Мускулна дистрофия на Дюшен

на Дюшен (DMD) е генетично заболяване, често наследствено по природа, което засяга мускулите и причинява тяхното прогресивно отслабване.
Причината за мускулната дистрофия на Дюшен е мутацията на гена, кодиращ дистрофин, протеин, необходим за здравето и функционирането на мускулите.
Мускулната дистрофия на Дюшен започва да се проявява през първите години от живота си, засягайки дейността на основните мускули на крайниците; от този момент нататък състоянията на пациентите се влошават бавно, но постепенно: през детството ги принуждава да карат инвалидни колички и, между юношеството и началото на зрялата възраст причинява първите сърдечни и дихателни проблеми, чието развитие ще бъде най -честата причина за смъртта към 30 -годишна възраст.
За съжаление, все още няма лечение за мускулна дистрофия на Дюшен; болните обаче могат да разчитат на различни симптоматични лечения, способни да облекчат симптомите и да удължат продължителността на живота.

Кратко напомняне за генетиката

Какво е ДНК?

Съдържаща се в клетъчното ядро, ДНК е биологичната макромолекула, която съдържа цялата информация, необходима за правилното развитие и функциониране на клетките на живите организми, в които тя присъства.

Какво представляват хромозомите?

Хромозомите са структурните единици, в които ДНК е организирана.
Всяка клетка на здраво човешко същество съдържа 22 двойки автозомни (или несексуални) хромозоми и една двойка полови хромозоми (това са X и Y при мъжете и два X при жените).
Едната хромозома от всяка двойка от 23 е от майката, а другата е от бащата.

Какво представляват гените?

Гените са къси участъци (или последователности) на ДНК с фундаментално биологично значение: от тях всъщност произлизат основни за живота молекули: протеини.
За всеки ген има две версии, наречени алели, които принадлежат едната към хромозомата на майката, а другата към хромозомата на бащата.

Какво е генетична мутация?

Това е „промяна на ДНК последователността, която образува ген.
Поради тази промяна, полученият протеин е или дефектен, или напълно липсва; и в двата случая ефектите могат да бъдат вредни както за живота на клетката, в която настъпва мутацията, така и за тази на организма като цяло.

).

Мускулна дистрофия на Дюшен: Кои мускули засяга?

Мускулната дистрофия на Дюшен първо засяга доброволните мускули на долните и горните крайници, които имат някаква връзка с багажника. Типични цели на заболяването, следователно, са: квадрицепсите, илиопсоасът и задните части, що се отнася до долните крайници, и делтоидите, гръдния кош, субскапулариса, що се отнася до горните крайници.

На по -късен етап DMD се простира до дихателните мускули и миокарда, въпреки че те не са точно доброволни мускули.

Трябва да се отбележи, че първите мускули, страдащи от мускулна дистрофия на Дюшен, са тези на долните крайници.

Епидемиология: Колко често е мускулната дистрофия на Дюшен?

За генетични механизми, които ще бъдат разгледани по -късно, мускулната дистрофия на Дюшен засяга предимно мъже и само рядко жени.

Според епидемиологичните данни един на всеки 3500-6000 мъже ще се роди с ДМД.

Има различни форми на мускулна дистрофия; сред тях тази на Дюшен е най -разпространената.

Знаете ли, че ...

В Италия ще има около 2000 души с мускулна дистрофия на Дюшен.

За допълнителна информация: Видове мускулна дистрофия .
Мутацията, отговорна за DMD, води до пълно отсъствие на дистрофин.

Дистрофин

Дистрофинът е протеин, съдържащ се в клетките, изграждащи мускулните влакна. Той изпълнява различни функции, по -специално:

• Той се присъединява към мембраната на мускулното влакно, наречена сарколема, с клетъчната мембрана и извънклетъчния матрикс.
• Той регулира движението на калциевия йон вътре в клетката (N.B .: калцият е отговорен за мускулната контракция).

Следователно при липса на дистрофин тези процеси се провалят и мускулната клетка претърпява фатален оксидативен стрес.

Мускулна дистрофия на Дюшен: патогенезата

Shutterstock

Липсата на дистрофин има различни последици:

• Настъпва прекомерно проникване на калциев йон в сарколемата.Това събитие причинява прекомерно навлизане на вода в митохондриите на мускулните клетки (миоцити), които "се спукват".
• Плазмените мембрани на мускулните клетки стават крехки и лесно се счупват.
  Тази крехкост на мембраните, свързана със загубата на митохондрии, води до клетъчна некроза.
• Описаните по -горе събития имат определено по -бързо време от клетъчните механизми, отговорни за възстановяването и заместването на компрометирани миоцити. Това неизбежно води до прогресивно влошаване на ситуацията.
• Заместващите мъртви миоцити са съединителна (или фиброзна) тъкан и мастни клетки. Този процес се подчертава от единственото видимо увеличение на някои мускули, разширение, което експертите определят с термина псевдохипертрофия.

Мускулна дистрофия на Дюшен: Генетика

Мускулната дистрофия на Дюшен е заболяване, което следва X-свързан рецесивен модел на наследяване:

• Свързан с Х хромозома това означава, че болестта зависи от мутацията на ген, разположен върху половата хромозома X;
• Рецесивен това означава, че и двата алела на отговорния ген трябва да бъдат мутирани, за да се прояви патологията.

DMD засяга главно мъжкия пол по много специфична генетична причина: мъжът има само една Х хромозома (другата е Y хромозома), следователно мутацията на ген, присъстващ в нея, лишава целия организъм от кодирания протеин. гена; жената, от друга страна, има две Х хромозоми и при наличие на генетични заболявания с рецесивно наследяване, мутацията само на една от тях не е достатъчна за определяне на патологията (здравата хромозома компенсира недостатъците на мутирал).

За да страда една жена от мускулна дистрофия на Дюшен, и двете Х хромозоми трябва да бъдат мутирани в гена на дистрофина: това е рядко, но не и невъзможно обстоятелство, наблюдавано при около една на всеки 50 000 жени.

Всъщност трябва да се отбележи, че поради редица сложни генетични причини, които не са описани подробно тук, DMD може да се появи и при някои жени само с една мутирала X хромозома.

Мускулна дистрофия на Дюшен: Наследяване и предаване

Shutterstock

Мускулната дистрофия на Дюшен може да бъде наследствено заболяване; генетично заболяване е състояние, дължащо се на мутации, предадени от един от родителите (или дори от двамата).

В повечето случаи наследственият DMD се задейства от „срещата между здрав мъж и жена, която е здрав носител на болестта. Мутация в гена, кодиращ дистрофин.

В такава ситуация само мъжки деца могат да бъдат болни; дъщерите, от друга страна, могат да бъдат само здрави носители на болестта.
Всичко това се случва поради обяснената по -горе причина, свързана с различния брой Х -хромозоми, присъстващи в двата пола.

Ето по -подробно какво може да се случи, когато здрав мъж и здрава жена с DMD заченат дете:

• THE синове те имат 50% шанс да бъдат болни или здрави. Те са болни, ако наследят мутиралата Х -хромозома от майка си, докато са здрави, ако наследят Х -хромозомата без мутации от майка си.
• The дъщери имат 50% шанс да бъдат здрави или здрав носител на болестта. Те са здрави, ако наследят здравата Х -хромозома от майката, докато са здрави носители, ако получат мутиралия X от майката.

Както може да се види, в разглежданата ситуация, както със синове, така и с дъщери, майката винаги играе ключова роля.

Трябва да се отбележи, че наследствената мускулна дистрофия на Дюшен също може да бъде резултат от срещата между болен мъж и здрава жена, която е носител на болестта.

При това изключително обстоятелство, децата от мъжки пол продължават да имат 50% шанс да бъдат здрави или болни (по същите причини, както в предишния случай), докато дъщерите жени могат да бъдат здрави носители на болестта или болни (като се има предвид, че от техните бащите дъщери винаги наследяват мутиралия X, те са болни, ако получат и мутиралата X хромозома на майката).

В сравнение с първия анализиран случай, тази втора ситуация е определено по -рядка, доказателство за това е, че една жена на 50 000 се ражда с DMA.

Придобита мускулна дистрофия на Дюшен

Макар и много рядка, мускулната дистрофия на Дюшен също може да бъде състояние, развито скоро след зачеването, по време на ембрионалното развитие, в резултат на спонтанна мутация.

В този случай говорим за придобита мускулна дистрофия на Дюшен.

При придобитите форми на ДМД родителите са здрави и мутационното събитие е напълно невъзможно.

и да бягам; впоследствие той също се мъчи да движи ръцете и шията си.

Между юношеството и началото на зрялата възраст слабостта прогресира допълнително и засяга почти всички мускули, включително неволевите, отговорни за дишането и миокарда.

Трябва да се отбележи, че по време на заболяването някои пациенти също развиват когнитивни дефицити и поведенчески разстройства.

За допълнителна информация: Симптоми на мускулна дистрофия на Дюшен

Мускулна дистрофия на Дюшен: двигателни симптоми

Характерните двигателни прояви на мускулната дистрофия на Дюшен са:

• Забавяне на първите стъпки (N.B .: може да се появи и при здрави деца);
• Трудности при ходене, бягане, скачане и изкачване на стълби поради слабост в мускулите на долните крайници;
• Разходката се люлее, подобна на тази на „гъска“ (размахване или накланяне на походката);
• Хипостения на мускулите на горните крайници и шията;
• Трудности при ставане от земята. Пациентът се „изкачва“ върху себе си, поддържайки горните си крайници и коленете (знак на Гоувър);
• Уголемяване на прасците, поради вече споменато явление, известно като псевдохипертрофия;
• Лумбална сколиоза и хиперлордоза поради отслабване на флексорните мускули на тазобедрената става;
• Контрактури, дължащи се на продължителна неподвижност, последвани от ставни нарушения.

Между края на детството и началото на пубертета двигателните затруднения, засягащи долните крайници, са такива, че принуждават пациента да използва инвалидна количка.

Обикновено до 21 -годишна възраст страдащият от DMD е парализиран от врата надолу.

Мускулна дистрофия на Дюшен: когнитивни симптоми

Както се очакваше, някои пациенти с DMD развиват когнитивни дефицити и поведенчески нарушения с течение на времето.
Тези състояния включват например дислексия, ADHD (разстройство на хиперактивност с дефицит на внимание) и дефицит на краткосрочна памет.

Мускулна дистрофия на Дюшен: усложнения

Обикновено започва в юношеска или късна юношеска възраст, мускулната дистрофия на Дюшен се простира до мускулите на сърцето (миокард), което води до форма на разширена кардиомиопатия.

Впоследствие болестта включва и неволевите дихателни мускули (диафрагмата и междуребрените мускули) и мускулите, отговорни за дъвченето; това допълнително влошаване в началото само предразполага към инфекции на дихателните пътища (напр. пневмония), а по -късно причинява дихателна недостатъчност.

Трябва да се отбележи, че междувременно се появяват и остеопороза (поради принудителна неподвижност) и стомашно -чревни проблеми (запек), свързани със загуба на функция на гладките мускули на червата.

Кардиомиопатията и респираторните проблеми прогресират до смъртта: обикновено смъртта при пациенти с мускулна дистрофия на Дюшен настъпва от сърдечно-респираторни усложнения.

Смъртната възраст за повечето пациенти е около 30 години.

(физическо изследване);

Семейна история;

Кръвно определяне на креатин киназа;

Мускулна биопсия;

L "електромиография;

Генетичен тест.

Измерване на креатин киназа

Кръвта съдържа ензим, креатин киназа (CK или CPK).

Установено е, че пациентите с DMD имат много високи дози креатинкиназа, 10 до 100 пъти по -високи от нормалните.

Измерването на нивата на креатин киназа в кръвта е полезно за идентифициране на анормално състояние, засягащо мускулите, но не е много специфично: в допълнение към DMD, всъщност няколко други състояния причиняват значително повишаване на CK.

Мускулна биопсия

Мускулната биопсия обикновено е следващата стъпка след теста за креатин киназа. Анализът на проба от мускулна тъкан всъщност позволява да се изследват клетките, които я съставят, да се оцени състоянието на мускулните влакна и да се определят количествено нивата на дистрофин.
Премахването на парче мускул включва малка операция под местна анестезия.

Мускулна биопсия при пациент с ДМД: резултатите от анализите

• Пълна липса на дистрофин (ниските нива характеризират други форми на мускулна дистрофия).
• Наличие на фибро-мастна тъкан, вместо мускулна (признак на псевдохипертрофия).
• Мускулните влакна се дегенерират.

Електромиография

Електромиографията е диагностична процедура, насочена към оценка на здравето на мускулите и периферните нерви, които контролират тяхната активност.
Въз основа на използването на електроди, иглени електроди и инструмент, наречен електромиограф, този тест ни позволява да анализираме мускулната активност в отговор на нервните стимули.

При хора с мускулна дистрофия на Дюшен електромиографията показва, че мускулите не реагират на нервните импулси, както при нормални условия.

Електромиографията помага за диагностициране на ДМД, тъй като разграничава патологиите, дължащи се на мускулни дисфункции (като мускулни дистрофии) от заболявания с нервен произход, които имат последици върху мускулите (например заболявания на моторните неврони).

Генетичен тест

Генетичният анализ на хромозомния профил на индивид позволява да се идентифицират всякакви генетични мутации, засягащи хромозомите.

Генетичният тест на хромозомния профил обикновено е диагностичното изследване, което потвърждава наличието или отсъствието на мускулна дистрофия на Дюшен.

Генетичната оценка може да се извърши не само в постнаталната фаза (след раждането), но и преди раждането (пренаталната).
За постнатален тест са достатъчни кръвна проба и последващ анализ на кръвна проба; за пренатален тест, от друга страна, има две възможности: фетална ДНК (която има малка граница на грешка) и анализ на проба от околоплодна течност, взета чрез амниоцентеза или CVS (малък риск от аборт).

и остеоартикуларен.

Физиотерапия, двигателна активност и ортопедични средства

Физиотерапията и редовната двигателна активност са от съществено значение за забавяне на атрофията и отслабването на мускулите.

Насърчаването на пациента да се движи, очевидно доколкото е възможно, служи за тонизиране на мускулите и предотвратяване (или поне отлагане) на някои усложнения; физическите упражнения всъщност се противопоставят на остеопороза, запек и сколиоза.

Постоянната физиотерапия, постуралното образование и използването на ортопедични средства запазват поне отчасти подвижността на ставите, сухожилията и мускулите.

Не забравяйте, че ...

Когато функцията на мускулите на долните крайници е напълно нарушена, пациентът с DMD е прикован към инвалидна количка.

При наличието на DMD приемането на кортикостероиди може да помогне за поддържане на мускулната маса и сила на пациента.
Кортикостероидите, които обикновено се използват при пациенти с мускулна дистрофия на Дюшен, включват преднизолон и дефлазакорт.

Лечение и профилактика на усложнения

Когато DMD усложнява здравето на сърцето и дихателните мускули, пациентът се нуждае от лекарства за контрол на дилатационната кардиомиопатия, преносим дихателен апарат за механична вентилация, а понякога и пейсмейкър.
Освен това, винаги когато болестта е достигнала този етап, лекарите препоръчват получаване на ваксина срещу грип и пневмококова ваксина, за да се предотвратят най -честите инфекции на дихателните пътища при пациенти с DMD.

При наличие на тежка сколиоза се налага операция; същото важи и когато функцията на дъвчене е напълно нарушена (гастростомия).

Усложнения Лечение Предотвратяване Дихателни нарушения

Ваксини:

• Антигрип
• Антипневмококов

Неинвазивна вентилация, реализирана чрез използване на преносима дихателна маска.

Периодични проверки:

• Тест за белодробна функция
• Ниво на кислород в кръвта.

Сърдечни заболявания

Лекарства за лечение на кардиомиопатия:

• Бета -блокери;
• Диуретици;
• АСЕ инхибитори.

Периодични проверки:

• Електрокардиограма;
• Ехокардиограма;
• Ултразвук.

Храносмилателни разстройства

Лекарства:

• Слабителни средства срещу запек.

Хирургия:

• Гастростомия, за пациенти с проблеми с дъвченето и преглъщането.

Диета с високо съдържание на фибри. Остеопороза

За да направите костите си „по -силни“:

• Прилагане на витамин D и калций;
• Излагане на слънчева светлина.

Насърчавайте физическата активност. Нарушения на ставите

Хирургия:

• Тенотомия на флексора на тазобедрената става;
• Разтягане на сухожилията, по -специално. този ахилео

Насърчавайте физическата активност.

Одобрени лекарства за мускулна дистрофия на Дюшен

• През 2014 г. EMA (Европейска агенция по лекарствата) одобри Ataluren, лекарство, за което е доказано, че подобрява симптомите на пациенти с муковисцидоза и мускулна дистрофия на Дюшен.
  Трябва да се отбележи, че ефектите на Ataluren при пациент с DMD са забележими само когато пациентът все още може да ходи.
  Аталурен не е точно одобрено лекарство за мускулна дистрофия на Дюшен.
• През 2016 г. в САЩ FDA (Администрация по храните и лекарствата) одобри първото специфично лекарство срещу мускулна дистрофия на Дюшен: това е Exondys 51, известен също като eteplirsen.
  Изглежда, че това лекарство може да стимулира производството на дистрофин, като по този начин се противопоставя на хода на заболяването.
  Exondys 51 е показан само за употреба при пациенти с форма на DMD, характеризираща се с "промяна" на екзона 51 на гена на дистрофин, който засяга 13% от общите случаи на мускулна дистрофия на Дюшен.
• През 2019 и 2020 г. съответно FDA одобри Vyondys 53 (golodirsen) и Viltepso (viltolarsen), две специфични лекарства за лечение на мускулна дистрофия на Дюшен.
  Тези лекарства са показани само за употреба при пациенти с форма на ДМД, характеризираща се с "промяна" на екзон 53 на гена на дистрофин, който засяга 8% от общите случаи на мускулна дистрофия на Дюшен.

Антонио Григуоло

Завършил биомолекулярни и клетъчни науки, той получава специализиран магистър по журналистика и институционална комуникация на науката