ДУОПЛАВИН - ЛИСТОВКА - ЛИСТОВКИ

Основен / листовки / 2021

Дуоплавин - листовка

Показания Противопоказания Предпазни мерки при употреба Взаимодействия Предупреждения Дозировка и начин на употреба Предозиране Нежелани ефекти Срок на годност

Активни съставки: клопидогрел, ацетилсалицилова киселина

DuoPlavin 75 mg / 75 mg филмирани таблетки

Предлагат се опаковъчни вложки Duoplavin за размери на опаковките:

DuoPlavin 75 mg / 75 mg филмирани таблетки
DuoPlavin 75 mg / 100 mg филмирани таблетки

Показания Защо се използва Duoplavin? За какво е?

DuoPlavin съдържа клопидогрел и ацетилсалицилова киселина (ASA) и принадлежи към група лекарства, наречени антиагреганти. Тромбоцитите са елементи с кръв с микроскопични размери, които се слепват по време на съсирването на кръвта. Като предотвратяват това натрупване в определени видове кръвоносни съдове (наречени артерии), антитромбоцитните средства намаляват възможността от образуване на кръвни съсиреци (явление, наречено атеротромбоза).

DuoPlavin се приема от възрастни, за да се предотврати образуването на кръвни съсиреци в втвърдени артерии, които могат да причинят атеротромботични събития (като инсулт, инфаркт или смърт).

DuoPlavin Ви е предписан вместо две отделни лекарства, клопидогрел и ASA, за да предотвратите образуването на кръвни съсиреци, тъй като преди това сте страдали от тежък вид гръдна болка, известна като „нестабилна стенокардия“ или инфаркт (инфаркт на миокарда). За да лекува това състояние, Вашият лекар може да е поставил стент във вашата запушена или стеснена артерия, за да възстанови притока на кръв.

Противопоказания Когато Дуоплавин не трябва да се използва

Не приемайте ДуоПлавин

Ако сте алергични към клопидогрел, ацетилсалицилова киселина (ASA) или към някоя от останалите съставки на това лекарство
Ако сте алергични към други лекарства, наречени нестероидни противовъзпалителни средства, обикновено се използват за лечение на болезнени и / или възпалителни състояния на мускулите или ставите.
Ако имате заболяване, което включва комбинация от астма, секрет от носа (хрема) и назални полипи (вид растеж в носа).
Ако имате активно кървене, като стомашна язва или кървене в част от мозъка.
Ако имате тежко чернодробно заболяване.
Ако имате тежко бъбречно заболяване.
Ако сте в последния триместър на бременността

Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Дуоплавин

Ако възникне някоя от посочените по -долу ситуации, информирайте Вашия лекар преди да приемете DuoPlavin:

ако имате риск от кървене като:

медицинско състояние, което ви излага на риск от вътрешно кървене (като "стомашна язва")
кръвно разстройство, което ви прави склонни към вътрешно кървене (кървене във всяка тъкан, орган или става в тялото ви)
скорошно сериозно нараняване
скорошна операция (включително стоматологична хирургия)
планирана операция (включително стоматологична хирургия) през следващите 7 дни, ако сте имали съсирек в „артерия на мозъка (исхемичен инсулт), който се е случил през последните 7 дни
ако имате бъбречно или чернодробно заболяване
ако преди сте страдали от астма или сте имали някакви алергични реакции, включително реакция към някое лекарство, използвано за лечение на Вашето заболяване
ако имате подагра,
ако имате състояние, известно като дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD), поради риска от определена форма на анемия (нисък брой червени кръвни клетки).

Докато приемате DuoPlavin:

Трябва да информирате Вашия лекар

в случай, че се нуждаете от операция (включително стоматологична хирургия)
ако страдате от стомашна или коремна болка или „кървене в стомаха или червата“ (червени или черни изпражнения)
Трябва незабавно да уведомите Вашия лекар, ако развиете заболяване, известно като тромботична тромбоцитопенична пурпура или РТТ, което включва треска и синини под кожата, които се появяват като червени точки, със или без необяснима силна умора, объркване, пожълтяване на кожата или очите (жълтеница ).
Ако се порежете или нараните, може да отнеме повече време от обикновено, за да спре кървенето. Това се дължи на начина, по който лекарството действа, тъй като предотвратява образуването на кръвни съсиреци. За леки порязвания и наранявания, като например рязане или бръснене, това обикновено не е проблем. Ако обаче сте загрижени от кървенето си, трябва незабавно да се свържете с Вашия лекар (вижте раздел "Възможни нежелани реакции").
Вашият лекар може да назначи кръвни изследвания.

Деца и юноши

Употребата на DuoPlavin не се препоръчва при деца и юноши на възраст под 18 години. Възможна е връзка между ацетилсалициловата киселина (ASA) и синдрома на Reye, когато лекарства, съдържащи ASA, се приемат от деца или юноши с вирусна инфекция. Синдромът на Рей е много рядко заболяване, което може да бъде фатално.

Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Дуоплавин

Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства.

Някои лекарства могат да повлияят на употребата на DuoPlavin или обратно.

Особено трябва да уведомите Вашия лекар, ако приемате:

перорални антикоагуланти, лекарства, използвани за намаляване на съсирването на кръвта
ASA или друго нестероидно противовъзпалително лекарство, обикновено използвано за лечение на болезнени и / или възпалителни състояния на мускулите или ставите
хепарин или друго инжекционно лекарство, използвано за намаляване на съсирването на кръвта
омепразол, езомепразол или циметидин, лекарства, използвани за лечение на стомашни проблеми метотрексат, лекарство, използвано за лечение на тежко заболяване на ставите (ревматоиден артрит) или кожно заболяване (псориазис)
пробенецид, бензбромарон или сулфинпиразон, лекарства, използвани за лечение на подагра
флуконазол, вориконазол, ципрофлоксацин или хлорамфеникол, лекарства, използвани за борба с бактериални и гъбични инфекции
карбамазепин или окскарбазепин, лекарства за лечение на някои форми на епилепсия
тиклопидин, други антитромбоцитни средства,
селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин (включително, но не само, флуоксетин или флувоксамин), лекарства, които обикновено се използват за лечение на депресия,
моклобемид, лекарство, използвано за лечение на депресия.

Трябва да спрете всяко друго лечение с клопидогрел, докато приемате DuoPlavin.

Понякога употребата на ASA (не надвишаваща 1000 mg за 24 часа) обикновено не трябва да създава проблеми, но продължителната употреба на ASA при други обстоятелства трябва да се обсъди с Вашия лекар или фармацевт.

Предупреждения Важно е да знаете, че:

Бременност и кърмене

Не използвайте това лекарство през третия триместър на бременността.

За предпочитане е да не използвате това лекарство през първия и втория триместър на бременността.

Ако сте бременна или подозирате, че сте бременна, уведомете Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете DuoPlavin. Ако забременеете, докато приемате DuoPlavin, незабавно се консултирайте с Вашия лекар, тъй като се препоръчва да не приемате DuoPlavin по време на бременност.

Не трябва да кърмите, докато използвате това лекарство.

Ако кърмите или планирате да кърмите, консултирайте се с Вашия лекар, преди да приемете това лекарство.

Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство.

Шофиране и работа с машини

Малко вероятно е DuoPlavin да повлияе способността за шофиране или работа с машини.

DuoPlavin съдържа лактоза

Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари (напр. Лактоза), консултирайте се с Вашия лекар, преди да приемете това лекарство.

DuoPlavin съдържа хидрогенирано рициново масло

Това може да причини стомашно разстройство и диария.

Доза, метод и време на приложение Как да използвате Duoplavin: Дозировка

Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Ако не сте сигурни, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.

Препоръчителната доза е една таблетка DuoPlavin на ден, която трябва да се приема перорално с чаша вода по време или между храненията.

Трябва да приемате лекарството по едно и също време всеки ден.

Въз основа на Вашето състояние Вашият лекар ще определи продължителността на лечението с DuoPlavin. Ако сте имали инфаркт, това лекарство трябва да се предписва най -малко 4 седмици. Във всеки случай, DuoPlavin трябва да се приема толкова дълго, колкото лекарят прецени за необходимо.

Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Дуоплавин

Ако сте приели повече от необходимата доза DuoPlavin

Свържете се с Вашия лекар или спешното отделение на най -близката болница за повишен риск от кървене.

Ако сте пропуснали да приемете ДуоПлавин

Ако сте пропуснали да приемете доза, но не забравяйте в рамките на 12 часа от обичайното си време, вземете една таблетка веднага и след това вземете следващата в обичайното време.

Ако са минали повече от 12 часа, просто вземете следващата доза в обичайното време.Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата таблетка.

За опаковки от 14, 28 и 84 таблетки можете да проверите деня, в който е била взета последната таблетка DuoPlavin, като проверите календара, отпечатан върху блистера.

Ако сте спрели приема на ДуоПлавин

Не спирайте лечението, освен ако Вашият лекар не Ви помоли. Преди да спрете или възобновите лечението, свържете се с Вашия лекар.

Ако имате допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Duoplavin

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.

Свържете се незабавно с Вашия лекар, ако:

треска, признаци на инфекция или тежка слабост. Тези ефекти могат да се дължат на рядко намаляване на някои кръвни клетки
признаци на чернодробни проблеми като пожълтяване на кожата и / или очите (жълтеница), със или без кървене, което се появява под кожата като червени точки, и / или объркване (вижте раздел "Предупреждения и предпазни мерки")
подуване в устата или кожни нарушения като обрив, сърбеж, мехури. Това могат да бъдат признаци на алергична реакция

Най -честата нежелана реакция, съобщена при DuoPlavin, е кървене. Кървенето може да се прояви като кървене в стомаха или червата, синини, синини (необичайно кървене или синини под кожата), кървене от носа, кръв в урината. В някои случаи се съобщава и за кървене в окото, вътречерепно при възрастни хора), в белите дробове и ставите.

Ако имате продължително кървене, докато приемате ДуоПлавин

Ако се порежете или нараните, може да отнеме повече време от обикновено, за да спре кървенето. Това се дължи на начина, по който лекарството действа, тъй като предотвратява образуването на кръвни съсиреци. За леки порязвания и наранявания, като например рязане или бръснене, това обикновено не е проблем. Ако обаче сте загрижени за кървенето си, трябва незабавно да се свържете с Вашия лекар (вижте раздел 2 „Предупреждения и предпазни мерки“).

Други странични ефекти включват:

Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 пациенти):

Диария, коремна болка, лошо храносмилане и киселини.

Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 пациенти):

Главоболие, язва на стомаха, повръщане, гадене, запек, излишни газове в стомаха или червата, обрив, сърбеж, замаяност, усещане за изтръпване и изтръпване.

Редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 1000 пациенти):

Световъртеж

Много редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 000 пациенти):

Жълтеница (пожълтяване на кожата и / или очите); киселини и / или хранопровода (гърлото), тежка коремна болка със или без болки в гърба; треска, задух, понякога свързан с кашлица; генерализирани алергични реакции (например; широко усещане за топлина с внезапно общо неразположение до припадък); устата; мехури по кожата; кожна алергия; парене в устата (стоматит); понижаване на кръвното налягане; объркване; халюцинации; болка в ставите; мускулна болка; промени във вкуса, възпаление на малки артериални съдове.

Нежелани реакции с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни):

Перфорирана язва, звънене в ушите, загуба на слуха, внезапни животозастрашаващи алергични реакции, бъбречно заболяване, хипогликемия, подагра (състояние, характеризиращо се със ставни болки и подуване, причинени от кристали на пикочната киселина), влошаване на хранителните алергии и определена форма на анемия (нисък брой червени кръвни клетки) (вижте раздел "Предупреждения и предпазни мерки").

Също така, Вашият лекар може да установи промени в кръвните или уриновите Ви тестове.

Докладване на странични ефекти

Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V. Чрез съобщаване на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.

Срок на годност и задържане

Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистера след „Годен до:” Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.

Съхранявайте при температура под 25 ° C.

Не използвайте това лекарство, ако забележите някакви видими признаци на влошаване.

Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.

Какво съдържа DuoPlavin

Активните съставки са клопидогрел и ацетилсалицилова киселина (ASA). Всяка таблетка съдържа 75 mg клопидогрел (като сероводород) и 75 mg ацетилсалицилова киселина. Другите съставки са:

сърцевина на таблетката: манитол (E421), макрогол 6000, микрокристална целулоза, нискозаместена хидроксипропил целулоза, царевично нишесте, хидрогенирано рициново масло, (вижте раздел "DuoPlavin съдържа хидрогенирано рициново масло"), стеаринова киселина и колоиден безводен силициев диоксид
покритие на таблетката: лактоза монохидрат (вижте раздел "DuoPlavin съдържа лактоза"), хипромелоза (E464), титанов диоксид (E171), триацетин (E1518), жълт железен оксид (E172)
полиращ агент: карнаубски восък

Как изглежда DuoPlavin и какво съдържа опаковката

DuoPlavin 75 mg / 75 mg таблетки са овални, леко двойно изпъкнали, жълти, филмирани, с вдлъбнато релефно означение "C75" от едната страна и "A75" от другата страна. DuoPlavin се доставя в картонени кутии, съдържащи:

14, 28, 30 и 84 таблетки в алуминиеви / алуминиеви блистери
30x1, 50x1, 90x1 и 100x1 таблетка в еднодозови перфорирани алуминиеви / алуминиеви блистери.

Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.

Допълнителна информация за Duoplavin може да бъде намерена в раздела „Обобщение на характеристиките“. 01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ 02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ 03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА 04.0 КЛИНИЧНИ ДАННИ 04.1 Терапевтични показания 04.2 Дозировка и начин на приложение 04.3 Противопоказания 04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба 04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти 04 и други и кърмене Бременност 0,77 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини 0,48 Нежелани реакции 0,49 Предозиране 05,0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 05,1 Фармакодинамични свойства05,2 Фармакокинетични свойства 05,3 Предклинични данни за безопасност 06,0 ИНФОРМАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧНИ 06.1 Помощни вещества 06.2 Несъвместимости 06.3 предпазни мерки при съхранение 06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката 06.6 Инструкции за употреба и боравене 07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА РАЗРЕШЕНИЕ 08 .0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ 09.0 ДАТА DE ПЪРВОТО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО 10.0 ДАТА НА РЕВИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА 11.0 ЗА РАДИОФармацевтични продукти, ПЪЛНИ ДАННИ ЗА ДОЗИМЕТРИЯТА НА ВЪТРЕШНОТО РАДИАЦИИ 12.0 ЗА ЛЕКАРСТВЕНИ ЛИЦА, ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИНСТРУКЦИИ НА QU

01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ

02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 75 mg клопидогрел (като сероводород) и 75 mg ацетилсалицилова киселина (ASA).

Помощни вещества с известни ефекти:

Всяка филмирана таблетка съдържа 7 mg лактоза и 3,3 mg хидрогенирано рициново масло.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка).

Жълто, овално, леко двойно изпъкнало, гравирано с "C75" от едната страна и "A75" от другата страна.

04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтични показания

DuoPlavin е показан за предотвратяване на атеротромботични събития при възрастни пациенти, вече лекувани с клопидогрел и ацетилсалицилова киселина (ASA).

DuoPlavin е лекарство, съставено от комбинация с фиксирана доза, показана за продължаване на терапията при:

• остър коронарен синдром без елевация на ST сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q вълни), включително пациенти, подложени на поставяне на стент след перкутанна коронарна интервенция

• остър коронарен синдром с повишаване на ST сегмента при пациенти с лекарствена терапия, които са кандидати за тромболитична терапия.

За допълнителна информация вижте раздел 5.1.

04.2 Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Възрастни и възрастни хора

DuoPlavin се прилага като еднократна дневна доза от 75 mg / 75 mg.

DuoPlavin се приема след започване на лечение с клопидогрел и ASA, дадени отделно.

- При пациенти с остър коронарен синдром без елевация на ST сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q вълни): Оптималната продължителност на лечението не е официално установена. Данните от клиничните изпитвания подкрепят използването до 12 месеца, а максимална полза се наблюдава след 3 месеца (вж. Точка 5.1). Ако DuoPlavin се преустанови, пациентите могат да се възползват от продължаване на лечението с едно антитромбоцитно средство.

- При пациенти с остър миокарден инфаркт с покачване на ST сегмента: Терапията трябва да започне възможно най -скоро след появата на симптомите и да продължи поне 4 седмици. Ползата от комбинирането на клопидогрел с АСК след четири седмици не е проучена в тази среда (вж. Точка 5.1) Ако DuoPlavin бъде преустановен, пациентите могат да се възползват от продължаване на лечението с едно антитромбоцитно средство.

Ако сте пропуснали доза:

• в рамките на 12 часа от редовното планирано време: пациентите трябва да приемат дозата незабавно и да приемат следващата в редовното планирано време.

• след 12 часа: пациентите трябва да приемат дозата си в редовното планирано време и да не приемат две дози едновременно.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на DuoPlavin при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. DuoPlavin не се препоръчва при тази популация.

Бъбречна недостатъчност

DuoPlavin не трябва да се използва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. Точка 4.3).

Терапевтичният опит при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане е ограничен (вж. Точка 4.4) .Поради това се препоръчва повишено внимание при употребата на DuoPlavin при тези пациенти.

Чернодробна недостатъчност

DuoPlavin не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. Точка 4.3).

Терапевтичният опит при пациенти с умерена чернодробна дисфункция, които могат да имат хеморагична диатеза, е ограничен (вж. Точка 4.4) .Поради това се препоръчва повишено внимание при употребата на DuoPlavin при тези пациенти.

Начин на приложение

За перорално приложение.

Може да се прилага със или без храна.

04.3 Противопоказания

Поради наличието на двата компонента в лекарството, DuoPlavin е противопоказан в случай на:

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Тежка чернодробна недостатъчност.

• В ход патологично кървене като напр. при наличие на пептична язва или кръвоизлив

вътречерепно.

Освен това, поради наличието на ASA, употребата му също е противопоказана в случай на:

• Свръхчувствителност към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и астматичен синдром, ринит и назални полипи. Пациенти с предшестваща мастоцитоза, при които употребата на ацетилсалицилова киселина може да предизвика тежки реакции на свръхчувствителност (включително циркулаторен шок със зачервяване, хипотония, тахикардия и повръщане).

• Тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс

• Трети триместър на бременността (вж. Точка 4.6).

04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба

Кървене и хематологични нарушения

Поради риска от кървене и хематологични нежелани реакции, трябва да се обмисли пълна кръвна картина и / или други подходящи изследвания, когато по време на лечението се появят клинични симптоми, предполагащи кървене (вж. Точка 4.8). да се използва с повишено внимание при пациенти, които могат да бъдат изложени на риск от повишено кървене след травма, операция или други патологични състояния и при пациенти, лекувани с други НСПВС, включително инхибитори на СОХ-2. хепарин, гликопротеин IIb / IIIa инхибитори, селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRI ) или тромболитици.Пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно за всякакви признаци на кървене, включително окултно кървене, особено през първите седмици от лечението и / или след инвазивни сърдечни процедури или операция. Едновременното приложение на DuoPlavin и перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да доведе до увеличаване на интензивността на кървенето (вж. Точка 4.5).

Преди да се подложат на някаква операция и преди да приемат ново лекарство, пациентите трябва да кажат на своя лекар и зъболекар, че се лекуват с DuoPlavin.Ако пациентът трябва да се подложи на планова операция, трябва да се преразгледа необходимостта от терапия с два антитромбоцитни агента и да се обмисли възможността да се използва само едно антитромбоцитно средство. Ако пациентите трябва да преустановят временно антитромбоцитната терапия, приложението на DuoPlavin трябва да се прекрати 7 дни преди операцията.

DuoPlavin удължава времето на кървене и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с лезии, предразположени към кървене (особено стомашно-чревни и вътреочни).

Пациентите също трябва да бъдат предупредени, че употребата на DuoPlavin може да удължи всяко кървене и че те трябва да информират своя лекар в случай на необичайно кървене (по местоположение или продължителност).

Тромботична тромбоцитопенична пурпура (PTT)

Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТР) се съобщава много рядко след употребата на клопидогрел, понякога след кратка експозиция.Това се характеризира с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, свързана със или с неврологични проблеми, бъбречна дисфункция или треска.

TTP е потенциално фатално състояние, което изисква незабавно лечение, включително плазмафереза.

Придобита хемофилия

Съобщава се за придобита хемофилия след употреба на клопидогрел. В случай на изолирано активирано удължаване на частичното тромбопластиново време (aPTT) със или без продължаващо кървене, трябва да се обмисли придобита хемофилия.Пациентите с потвърдена диагноза придобита хемофилия трябва да бъдат лекувани и лекувани от медицински специалисти. Лечението с клопидогрел трябва да се преустанови.

Скорошна преходна исхемична атака или инсулт

Комбинацията от ASA с клопидогрел е показала повишено тежко кървене при пациенти с скорошна преходна исхемична атака или инсулт, които са изложени на висок риск от рецидив на исхемични събития.Поради това тази комбинация трябва да се прилага с повишено внимание извън клиничните ситуации, при които асоциацията е показала ползи.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: Когато клопидогрел се прилага в препоръчителната доза при пациенти с лоши метаболизатори на CYP2C19, образуването на активния метаболит на клопидогрел се намалява и ефектът върху функцията на тромбоцитите е незначителен. Налични са тестове за идентифициране на генотип на CYP2C19 на пациента.

Тъй като клопидогрел се превръща отчасти в активния си метаболит от CYP2C19, се очаква използването на лекарства, които инхибират активността на този ензим, да доведе до намаляване на фармакологичните нива на активния метаболит на клопидогрел. Клиничното значение на това взаимодействие е несигурно. Като предпазна мярка, едновременната употреба на силни или умерени инхибитори на CYP2C19 трябва да се възпрепятства (вижте точка 4.5 за списък на инхибиторите на CYP2C19; вижте също точка 5.2).

Кръстосани реакции между тиенопиридини

Пациентите трябва да бъдат изследвани за клинична анамнеза за свръхчувствителност към тиенопиридини (като клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), тъй като при тиенопиридини е докладвана кръстосана реактивност (вж. Точка 4.8). Тиенопиридините могат да причинят умерени до тежки алергични реакции като обрив, ангиоедем или кръстосани хематологични реакции като тромбоцитопения и неутропения. Пациентите, които са имали предишна алергична и / или хематологична реакция към един тиенопиридин, могат да имат повишен риск от развитие на същата или "друга реакция към" друг тиенопиридин. Препоръчва се проследяване за признаци на свръхчувствителност при пациенти с известна алергия към тиенопиридини.

Препоръчва се повишено внимание поради наличието на ASA

• при пациенти с анамнеза за астма или алергични разстройства, поради повишения риск от реакции на свръхчувствителност

• при пациенти с подагра, тъй като ниските дози ASA повишават концентрациите на урати

• при деца и млади хора под 18 години, тъй като съществува възможна връзка между ASA и синдрома на Reye. Синдромът на Reye е много рядко заболяване, което може да бъде фатално.

• Този лекарствен продукт трябва да се прилага под строг медицински контрол при пациенти с дефицит на глюкозо -6 -фосфат дехидрогеназа (G6PD), поради риска от хемолиза (вж. Точка 4.8).

Стомашно -чревна (GI) система

DuoPlavin трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за пептична язва или гастродуоденален кръвоизлив или с леки стомашно -чревни нарушения, тъй като те могат да бъдат причинени от стомашни язви, които могат да доведат до стомашно кървене. Съобщава се за стомашно -чревни (стомашно -чревни) странични ефекти, включително стомашна болка, парене, гадене, повръщане и стомашно -чревно кървене. Леки стомашно -чревни нарушения, като диспепсия, са чести и могат да се появят по всяко време по време на терапията. Следете за признаци на стомашно -чревна язва и кървене, дори при липса на предишни стомашно -чревни смущения Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на стомашно -чревни странични ефекти и какви мерки да се предприемат, ако се появят (вж. точка 4.8).

Помощни вещества

DuoPlavin съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат лекарството. Това лекарство съдържа хидрогенирано рициново масло, което може да причини стомашно разстройство и диария.

04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Перорални антикоагуланти

Едновременното приложение на DuoPlavin и перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да доведе до увеличаване на интензивността на кървенето (вж. Точка 4.4). Въпреки че, прилагането на клопидогрел 75 mg / ден не променя фармакокинетиката на S-варфарин или международното нормализирано съотношение (INR) при пациенти на продължително лечение с варфарин, едновременното приложение на клопидогрел и варфарин увеличава риска от кървене поради ефектите независимо от хемостазата.

Инхибитори на гликопротеин IIb / IIIa

DuoPlavin трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи едновременно гликопротеин IIb / IIIa инхибитори (вж. Точка 4.4).

Хепарин

В клинично проучване, проведено при здрави индивиди, след прилагане на клопидогрел не се налага промяна на дозата на хепарин, нито се променя ефектът на хепарина върху коагулацията. Едновременното приложение на хепарин няма ефект върху инхибирането на тромбоцитната агрегация, индуцирана от клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между DuoPlavin и хепарин, с повишен риск от кървене.Поради това едновременната употреба трябва да се извършва с повишено внимание (вж. Точка 4.4).

Тромболитици

Безопасността на едновременното приложение на клопидогрел, фибрин или нефибрин специфични тромболитични лекарства и хепарини е проучена при пациенти с остър миокарден инфаркт. Честотата на клинично значимо кървене е подобна на тази, наблюдавана при прилагане на тромболитични лекарства и хепарин заедно с ASA (вж. Точка 4.8). Безопасността на едновременното приложение на DuoPlavin и други тромболитични лекарства не е официално установена и трябва да се извършва с повишено внимание ( вижте точка 4.4).

НСПВС

В клинично проучване, проведено при здрави доброволци, едновременното приложение на клопидогрел и напроксен води до повишено окултно стомашно -чревно кървене. Следователно, не се препоръчва едновременната употреба на НСПВС, включително инхибитори на СОХ-2 (вж. Точка 4.4).

Експерименталните данни показват, че ибупрофен може да потисне ефекта на ниските дози аспирин върху агрегацията на тромбоцитите, когато се прилага едновременно. Ограниченията на тези данни и несигурността около екстраполацията на данни ex vivo от клиничната ситуация предполагат, че не могат да се направят твърди заключения относно редовната употреба на ибупрофен и че не се считат за клинично значими ефекти вероятни при случайна употреба на ибупрофен (вж. точка 5.1).

Метамизол

Метамизол може да намали ефекта на ASA върху агрегацията на тромбоцитите, когато се приема едновременно. Следователно тази комбинация трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи ниски дози ASA за кардиопротекция.

Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs)

Тъй като SSRIs влияят върху активирането на тромбоцитите и увеличават риска от кървене, едновременното приложение на SSRIs с клопидогрел трябва да се извършва с повишено внимание.

Друга съпътстваща терапия с клопидогрел

Тъй като клопидогрел се превръща отчасти в активния си метаболит от CYP2C19, се очаква използването на лекарствени продукти, които инхибират активността на този ензим, да доведе до намаляване на фармакологичните нива на активния метаболит на клопидогрел. Клиничното значение на това взаимодействие е не е сигурно. Като предпазна мярка, едновременната употреба на силни или умерени инхибитори на CYP2C19 трябва да се избягва (вж. Точки 4.4 и 5.2).

Лекарствата, които инхибират CYP2C19, включват омепразол и езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Инхибитори на протонната помпа (ИПП):

Приложението на омепразол, еднократна доза от 80 mg / ден и клопидогрел едновременно и с интервал от 12 часа, намалява експозицията на активния метаболит с 45% (натоварваща доза) и с 40% (поддържаща доза). Намаляването е свързано с намаляване при инхибиране на агрегацията на тромбоцитите с 39% (натоварваща доза) и 21% (поддържаща доза). подобно взаимодействие. Както в клиничните, така и в обсервационните проучвания са докладвани противоречиви данни за клиничните последици от това фармакокинетично (ФК) / фармакодинамично (ФД) взаимодействие по отношение на големи сърдечносъдови събития. Като предпазна мярка, едновременната употреба на омепразол или езомепразол трябва да се избягва (вж. Точка 4.4).

По -слабо изразено намаляване на експозицията на метаболити се наблюдава при пантопразол и лансопразол.

Плазмените концентрации на активния метаболит са намалени с 20% (натоварваща доза) и 14% (поддържаща доза) по време на едновременното лечение с пантопразол 80 mg веднъж дневно. Това е свързано с намаляване на средното инхибиране на агрегацията на тромбоцитите съответно с 15% и 11%. Тези резултати показват, че клопидогрел може да се прилага с пантопразол.

Няма доказателства, че други лекарства за понижаване на стомашната киселина, като H2 -блокери (с изключение на циметидин, който е инхибитор на CYP2C19) или антиациди, повлияват антитромбоцитната активност на клопидогрел.

Други лекарства

Проведени са много други клинични проучвания с клопидогрел и други съпътстващи терапии за изследване на потенциалните фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия. Не са наблюдавани съответни фармакодинамични взаимодействия, когато клопидогрел се прилага с атенолол или нифедипин самостоятелно или в комбинация. Освен това, фармакодинамичната активност на клопидогрел не се повлиява значително от едновременното приложение на фенобарбитал или естроген.

Фармакокинетиката на дигоксин и теофилин не се повлиява от едновременното приложение с клопидогрел. Антиацидите не променят абсорбцията на клопидогрел.

Данните от проучването CAPRIE показват, че фенитоин и толбутамид, които се метаболизират от CYP2C9, могат безопасно да се прилагат едновременно с клопидогрел.

Други съпътстващи терапии с ASA

Съобщава се за взаимодействия със следните лекарствени продукти с ASA:

Урикозурици (бензбромарон, пробенецид, сулфинпиразон)

Препоръчва се повишено внимание, тъй като ASA може да инхибира ефекта на урикозуричните лекарства чрез конкурентно елиминиране на пикочната киселина.

Метотрексат

Поради наличието на ASA, метотрексат, използван в дози над 20 mg / седмица, трябва да се прилага с повишено внимание едновременно с DuoPlavin, тъй като последният може да инхибира бъбречното елиминиране на метотрексат, което може да доведе до токсичност за костния мозък.

Други взаимодействия с ASA

Съобщава се също за взаимодействия между следните лекарства и по-високи (противовъзпалителни) дози на ASA: инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE), ацетазоламид, антиепилептици (фенитоин и валпроева киселина), бета-блокери, диуретици и хипогликемични средства през устата.

Други взаимодействия с клопидогрел и ASA

Повече от 30 000 пациенти са били включени в клинични проучвания с клопидогрел + ASA при поддържащи дози по -малки или равни на 325 mg и са получили различни съпътстващи лекарства, включително диуретици, бета -блокери, ACE инхибитори, блокери на калциевите канали, понижаващи холестерола средства, коронарни вазодилататори, антидиабетни средства (включително инсулин), антиепилептици и антагонисти на гликопротеин IIb / IIIa без данни за клинично значими отрицателни взаимодействия.

В допълнение към описаната по -горе информация за взаимодействия със специфични лекарствени продукти, не са провеждани проучвания за взаимодействие с DuoPlavin и някои лекарствени продукти, често прилагани при пациенти с атеротромботична болест.

04.6 Бременност и кърмене

Бременност

Няма клинични данни за експозиция на DuoPlavin по време на бременност.DuoPlavin не трябва да се използва през първите два триместра на бременността, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с клопидогрел / ASA.

Поради наличието на ASA, DuoPlavin е противопоказан през третия триместър на бременността.

Клопидогрел:

Тъй като няма налични клинични данни за експозиция на клопидогрел по време на бременност, за предпочитане е да се избягва употребата на диклопидогрел по време на бременност като предпазна мярка.

Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти върху бременността, ембрионалното / феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. Точка 5.3).

КАТО:

Ниски дози (до 100 mg / ден):

Клиничните проучвания показват, че дози до 100 mg / ден, ограничени до акушерска употреба, изискващи специализирано наблюдение, изглеждат безопасни.

Дози от 100-500 mg / ден:

Няма достатъчно клиничен опит с употребата на дози над 100 mg / ден и до 500 mg / ден.

Следователно препоръките по -долу за дози от 500 mg / ден и повече са валидни и за този дозов диапазон.

Дози от 500 mg / ден и по -високи:

Инхибирането на синтеза на простагландини може да повлияе неблагоприятно на бременността и / или ембриофеталното развитие. малформацията се увеличава от по -малко от 1% до приблизително 1,5%. Смята се, че рискът се увеличава с дозата и продължителността на терапията.

При животни е установено, че прилагането на инхибитори на простагландиновия синтез причинява репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3). До 24 -та седмица на аменорея (5 -ия месец от бременността) не трябва да се дава ацетилсалицилова киселина, освен ако не е строго необходимо. ), дозата трябва да бъде възможно най -ниска, а продължителността на лечението възможно най -кратка.

От началото на шестия месец от бременността всички инхибитори на синтеза на простагландини могат да изложат плода на:

• сърдечно -белодробна токсичност (с преждевременно затваряне на артериалния канал и белодробна хипертония);

• бъбречна дисфункция, която може да се развие в бъбречна недостатъчност с олиго-хидроамниони;

майката и новороденото, в края на бременността, да:

• възможно удължаване на времето на кървене, антитромбоцитен ефект, който може да настъпи дори при много ниски дози;

• инхибиране на маточните контракции с последващо забавяне или удължаване на раждането.

Бременност

Не е известно дали клопидогрел се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват, че клопидогрел се екскретира в млякото. Известно е, че ASA се екскретира в ограничени количества в кърмата.

Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с DuoPlavin.

Плодовитост

Няма известни данни за фертилитета при DuoPlavin. В проучвания при животни не е доказано, че клопидогрел променя фертилитета. Не е известно дали дозата на ASA в DuoPlavin променя фертилитета.

04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

DuoPlavin няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини.

04.8 Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на клопидогрел е оценена при повече от 42 000 пациенти, участвали в клинични проучвания, включително над 30 000 пациенти, лекувани с клопидогрел + ASA, и над 9 000 пациенти, лекувани в продължение на 1 година или повече. По -долу са разгледани клинично значимите нежелани реакции, наблюдавани в четири основни проучвания, проучването CAPRIE (сравнително проучване между клопидогрел и ASA) и проучванията CURE, CLARITY и COMMIT (проучвания, сравняващи клопидогрел в комбинация само с ASA срещу ASA).В проучването CAPRIE, клопидогрел 75 mg / ден е като цяло сравним с ASA 325 mg / ден, независимо от възрастта, пола и расата на пациентите. В допълнение към опита от клинични изпитвания, спонтанно са съобщени и други нежелани реакции.

Кървенето е най-често съобщаваната реакция както в клиничните изпитвания, така и в постмаркетинговия опит, където се съобщава главно през първия месец от лечението. В проучването CAPRIE както при пациенти, лекувани с клопидогрел, така и с ASA, „общата честота на всеки тип кървенето е 9,3%. Честотата на тежки случаи е сходна при клопидогрел и ASA.

В проучването CURE не е имало излишно голямо кървене с клопидогрел + ASA през 7 -те дни след байпас на коронарната артерия при пациенти, които са преустановили терапията повече от 5 дни преди операцията. Дни преди байпас, честотата е била 9,6% при клопидогрел + ASA и 6,3% само за ASA.

В проучването CLARITY се наблюдава общо увеличение на кървенето в групата на клопидогрел + ASA в сравнение с групата, приемаща само ASA. Честотата на тежко кървене е сходна в различните групи. Тази констатация е последователна при подгрупите на пациентите, дефинирани от изходните характеристики и от вида на фибринолитичната или хепариновата терапия. кървенето е слабо и подобно в двете групи.

Таблица на нежеланите реакции

Таблицата по -долу изброява клинично значими нежелани реакции, наблюдавани в клинични проучвания или които са съобщени спонтанно само с клопидогрел, само с АСК или с клопидогрел в комбинация с АСК. Тяхната честота се определя, като се използват следните конвенции: често срещани (≥1 / 100,

Класификация на системата и органите често срещани Нечести Редки Много рядко, неизвестно Нарушения на кръвта и лимфната система Тромбоцитопения, левкопения, еозинофилия Неутропения, включително тежка неутропения Тромботична тромбоцитопенична пурпура (РТТ) (вж. Точка 4.4), недостатъчност на костния мозък, апластична анемия, панцитопения, билинейна цитопения, агранулоцитоза, тежка тромбоцитопения, придобита хемофилия, гранулоцитопения, анемия, хемолитична анемия при глюкоза глюкоза 6 (глюкоза глюкоза 6) глюкоза глюкоза 6 (глюкоза глюкоза 6) G6 хидрогеназа) (вижте точка 4.4) Нарушения на имунната система Анафилактичен шок *, серумна болест, анафилактоидни реакции, кръстосана реакция на свръхчувствителност сред тиенопиридини (като тиклопидин, прасугрел) (вж. Точка 4.4) **, обостряне на хранителни алергични симптоми * Метаболитни и хранителни разстройства Хипогликемия *, подагра * (вж. Точка 4.4) Психични разстройства Халюцинации, объркване Нарушения на нервната система Вътречерепно кървене (съобщени са случаи на фатален изход, особено при възрастни хора), главоболие, парестезия, замаяност Промени във вкуса Очни нарушения Вътреочно кървене (конюнктивално, очно, ретинално) Нарушения на ухото и лабиринта Световъртеж Загуба на слуха * или шум в ушите * Съдови патологии Хематом Тежък кръвоизлив, кръвоизлив от оперативна рана, васкулит, хипотония Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения Епистаксис Кървене от дихателните пътища (хемоптиза, белодробен кръвоизлив), бронхоспазъм, интерстициална пневмония, еозинофилна пневмония, некардиогенен белодробен оток в контекста на реакция на свръхчувствителност, дължаща се на хронична употреба на ацетилсалицилова киселина * Стомашно -чревни нарушения Стомашно -чревен кръвоизлив, диария, коремна болка, диспепсия Язва на стомаха и дванадесетопръстника, гастрит, повръщане, гадене, запек, метеоризъм Ретроперитонеален кръвоизлив Стомашно -чревен и ретроперитонеален кръвоизлив със смъртен изход, панкреатит, нарушения на горния стомашно -чревен тракт (езофагит, язва на хранопровода, перфорация, ерозивен гастрит, ерозивен дуоденит, гастродуоденална язва / перфорация) *, нарушения на долната част на стомашно -чревния тракт (язви на тънките черва и илеус] и дебелото черво [дебело черво и ректум], колит и чревна перфорация) *, нарушения на горния стомашно -чревен тракт *, като гастралгия (вж. точка 4.4), тези стомашно -чревни реакции, свързани с ацетилсалицилова киселина, могат или не могат да бъдат свързани с кръвоизлив и може да се появи при всяка доза ацетилсалицилова киселина и при пациенти със или без алармени симптоми или предишна анамнеза за сериозни стомашно -чревни събития *. Колит (включително улцерозен или лимфоцитен колит), стоматит Хепатобилиарни нарушения Остра чернодробна недостатъчност, чернодробно увреждане предимно хепатоцелуларно *, хепатит, повишен чернодробен ензим *, анормален чернодробен тест, хроничен хепатит Нарушения на кожата и подкожната тъкан Синини Обрив, сърбеж, кървене по кожата (пурпура) Булозен дерматит (токсична епидермална некролиза, синдром на Стивънс Джонсън, еритема мултиформе), ангиоедем, лекарствено индуциран синдром на свръхчувствителност, лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), еритематозен или ексфолиативен обрив, уртикария, екзема, лихен планус, фиксиран еритем. Нарушения на мускулно -скелетната система и съединителната тъкан Мускулно -скелетно кървене (хемартроза), артрит, артралгия, миалгия Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Хематурия Бъбречна недостатъчност, остро бъбречно увреждане (особено при пациенти с предшестващо бъбречно увреждане, сърдечна недостатъчност, нефротичен синдром или съпътстващо лечение с диуретици) *, гломерулонефрит, повишен креатинин в кръвта Общи нарушения и състояния на мястото на приложение Кървене на мястото на инжектиране Треска Диагностични тестове Увеличено време на кървене, намалени неутрофили, намалени тромбоцити

* Информацията, докладвана в литературата за ASA с честота "неизвестна".

** Информация, свързана с клопипдогрел с честота "неизвестна".

Докладване на предполагаеми нежелани реакции

Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, които се появяват след разрешаване на лекарството, е важно. Това позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за докладване.

04.9 Предозиране

Клопидогрел

Предозирането на клопидогрел може да доведе до удължено време на кървене и последващи усложнения от кървенето. Ако се наблюдава кървене, трябва да се обмисли подходяща терапия.

Няма известен антидот за фармакологичната активност на клопидогрел.

КАТО

Следните симптоми са свързани с умерена интоксикация: замаяност, главоболие, шум в ушите, объркване и стомашно -чревни симптоми (гадене, повръщане и стомашна болка).

В случай на тежка интоксикация, настъпват сериозни нарушения на киселинно-алкалния баланс. Първоначалната хипервентилация причинява дихателна алкалоза. След това възниква респираторна ацидоза поради потискащия ефект върху дихателния център. Метаболитна ацидоза се причинява и от наличието на салицилати, тъй като децата и бебетата често се наблюдават само в напреднал стадий на интоксикация, те обикновено вече са достигнали стадия на ацидоза.

Могат да се появят и следните симптоми: хипертермия и изпотяване, водещи до дехидратация, безпокойство, гърчове, халюцинации и хипогликемия. Депресията на нервната система може да доведе до кома, сърдечно -съдов колапс и спиране на дишането. Смъртоносната доза ацетилсалицилова киселина е 25-30 g. Концентрациите на салицилати в плазмата над 300 mg / l (1,67 mmol / l) показват интоксикация.

Предозирането на комбинацията с фиксирана доза клопидогрел / ASA може да бъде свързано с повишено кървене и последващи кръвотечение усложнения поради фармакологичната активност на клопидогрел и ASA.

Некардиогенен белодробен оток може да възникне при остро и хронично предозиране на ацетилсалицилова киселина (вж. Точка 4.8).

Ако е погълната токсична доза, е необходима хоспитализация. В случай на умерена интоксикация, човек може да се опита да предизвика повръщане; в случай на неуспех е показана стомашна промивка. След това се прилагат активен въглен (адсорбент) и натриев сулфат (слабително). Показано е алкализиране на урината (250 mmol натриев бикарбонат за 3 часа) с мониториране на рН на урината. В случай на тежка интоксикация се предпочита лечение с хемодиализа. Други признаци на интоксикация трябва да се лекуват въз основа на симптомите.

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антитромботици, антиагреганти, с изключение на хепарин, АТС код: B01AC30.

Механизъм на действие

Клопидогрел е пролекарство, един от неговите метаболити е инхибитор на агрегацията на тромбоцитите.Клопидогрел трябва да се метаболизира от ензимите CYP450, за да се получи активният метаболит, който инхибира агрегацията на тромбоцитите. Активният метаболит на клопидогрел инхибира селективно свързването на аденозин дифосфат (ADP) с неговия тромбоцитен рецептор P2Y12 и следователно инхибира ADP-медиираното активиране на гликопротеиновия комплекс GPIIb-IIIa и по този начин се инхибира агрегацията на тромбоцитите. Поради необратимото свързване, тромбоцитите, изложени на клопидогрел, са засегнати до края на живота си (приблизително 7-10 дни) и възстановяването на нормалната функция на тромбоцитите става с ход, зависим от оборота на тромбоцитите. Агрегацията на тромбоцитите, индуцирана от агонисти, различни от ADP, също се инхибира чрез блокиране на усилването на активирането на тромбоцитите поради освобождаването на ADP.

Тъй като активният метаболит се произвежда от активността на ензимите CYP450, някои от които са полиморфни или подлежат на инхибиране от други лекарства, не всички пациенти ще имат адекватно инхибиране на тромбоцитите.

Фармакодинамични свойства

Многократните дози от 75 mg на ден от клопидогрел предизвикват забележимо инхибиране на ADP-индуцираната агрегация на тромбоцитите от първия ден; инхибирането постепенно се увеличава, за да се стабилизира между третия и седмия ден. В това равновесно състояние средното ниво на инхибиране, наблюдавано при доза от 75 mg на ден, варира от 40 до 60%. Агрегацията на тромбоцитите и времето на кървене постепенно се връщат към изходното ниво обикновено в рамките на 5 дни след спиране на лечението.

Ацетилсалициловата киселина инхибира агрегацията на тромбоцитите чрез необратима блокада на простагландин циклооксигеназа и по този начин инхибира синтеза на тромбоксан А2, индуктор на тромбоцитната агрегация и вазоконстрикция. Този ефект продължава през целия жизнен цикъл на тромбоцитите.

Експерименталните данни показват, че ибупрофен може да потисне ефекта на ниските дози аспирин върху агрегацията на тромбоцитите, когато се прилага едновременно. Проучване установи, че когато еднократна доза от 400 mg ибупрофен е била приета в рамките на 8 часа преди или 30 минути след аспирин с незабавно освобождаване (81 mg), е имало намаляване на ефекта на ASA върху образуването на тромбоксан или агрегацията на тромбоцитите. ограниченията на тези данни и несигурността относно екстраполацията на данните ex vivo от клиничната ситуация предполагат, че не могат да се направят категорични заключения относно редовната употреба на ибупрофен и че не се считат за ефективни от клинична значимост ефекти при случайна употреба на ибупрофен.

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на клопидогрел + ASA са оценени в три двойно-слепи проучвания, включващи повече от 61 900 пациенти: проучването CURE, CLARITY и COMMIT, сравняващо само клопидогрел + ASA срещу ASA, и двете, прилагани в комбинация с други стандартни терапии. Проучването е проведено при 12 562 пациенти с остър коронарен синдром без повдигане на ST сегмента (нестабилна стенокардия или инфаркт на миокарда без Q-вълна), които са преживели началото на последния си епизод на гръдна болка или симптоми, съответстващи на исхемия през предходните 24 часа. Пациентите трябваше да имат или промени в ЕКГ в съответствие с нова исхемия или повишаване на сърдечните ензими или тропонин I или Т поне 2 пъти над горната граница на нормата. Пациентите са рандомизирани на клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg / ден, N = 6,259) + ASA (75-325 mg веднъж дневно) или само ASA (N = 6,303) (75- 325 mg веднъж дневно) и други стандартни терапии. Пациентите са лекувани до една година. В проучването CURE 823 пациенти (6,6%) са получавали съпътстваща терапия с антагонисти на рецепторите на GPIIb / IIIa. Хепарин се прилага на повече от 90% от пациентите и относителната честота на кървене само при клопидогрел + АСК и АСК не се влияе значително от съпътстващата терапия с хепарин.

Броят на пациентите с първична крайна точка [сърдечно -съдова смърт, миокарден инфаркт (МИ) или инсулт]) е 582 (9,3%) в групата на клопидогрел + АСК и 719 (11,4%) в групата, лекувана само с АСК, с 20 % относително намаляване на риска (RRR) (95% CI 10% до 28%; p = 0.00009) за групата на клопидогрел + ASA (17% относително намаляване на риска, когато пациентите са били лекувани консервативно, 29%, когато са подложени на перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (PTCA) със или без стент и 10% при подлагане на байпас на коронарна артерия (CABG). Новите събития бяха предотвратени. сърдечно -съдови (първична крайна точка) с относително намаляване на риска от 22% (ДИ: 8,6 до 33,4), 32% (ДИ: 12,8 до 46,4), 4% (ДИ: -26, 9 до 26,7), 6% (ДИ: -33,5 до 34,3) и 14% (ДИ: -31,6 до 44,2), през интервалите на изследване 0-1, 1 -3, 3-6, 6-9 и 9-12 месеца съответно. Следователно в допълнение към 3 месеца на лечение, наблюдаваната полза в групата на клопидогрел + АСК не се увеличава допълнително, докато рискът от кръвоизлив продължава да съществува (вж. точка 4.4).

Използването на клопидогрел при CURE е свързано с намаляване на необходимостта от тромболитично лечение (RRR = 43,3%; CI: 24,3%до 57,5%) и инхибитори на GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).

Броят на пациентите, претърпели съпътстваща крайна точка (сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт, инсулт или рефрактерна исхемия), е 1035 (16,5%) в групата на клопидогрел + АСК и 1187 (18,8%)) в групата, лекувана само с АСК, с относително намаляване на риска от 14% (95% CI 6% до 21%, р = 0,0005) за групата, лекувана с клопидогрел + ASA. Тази полза се определя главно от статистически значимо намаляване на честотата на миокарден инфаркт [287 (4,6 %) в групата, лекувана с клопидогрел + АСК и 363 (5.8%) в групата, лекувана само с АСК]. Не се наблюдава ефект върху степента на повторна хоспитализация при нестабилна стенокардия.

Резултатите, получени при популации с различни характеристики (напр. Нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q вълни, ниски или високи рискови нива, диабет, необходимост от реваскуларизация, възраст, пол и т.н.), са били в съответствие с резултатите от „Първична По-специално, в пост-хок анализ при 2 172 пациенти (17 % от общата популация на проучването CURE), които са били подложени на поставяне на стент (Stent-CURE), данните показват значителна RRR от 26,2 % в полза на клопидогрел за ко-първичната крайна точка (сърдечно-съдова смърт, инфаркт на миокарда, инсулт) и значителна RRR от 23,9% за втората съпътстваща крайна точка (сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт, инсулт или рефрактерна исхемия). Освен това профилът на безопасност на клопидогрел в тази подгрупа пациенти не разкрива особени проблеми и следователно резултатите, получени от тази подгрупа, са в съответствие с общите резултати от изследването.

При пациенти с остър инфаркт на миокарда с повишен ST-сегмент безопасността и ефикасността на клопидогрел се оценяват в 2 рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, CLARITY и COMMIT.

Проучването CLARITY включва 3491 пациенти, които са се представили в рамките на 12 часа от началото на инфаркт на миокарда на ST сегмент и са били кандидати за тромболитична терапия.Пациентите са получавали клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg / ден). Само ASA или ASA (n = 1739) (150 до 325 mg натоварваща доза, последвана от 75-162 mg / ден), фибринолитично лекарство и, когато е необходимо, хепарин, наблюдавани в продължение на 30 дни. от следните събития: оклузия на артерията, свързана с инфаркт, открита при ангиография преди изписване, или смърт, или рецидив на ИМ преди коронарна ангиография. или чрез изписване от болница. Населението на пациентите включва 19,7% жени и 29,2% от пациентите на възраст ≥ 65 години .Като цяло 99,7% от пациентите са получавали фибринолитици (специфичен фибрин: 68,7%, неспецифичен фибрин: 31,1%), 89,5% хепарин, 78,7% бета-блокери, 54,7% АСЕ инхибитори и 63% статини. Честотата на първичната крайна точка е 15,0% при пациенти в групата на клопидогрел + АСК и 21,7% при пациенти само в групата само на АСК, с 6,7% абсолютно намаление и 36% намаление на риска в полза на клопидогрел (95% ДИ: 24, 47%; свързани с инфаркт частици. Това ползата е последователна за всички предварително определени подгрупи, включително свързани с възрастта подгрупи и пол, местоположението на сърдечния удар и вида на използвания фибринолитик или хепарин.

Проучването COMMIT с факторно проектиране 2x2 включва 45 852 пациенти, които се представят в рамките на 24 часа от появата на предполагаеми симптоми на ИМ, с подкрепа за ЕКГ аномалии (напр. Елевация на ST сегмента, елевация на ST сегмент или блокиране на левия клон). Пациентите са получавали клопидогрел (75 mg / ден, n = 22,961) в комбинация с ASA (162 mg / ден) или само с ASA (162 mg / ден) (n = 22,891) в продължение на 28 дни или до изписване от болницата. първичните крайни точки са били смърт от каквато и да е причина и първа поява на реинфаркт, инсулт или смърт. Населението включва 27,8% жени, 58,4% пациенти на възраст ≥ 60 години (26% ≥ 70 години) и 54,5% от пациентите са получавали фибринолитици.

Клопидогрел + ASA значително намалява относителния риск от смърт по каквато и да е причина със 7% (р = 0,029), а относителният риск от комбинацията от реинфаркт, инсулт или смърт с 9% (р = 0,002), с абсолютно намаление от 0,5% и 0,9%съответно. Тази полза е в съответствие с възрастта, пола и употребата или по друг начин на фибринолитици и се наблюдава още през първите 24 часа.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с DuoPlavin във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на коронарна атеросклероза (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).

05.2 Фармакокинетични свойства

Клопидогрел:

Абсорбция

След еднократни и многократни перорални дози от 75 mg / ден, клопидогрел се абсорбира бързо. Пиковите средни плазмени нива на непроменен клопидогрел (приблизително 2,2-2,5 ng / ml след еднократна перорална доза от 75 mg) настъпват приблизително 45 минути след дозирането. Абсорбцията е най -малко 50% въз основа на екскрецията на метаболитите на клопидогрел в урината.

Разпределение:

В витрили, клопидогрел и неговият основен (неактивен) метаболит се свързват обратимо с човешките плазмени протеини (съответно 98% и 94%). Облигацията не е наситена инвитро в широк диапазон от концентрации.

Биотрансформация

Клопидогрел се метаболизира главно в черния дроб. Инвитро И in vivo, клопидогрел се метаболизира по два основни метаболитни пътя: един естераза, медииран, водещ до хидролиза до неговото неактивно производно на карбоксилна киселина (85% от циркулиращите метаболити), и един, медииран от множество цитохроми Р450. Клопидогрел първо се метаболизира до междинния метаболит 2-оксо -клопидогрел Последващата трансформация на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел води до образуването на активния метаболит, тиолово производно на клопидогрел. Инвитро този метаболитен път се медиира от CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Активният тиолов метаболит, който е изолиран в витрили се свързва бързо и необратимо с тромбоцитните рецептори, с последващо инхибиране на тромбоцитната агрегация.

След прилагане на единична натоварваща доза от 300 mg клопидогрел, Cmax на активния метаболит е два пъти по -висока, отколкото след прилагане на поддържащата доза от 75 mg в продължение на 4 дни. Cmax се наблюдава приблизително 30 до 60 минути след приложението.

Елиминиране

При хора, след перорална доза от 14C белязан клопидогрел, приблизително 50% се екскретира в урината и приблизително 46% в изпражненията в рамките на 120 часа след дозирането. След еднократна доза от 75 mg, клопидогрел има полуживот приблизително 6 Полуживотът на елиминиране на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е 8 часа след еднократна и многократна доза.

Фармакогенетика

CYP2C19 участва в образуването както на активния метаболит, така и на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика на активния метаболит на клопидогрел и антитромбоцитни ефекти, измерени чрез методите на агрегация на тромбоцитите ex vivo, варират според генотипа CYP2C19.

Алелът CYP2C19 * 1 е отговорен за напълно функциониращия метаболизъм, докато алелите CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 съответстват на нефункционалния метаболизъм. Алелите CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 съставляват по-голямата част от нарушените алели при метаболизаторите от бялата раса (85%) и азиатци (99%). Други алели, свързани с отсъстващ или намален метаболизъм, са по -редки и включват CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Лош метаболизатор ще притежава два нефункциониращи алела, както е отбелязано по -горе. Публикувани честоти за CYP2C19 генотипове, принадлежащи към лоши метаболизатори, са приблизително 2% за кавказките, 4% за чернокожите и 14% за китайците. Налични са тестове за идентифициране на генотипа CYP2C19 на пациент.

Едно кръстосано проучване на 40 здрави субекта, 10 субекта за всяка от 4-те метаболизиращи групи на CYP2C19 (свръхбърз, обширен, междинен и бавен), оценява фармакокинетичния и антитромбоцитния отговор, използвайки клопидогрел 300 mg, последван от 75 mg / ден и 600 mg, последвано от 150 mg / ден за продължителност от 5 дни (равновесно състояние) за всяка група.Няма значителна разлика в експозицията на активен метаболит и средното инхибиране на тромбоцитната агрегация (PAH) между ултра-бързи, екстензивни и междинни метаболизатори. При лоши метаболизатори експозицията на активния метаболит намалява с 63%. 71% в сравнение с екстензивните метаболизатори. Антитромбоцитният отговор след режим на дозиране на 300 mg / 75 mg клопидогрел е намален при лоши метаболизатори със среден PAH (5 mcM ADP) с 24% (24 часа) и 37% (ден 5) в сравнение с „PAH, открит при екстензивни метаболизатори с 39% (24 часа) и 58% (ден 5) и този, наблюдаван при междинни метаболизатори с 37% (24 часа) и 60% (ден 5). Доза от 600 mg / 150 mg, експозицията на активния метаболит е по -висока от експозицията намерени в групата на клопидогрел 300 mg / 75 mg. В допълнение, PAH е 32% (24 часа) и 61% (ден 5), стойност по -висока от тази, наблюдавана в групата на бедни метаболизатори, лекувани с режим на дозиране 300mg / 75mg и е подобна на тази на другите метаболизатори на CYP2C19, лекувани с режим на дозиране 300mg / 75mg. Резултатите от клиничните изпитвания не установяват подходяща доза за тази популация пациенти.

В съответствие с горните резултати, мета-анализ, включващ 6 проучвания с общо 335 субекта, лекувани с клопидогрел в стационарно състояние, показва намаляване на експозицията на активния метаболит с 28% за междинните метаболизатори и 72% за междинните метаболизатори. докато инхибирането на тромбоцитната агрегация (5 μM ADP) е намалено с разлики в PAH съответно от 5,9% и 21,4% в сравнение с екстензивните метаболизатори.

Влиянието на генотипа CYP2C19 върху клиничните резултати при пациенти, лекувани с клопидогрел, не е оценено в проспективни, рандомизирани, контролирани клинични изпитвания. Съществуват обаче редица ретроспективни анализи за оценка на този ефект при пациенти, лекувани с клопидогрел, за които има резултати от генотип : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) и ACTIVE-A (n = 601) и редица публикувани кохорти проучвания.

В проучването TRITON-TIMI 38 и в 3 кохортни проучвания (Collet, Sibbing, Giusti) комбинираната група пациенти с междинни и бавни метаболизатори съобщава за по-висока честота на сърдечно-съдови събития (смърт, инфаркт на миокарда и инсулт) или тромбоза на стента. на обширни метаболизатори.

В проучването CHARISMA и в кохортното проучване (Simon) се наблюдава повишена честота на събития само при лоши метаболизатори в сравнение с екстензивни метаболизатори.

В проучвания CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в едно от кохортните проучвания (Trenk) не се наблюдава увеличение на честотата на събитията въз основа на метаболитен статус.

Нито един от тези анализи не е бил с подходящ размер, за да открие разлики в резултатите при лоши метаболизатори.

Специални популации

Фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел не е известна при тези специални популации.

Бъбречна недостатъчност

След многократни дневни дози от 75 mg / ден клопидогрел при пациенти с тежка бъбречна дисфункция (креатининов клирънс 5 до 15 ml / min) инхибирането на ADP-индуцираната агрегация на тромбоцитите е по-ниска (25%) от тази, наблюдавана при здрави индивиди. удължаването на времето на кървене е подобно на това при здрави индивиди, които са получавали клопидогрел 75 mg / ден. В допълнение, клиничната поносимост е добра при всички пациенти.

Чернодробна недостатъчност

След многократни дози клопидогрел 75 mg / ден в продължение на 10 дни при пациенти с тежко чернодробно увреждане, инхибирането на ADP-индуцираната агрегация на тромбоцитите е подобна на тази, наблюдавана при здрави индивиди.

Средното удължаване на времето на кървене също е сходно между двете групи.

Състезание

Разпространението на алели на CYP2C19, водещи до намалена и междинна метаболитна активност на CYP2C19, варира в зависимост от раса / етническа принадлежност (вж. Фармакогенетика). От литературата има ограничени данни за азиатските популации за оценка на клиничното значение на генотипирането на този CYP върху клиничните събития.

Ацетилсалицилова киселина (ASA):

Абсорбция

След абсорбция, ASA, съдържащ се в DuoPlavin, се хидролизира до салицилова киселина с плазмен връх на салицилова киселина, който настъпва в рамките на 1 час след приложението; тези плазмени нива на ASA вече не се откриват 1,5-3 часа след приложението.

Разпределение:

Свързването на ASA с плазмените протеини е ниско и видимият му обем на разпределение е нисък (10 l). Неговият метаболит, салициловата киселина, е силно свързан с плазмените протеини, но неговото свързване е зависимо от концентрацията (нелинейно). При ниски концентрации (албумин. Салициловата киселина е широко разпространена във всички тъкани и течности на организма, включително централната нервна система, човешкото мляко и тъканите на плода.

Биотрансформация и елиминиране

ASA, съдържащ се в DuoPlavin, бързо се хидролизира в плазмата до салицилова киселина, с полуживот 0,3-0,4 часа при дози ASA между 75 и 100 mg. Салициловата киселина се конюгира главно в черния дроб, за да образува салицилулова киселина, фенолен глюкуронид, ацил глюкуронид и други незначителни метаболити. Салициловата киселина, съдържаща се в DuoPlavin, има плазмен полуживот приблизително 2 часа. Метаболизмът на салицилатите е наситен и общ телесният клирънс намалява при по -високи серумни концентрации поради ограничената способност на черния дроб да образува както салицилулова киселина, така и фенолен глюкуронид.След токсични дози (10-20 g), плазменият полуживот може да се увеличи след 20 часа. При високи дози ASA елиминирането на салицилова киселина следва кинетика от нулев ред (т.е. скоростта на елиминиране е постоянна във връзка с плазмената концентрация) , с видим полуживот от 6 часа или повече. Бъбречната екскреция на непромененото активно вещество зависи от рН на урината. киселина, 75% като салицилова киселина, 10% като фенолен глюкуронид и 5% като ацил глюкуронид на салицилова киселина. Въз основа на фармакокинетичните и метаболитните характеристики на двете съединения е малко вероятно да настъпят клинично значими фармакокинетични взаимодействия.

05.3 Предклинични данни за безопасност

Клопидогрел

В неклинични проучвания при плъхове и бабуини промяната на чернодробните параметри е най-често наблюдаваният ефект.Това се случва при дози, поне 25 пъти по-високи от съответната клинична доза от 75 mg / ден, прилагани при хора и в резултат на ефект върху чернодробни метаболитни ензими. Не е наблюдаван ефект на клопидогрел върху чернодробните метаболитни ензими при хора при терапевтични дози.

При много високи дози се съобщава за лоша стомашна поносимост (гастрит, стомашна ерозия и / или повръщане) при плъхове и бабуини.

Не е наблюдаван канцерогенен ефект след прилагане на клопидогрел при мишки в продължение на 78 седмици и при плъхове в продължение на 104 седмици до доза от 77 mg / kg / ден (представляваща най -малко 25 пъти експозицията при клинична доза от 75 mg / ден при хората). Клопидогрел е тестван в поредица от проучвания за генотоксичност в vitro и в vivили не показва никаква генотоксична активност.

Клопидогрел не показва никакъв ефект върху фертилитета при мъжки и женски плъхове и не показва тератогенни ефекти нито при плъхове, нито при зайци. Когато се прилага на кърмещи плъхове, клопидогрел причинява леко забавяне в развитието на потомството. Специфични фармакокинетични проучвания, проведени с белязан клопидогрел, показват, че основното съединение и неговите метаболити се екскретират в млякото. Следователно не може да се изключи пряк (лека токсичност) или непряк (лош вкус) ефект.

Ацетилсалицилова киселина

Проучвания с единични дози показват, че пероралната токсичност на ASA е ниска. Проучванията за токсичност при многократни дози показват, че дози до 200 mg / kg / ден се понасят добре при плъхове; кучето изглежда по -чувствително, вероятно поради високата чувствителност на кучетата към улцерогенните ефекти на НСПВС. Не бяха изтъкнати съществени въпроси относно генотоксичността или кластогенността на ASA. Въпреки че не са провеждани официални проучвания за канцерогенност с ASA, не е доказано, че той е промотор на рак.

Данните за репродуктивната токсичност показват, че ASA е тератогенен при няколко лабораторни животни.

При животни е показано, че прилагането на инхибитор на синтеза на простагландин увеличава загубите преди и след имплантирането и ембрионално-феталната смъртност. Освен това е установена повишена честота на различни малформации, включително сърдечно -съдови, при животни, на които е прилаган инхибитор на синтеза на простагландин през органогенетичния период.