици, са наблюдавани за резистентност. Генотипни оценки бяха извършени на всички пациенти, които са имали вирусологичен пробив или HBV ДНК ≥ 50 IU / mL на 48 седмици или които са прекратили лечението рано. Не е установено заместване на аминокиселини, свързано с резистентност към ентекавир.
Клинична резистентност: Пациенти, първоначално лекувани в клинични изпитвания с ентекавир 0,5 mg (нелекувани с нуклеозиди) или 1,0 mg (резистентни към ламивудин) и с 24-седмично измерване на HBV ДНК чрез PCR по време на терапията или след това, те са били наблюдавани за резистентност. проучвания до 240 седмици при нелекувани с нуклеозиди пациенти, генотипни доказателства за замествания на ETVr в rtT184, rtS202 или rtM250 са идентифицирани при 3 от пациентите, получаващи ентекавир., 2 от които също са имали вирусологичен пробив (вж. таблицата). Тези замествания се наблюдават само в присъствието на замествания с LVDr (rtM204V и rtL180M).
a Резултатите отразяват употребата на доза от 1 mg ентекавир за 147 от 149 пациенти на 3-та година, за всички пациенти на 4-та и 5-та година и комбинирана терапия с ентекавир-ламивудин (последвана от продължителна терапия с ентекавир) за медиана на 20 седмици за 130 от 149 пациенти през 3 -та година и за 1 седмица за 1 от 121 пациенти през 4 -та година в проучването за преобръщане.
b Включва пациенти с най-малко едно измерване на HBV ДНК на лечение чрез PCR на 24 седмици или до 58 седмици (година 1), след 58 седмици до 102 седмици (година 2), след 102 седмици до 156 седмици (година 3 ), след 156 седмици до 204 седмици (година 4) или след 204 седмици до 252 седмици (година 5).
c Пациенти, които също са имали заместители на LVDr.
увеличение ≥ 1 log10 над надира в HBV ДНК чрез PCR, потвърдено с последващи измервания или в края на прозоречната времева точка.
Замествания с ETVr (в допълнение към замествания с LVDr rtM204V / I ± rtL180M) са наблюдавани на изходно ниво при изолати от 10/187 (5%) резистентни на ламивудин пациенти, лекувани с ентекавир и наблюдавани за резистентност, което показва, че предишното лечение с ламивудин може да избере тези замествания с резистентност и че те могат да съществуват с ниска честота преди лечението с ентекавир. В продължение на 240 седмици 3 от 10 пациенти са имали вирусологичен отскок (увеличение ≥ 1 log10 над найдира). Началото на резистентност към ентекавир в резистентни на ламивудин проучвания при пациенти в продължение на 240 седмици е обобщено в таблицата по-долу.
Резултатите отразяват употребата на комбинирана терапия с ентекавир-ламивудин (последвана от продължителна терапия с ентекавир) за медиана от 13 седмици за 48 от 80 пациенти в 3-годишното проучване, средна стойност от 38 седмици за 10 от 52 пациенти в 4- годишно и 16-седмично проучване при 1 от 33 пациенти в 5-годишното проучване при преобръщане.
b Включва пациенти с поне едно измерване на HBV ДНК на лечението чрез PCR на или след 24 седмици до 58 седмици (година 1), след 58 седмици до 102 седмици (година 2), след 102 седмици до 156 седмици (година 3), след 156 седмици до 204 седмици (година 4) или след 204 седмици до 256 седмици (година 5).
c Пациенти, които също са имали заместители на LVDr.
увеличение ≥ 1 log10 над надира в HBV ДНК чрез PCR, потвърдено с последващи измервания или в края на прозоречната времева точка.
eПоява на съпротива срещу ETV всяка година; вирусологичен отскок / година.
Сред ламивудин-рефрактерни пациенти с HBV ДНК
05.2 "Фармакокинетични свойства -
Абсорбция: ентекавир се абсорбира бързо с пикови плазмени концентрации между 0,5 и 1,5 часа. Абсолютната бионаличност не е определена. Въз основа на екскрецията на непроменено лекарство с урината, бионаличността се оценява на най -малко 70%. След многократно дозиране от 0,1 до 1 mg се наблюдава пропорционално увеличение на стойностите на Cmax и AUC. Стационарно състояние се постига между 6 и 10 дни след дозиране веднъж дневно с ≈ 2 пъти времето за натрупване. Стационарните Cmax и Cmin са съответно 4,2 и 0,3 ng / mL за дозата от 0,5 mg и 8,2 и 0,5 ng / mL за дозата от 1 mg, съответно. Таблетката и пероралният разтвор са еквивалентни при здрави индивиди; следователно и двете фармацевтични форми могат да бъдат разменени.
Прилагането на 0,5 mg ентекавир със стандартно хранене с високо съдържание на мазнини (945 kcal, 54,6 g мазнини) или леко хранене (379 kcal, 8,2 g мазнини) води до минимално забавяне на абсорбцията (1 - 1,5 часа на пълен стомах срещу 0,75 часа на празен стомах), намаляване на Cmax от 44 - 46% и намаляване на AUC от 18 - 20%. Намаляването на Cmax и AUC с храната не се счита за клинично значимо при пациенти, които не са приемали нуклеозиди, но може да повлияе на ефикасността при пациенти с резистентност към ламивудин (вж. Точка 4.2).
Разпределение: Прогнозният обем на разпределение на ентекавир надвишава общата телесна вода Плазменото свързване с човешки серумни протеини инвитро è ≈ 13%.
Биотрансформация: ентекавир не е субстрат, инхибитор или индуктор на ензимната система CPYP450. След прилагане на 14С-ентекавир не се наблюдават окислителни или ацетилирани метаболити и малки количества метаболити от фаза II, глюкуронид и неговите сулфатни конюгати.
Елиминиране: ентекавир се елиминира предимно от бъбреците с възстановяване на непроменено лекарство в урината в равновесно състояние приблизително 75% от дозата. Бъбречният клирънс е независим от дозата и варира от 360 до 471 mL / min, което предполага, че ентекавир претърпява както гломерулна филтрация, така и отделна тубулна секреция. След достигане на пикови нива, плазмената концентрация на ентекавир намалява би-експоненциално с терминален елиминационен полуживот ≥ 128-149 часа. Наблюдаваният индекс на натрупване на лекарството е ≈ 2 пъти при еднократно дневно дозиране, което предполага ефективен период на полуразпад от около 24 часа.
Чернодробни заболявания: Фармакокинетичните параметри при пациенти с умерено до тежко чернодробно заболяване са сходни с тези при пациенти с нормална чернодробна функция.
Бъбречна недостатъчност: Клирънсът на ентекавир намалява с намаляване на креатининовия клирънс.За 4-часова сесия на хемодиализа ≈ 13% от дозата се отстранява и 0.3% се отстранява чрез CAPD.Фармакокинетичните данни на ентекавир след еднократна доза от 1 mg (при пациенти без хроничен хепатит В инфекция) са показани в таблицата по -долу:
Чернодробна трансплантация: Експозицията на ентекавир при пациенти, заразени с HBV, претърпели чернодробна трансплантация, получаващи стабилна доза циклоспорин А или такролимус (n = 9), е била ≥ 2 пъти по-голяма от експозицията при здрави индивиди с нормална бъбречна функция. Нарушената бъбречна функция допринася за увеличаването на експозицията на ентекавир при тези пациенти (вж. точка 4.4).
Секс: AUC е била с 14% по -висока при жените, отколкото при мъжете, поради различията в бъбречната функция и теглото.
Възрастни граждани: Ефектът върху възрастта във фармакокинетиката на ентекавир е оценен чрез сравняване на възрастни индивиди с възрастов диапазон между 65 и 83 години (средна възраст при жени 69 години, при мъже 74) с млади индивиди на възраст между 20 и 40 години (средна възраст при жени 29 години, при мъже 25). AUC е била с 29% по -висока при възрастни, отколкото при млади пациенти, главно поради различията в бъбречната функция и теглото. . Популационният фармакокинетичен анализ, включващ пациенти на възраст от 16 до 75 години, не показа, че възрастта влияе значително върху фармакокинетиката на ентекавир.
Състезание: Популационният фармакокинетичен анализ не показа, че расата влияе значително върху фармакокинетиката на ентекавир, но изводите могат да се направят само за кавказките и азиатските групи, тъй като имаше твърде малко субекти от други категории.
Педиатрична популация: Фармакокинетичните стационарни фази на ентекавир са оценени (проучване 028) при HBeAg позитивни педиатрични пациенти на възраст от 2 до 18 години, с компенсирано чернодробно заболяване, от които 24 никога не са били лекувани с нуклеозиди, а 19 преди това са били лекувани с ламивудин. Експозицията на ентекавир сред лица, които не са приемали нуклеозиди и са получавали дневна доза ентекавир от 0,015 mg / kg до максимум 0,5 mg, е подобна на експозицията, постигната при възрастни, получаващи дневна доза от 0,5 mg. Cmax, AUC (0-24) и Cmin при тези лица са съответно 6.31 ng / mL, 18.33 ng h / mL и 0.28 ng / mL.
Експозицията на ентекавир при лица, лекувани преди това с ламивудин и получаващи дневна доза ентекавир от 0,030 mg / kg до максимална доза от 1,0 mg, е подобна на експозицията, постигната при възрастни, получаващи 1,0 mg дневна доза. Cmax, AUC (0-24) и Cmin при тези лица са съответно 14.48 ng / mL, 38.58 ng h / mL и 0.47 ng / mL.
05.3 Предклинични данни за безопасност -
При токсикологични проучвания при многократни дози при кучета се наблюдава „обратимо периваскуларно възпаление на централната нервна система. Това възпаление обаче не е открито при дози 9 и 10 пъти по -високи от тези при хора (при прилагане на дози от 0,5 и 1 mg) Този ефект не се наблюдава при проучвания с многократни дози при други видове, включително маймуни, лекувани с ентекавир дневно в продължение на 1 година в дози ≥ 100 пъти над дозите, прилагани при хора.
В проучвания за репродуктивна токсикология, при които на животни е даван ентекавир в продължение на 4 седмици, не се наблюдава загуба на плодовитост при мъжки или женски плъхове във високи дози. Промени в тестисите (семенна тубулна дегенерация) са наблюдавани при токсикологични проучвания при многократни дози при гризачи и кучета при дози ≥ 26 пъти над дозите, прилагани при хора. Промени в тестисите не са наблюдавани в едногодишно проучване с маймуни. При бременни плъхове и зайци, на които е прилаган ентекавир, реално ниво на ембриотоксичност или токсичност за майката не съответства на дози ≥ 21 пъти дозите, прилагани при хора. При високи дози при плъхове се наблюдават следните ефекти: токсичност за майката, ембриофетална токсичност (резорбция), намаляване на телесното тегло на плода,
опашка и прешлени, намалено вкостяване (на прешлените, гръдни кости и фаланги) и допълнителни лумбални прешлени. При високи дози при зайци се наблюдават следните ефекти: ембриофетална токсичност (резорбция), намалена осификация (на хиоидната кост), увеличаване на случаите на 13-то ребро. В перинатално проучване при плъхове това не е Не са наблюдавани нежелани събития при потомството. В отделно проучване, при което ентекавир се прилага в доза 10 mg / kg при бременни и кърмещи женски плъхове, се наблюдава както експозиция на плода на ентекавир, така и секреция на ентекавир в млякото. При млади плъхове, лекувани с ентекавир от четвъртия до осемдесетия ден след раждането, се наблюдава умерено намален отговор на акустични стимули по време на периода на възстановяване (110-114 постнатални дни), но не и по време на периода на приложение при стойности на AUC ≥ 92 пъти по-високи от тези при хора в доза от 0,5 mg или еквивалентна педиатрична доза. Като се има предвид границата на експозиция, тази констатация се счита за малко вероятно клинично значение.
Генотоксичността не е наблюдавана нито при теста за микробна мутагенност на Ames, при теста за генна мутация на клетки от бозайници, нито при теста за ембрионална клетъчна трансформация на сирийския хамстер. Както едно микроядрено изследване, така и проучване за възстановяване на ДНК при плъхове са отрицателни. Ентекавир е кластогенен в човешки лимфоцитни култури при концентрации, значително по -високи от тези, постигнати в клиничните условия.
В двугодишните проучвания за канцерогенност: при мъжки мишки, увеличение на случаите на рак на белия дроб при дози ≥ 4 и ≥ 2 пъти дозите при хора съответно в дози от 0,5 mg и 1 mg. Развитието на тумора е предшествано от пролиферация на пневмоцити в белия дроб, което обаче не се наблюдава при плъхове, кучета или маймуни, което предполага, че ключовото събитие в развитието на белодробен рак при мишки вероятно е видово-специфично. наблюдавано при приложение за продължителни периоди от време: увеличение на случаите на други видове тумори, включително мозъчен глиом при мъжки и женски плъхове, рак на черния дроб при мъжки мишки, доброкачествени съдови тумори при женски мишки и аденоми и карциноми на черния дроб при женски плъхове. Точен ефект върху нивата обаче не може да бъде установен.Предсказуемостта на такива наблюдения при хора е неизвестна.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Помощни вещества -
Ядро на таблета:
кросповидон
лактоза монохидрат
магнезиев стеарат
микрокристална целулоза
повидон
Покритие на таблета:
титанов диоксид
хипромелоза
макрогол 400
Полисорбат 80 (E433)
06.2 Несъвместимост "-
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност "-
2 години
06.4 Специални условия на съхранение -
Блистер:
Да не се съхранява над 30 ° C. Съхранявайте в оригиналната кутия.
Бутилки:
Да не се съхранява над 25 ° C. Съхранявайте бутилката плътно затворена.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката -
Всяка кутия съдържа:
§ 30 х 1 филмирана таблетка; 3 блистера от 10 x 1 филмирана таблетка, всеки перфориран единичен доза Alu / Alu блистер, или:
§ 90 x 1 филмирана таблетка; 9 блистера с 10 x 1 филмирана таблетка, всеки перфориран единичен доза Alu / Alu блистер
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленово защитено от деца затваряне, съдържащо 30 филмирани таблетки. Всяка кутия съдържа една бутилка.
Не всички видове опаковки и видове контейнери могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене -
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА „РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ТЪРГОВЕ“
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Бизнес парк Uxbridge
Сандерсън Роуд
Uxbridge UB8 1DH
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВЕ -
Блистер: EU/1/06/343/003
037221076
EU/1/06/343/006
Бутилка: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО -
Дата на първо разрешаване: 26 юни 2006 г.
Дата на последното подновяване: 26 юни 2011 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА -
D.CCE август 2014 г.
