Активни съставки: лизиноприл, хидрохлоротиазид
ZESTORETIC 20 mg + 12,5 mg таблетки
Защо се използва Zestoretic? За какво е?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА КАТЕГОРИЯ
АСЕ инхибитор (инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим) и диуретик, в комбинация.
ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОКАЗАНИЯ
Zestoretic е показан за лечение на есенциална хипертония при пациенти, за които е подходяща комбинирана терапия.
Противопоказания Когато Zestoretic не трябва да се използва
Свръхчувствителност към лизиноприл, към някое от помощните вещества или към други инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE
Свръхчувствителност към хидрохлоротиазид и към други лекарства, получени от сулфонамид.
Анурия.
Анамнеза за ангиоедем, свързана с предишно лечение с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим
Наследствен или идиопатичен ангиоедем.
Втори и трети триместър на бременността (вж. Специални предупреждения).
Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml / min).
Тежко чернодробно увреждане.
Едновременната употреба на Zestoretic с продукти, съдържащи алискирен, е противопоказана при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (СКФ <60 ml / min / 1,73 m2)
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Zestoretic
Преди да започнете терапията, уведомете Вашия лекар, ако:
- имате стеноза на аортна или митрална клапа / хипертрофична кардиомиопатия или стеноза на бъбречна артерия;
- имате проблеми като диария или повръщане, подагра, чернодробни или бъбречни проблеми, ако сте на диализа или бъбречна трансплантация или диети с ниско съдържание на сол или приемате десенсибилизиращи лечения за някои алергии, например при ухапвания от насекоми;
- сте имали алергични реакции вероятно с подуване на ръцете, краката или глезените, лицето, устните, езика и / или гърлото с затруднено дишане. Информирайте Вашия лекар, ако подобна реакция някога е възникнала на член на семейството по някаква причина.
- необходимо е отделяне на кръв (афереза)
- приемате някое от следните лекарства, използвани за лечение на високо кръвно налягане:
- антагонист на рецептора „ангиотензин II“ (AIIRA) (известен също като сартани, например валсартан, телмисартан, ирбесартан), особено ако имате бъбречни проблеми, свързани с диабета.
- алискирен.
Вашият лекар може редовно да проверява бъбречната Ви функция, кръвното налягане и количеството електролити (като калий) в кръвта Ви. Вижте също какво се съобщава в заглавието „Противопоказания“.
Докладвайте също на Вашия лекар, ако имате хипотония (ниско кръвно налягане, което може да се прояви като чувство на слабост или замаяност).
Етническа принадлежност
Инхибиторите на конвертиращия ензим (АСЕ инхибитори) причиняват ангиоедем по-често при чернокожи пациенти, отколкото при нечернокожи. Както при другите АСЕ инхибитори, лизиноприл може да бъде по-малко ефективен при понижаване на кръвното налягане при чернокожи пациенти, отколкото при чернокожи пациенти. до по -голямо разпространение на ниски концентрации на ренин в чернокожата хипертонична популация.
Литий
Комбинацията от АСЕ инхибитори и литий и лизиноприл обикновено не се препоръчва (вж. Взаимодействия).
Електролитен дисбаланс
Както при всеки пациент на диуретична терапия, трябва да се извършва периодично определяне на серумните електролити на подходящи интервали.
Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, могат да причинят дисбаланс на течности и електролити (хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Показателни признаци на воден или електролитен дисбаланс са сухота в устата, жажда, слабост, летаргия, сънливост, спазми или мускулни болки, мускулна умора, хипотония, олигурия , тахикардия и стомашно -чревни нарушения като гадене и повръщане.
Разреждаща хипонатриемия може да възникне при оточни пациенти при горещо време. Дефицитът на хлорид обикновено е лек и не изисква лечение. Доказано е, че тиазидите увеличават отделянето на магнезий с урината, което може да доведе до хипомагнезиемия.
Тиазидите могат да намалят отделянето на калций в урината и да причинят леко и периодично повишаване на калция.Изразяваната хиперкалциемия може да разкрие асимптоматичен хиперпаратиреоидизъм. Терапията с тиазиди трябва да се преустанови, преди да се извършат функционални тестове за паращитовидната жлеза.
Хиперкалиемия
Повишаване на серумния калий се наблюдава при някои пациенти, лекувани с АСЕ инхибитори, включително лизиноприл. Пациентите с риск от развитие на хиперкалиемия включват тези с бъбречна недостатъчност, захарен диабет или тези, които са на едновременно лечение с калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или заместители на калий-съдържащи соли, или тези пациенти, приемащи други лекарства, с които се наблюдава повишаване на серумния калий (напр. хепарин). Ако едновременната употреба на горните средства се счита за необходима, се препоръчва редовно проследяване на серумния калий (вж. Взаимодействия).
Пациенти с диабет
При пациенти с диабет, лекувани с перорални антидиабетни лекарства или инсулин, гликемичният контрол трябва да се следи внимателно през първия месец от лечението с АСЕ инхибитор (вж. Взаимодействия).
Неутропения и агранулоцитоза
Съобщава се за неутропения / агранулоцитоза, тромбоцитопения и анемия при пациенти, приемащи АСЕ инхибитори. При пациенти с нормална бъбречна функция и при липса на други усложняващи фактори неутропения се появява рядко. Неутропенията и агранулоцитозата изчезват след прекратяване на лечението с АСЕ инхибитори.
Лизиноприл трябва да се прилага с изключително внимание при пациенти с колагеново заболяване, тези на имуносупресивна терапия, алопуринол или прокаинамид или които имат комбинация от тези усложняващи фактори, особено при предишно бъбречно увреждане. Някои от тези пациенти развиват тежки инфекции, които в няколко случая не реагират на интензивна антибиотична терапия. Ако тези пациенти се лекуват с лизиноприл, се препоръчва периодично проследяване на броя на белите кръвни клетки и пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всякакви епизоди на инфекция.
Кашлица
Съобщава се за кашлица при употреба на АСЕ инхибитори, която е характерно непродуктивна, постоянна и отшумява при прекратяване на терапията.
При диференциалната диагноза на кашлицата трябва да се има предвид индуцираната от АСЕ инхибитор кашлица.
Първоначалната доза може да причини понижение на кръвното налягане по -голямо от това, което впоследствие настъпва при продължаване на лечението. Може да се появи чувство на слабост или замаяност; в тези случаи може да е полезно да легнете. Ако симптомите продължават, консултирайте се с Вашия лекар.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Zestoretic
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали други лекарства, дори и такива без рецепта.
По -специално, преди да започнете терапията, уведомете Вашия лекар, ако:
- приемате други лекарства, особено диуретици (включително калий -съхраняващи), други антихипертензивни лекарства (за лечение на високо кръвно налягане), включително тези, съдържащи алискирен, които, когато се прилагат едновременно, могат да увеличат антихипертензивния ефект, индометацин (или други лекарства за лечение) на артрит или мускулни болки), литий (за определени психиатрични проблеми), инжекционно злато (за лечение на ревматоиден артрит), НСПВС (нестероидни противовъзпалителни средства), които, когато се прилагат едновременно с АСЕ инхибитори, могат да намалят антихипертензивния ефект и при пациенти с нарушена бъбречна функция може да доведе до „допълнително намаляване на бъбречната функция; алопуринол, цитостатици, имуносупресори и прокаинамид, които, когато се прилагат заедно с АСЕ инхибитори, могат да увеличат риска от левкопения;
- имате диабет, тъй като тиазидните диуретици могат да причинят необходимостта от коригиране на дозата на антидиабетните лекарства, включително инсулин;
- приемате лекарства за кръвно налягане, съдържащи алискирен и страдате от захарен диабет;
- приемате калиеви добавки или заместители на сол, съдържащи калий;
- приемате лекарства за кръвно налягане, съдържащи алискирен, и имате проблеми с бъбреците;
- приемате лекарства, които предизвикват torsades de pointes (някои антиаритмици, някои антипсихотици),
- приемате нитроглицерин и други нитрати или други вазодилататори;
- приемате мускулни релаксанти (например тубокураринов хлорид)
- приемате трициклични антидепресанти, антипсихотици и анестетици,
- приемате симпатикомиметици;
- приемате амфотерицин В (парентерално), карбеноксолон или стимулиращи лаксативи;
- приемате калциеви соли;
- приемате сърдечни гликозиди;
- приемате холестирамин и колестипол;
- приемате триметоприм;
- приемате соталол;
- приемате циклоспорин.
Когато се прилагат заедно, следните лекарства могат да взаимодействат с тиазидни диуретици: Алкохол - Барбитурати - Наркотици: Може да настъпи потенциране на спада на налягането в изправено положение.
Кортикостероиди, ACTH: усилено изчерпване на електролитите, особено хипокалиемия.
Прессорни амини (напр. Адреналин): възможен е намален отговор на пресорните амини, но не такъв, който да изключи тяхната употреба.
Може да се наложи Вашият лекар да промени дозата Ви и / или да вземе други предпазни мерки:
- Ако приемате ангиотензин II рецепторен антагонист (AIIRA) или алискирен (вижте също информацията в Противопоказания и "Предпазни мерки при употреба").
Предупреждения Важно е да знаете, че:
В случай на хоспитализация, информирайте медицинския персонал и по -специално анестезиолога, в случай на операция, за текущото лечение със Zestoretic. Също така ще бъде препоръчително да информирате вашия зъболекар, ако се прилага зъбна анестезия.
Безопасността и ефикасността на Zestoretic при деца не са установени, поради което лекарството не трябва да се дава на деца.
Лекарството е само за лична употреба и никога не трябва да се приема от други.
Фертилитет, бременност и кърмене
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство.
Уведомете Вашия лекар, ако сте бременна или искате да забременеете, ако кърмите или искате да кърмите.
Бременност
АСЕ инхибитори:
Употребата на АСЕ инхибитори не се препоръчва през първия триместър на бременността Употребата на АСЕ инхибитори е противопоказана през втория и третия триместър на бременността (вж. Противопоказания).
Терапията с АСЕ инхибитори не трябва да се започва по време на бременност.
Епидемиологичните доказателства за риска от тератогенност след излагане на АСЕ инхибитори през първия триместър на бременността не са категорични; обаче не може да се изключи малко увеличение на риска, особено за сърдечно -съдовата и централната нервна система. Ако лизиноприл се използва през първия триместър на бременността, пациентите трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове за плода.
При пациенти, планиращи бременност, лекарят трябва незабавно да бъде информиран, тъй като трябва да се използват алтернативни антихипертензивни лечения с доказан профил на безопасност за употреба по време на бременност, освен ако продължителната терапия с лекарство се счита за съществена.
Когато се установи бременност, лекарят трябва незабавно да бъде информиран, тъй като лечението с АСЕ инхибитори трябва незабавно да се прекрати и, ако е целесъобразно, да се започне алтернативна терапия. Ако експозицията на АСЕ -инхибитор е настъпила от втория триместър на бременността, се препоръчва ултразвукова проверка на бъбречната функция и черепа. Новородените, чиито майки са приемали АСЕ инхибитори, трябва да бъдат внимателно проследявани за хипотония, олигурия и хиперкалиемия (вж. Противопоказания).
Хидрохлоротиазид:
Има ограничен опит с хидрохлоротиазид по време на бременност, особено през първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни.
Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Въз основа на неговия механизъм на действие, употребата на хидрохлоротиазид през втория и третия триместър на бременността може да компрометира феталната плацентарна перфузия и може да причини фетални и неонатални ефекти като жълтеница, нарушения в електролитния баланс и тромбоцитопения.
Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за лечение на гестационен оток, гестационна хипертония или прееклампсия поради риск от намаляване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия без благоприятен ефект върху хода на заболяването.
Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за лечение на есенциална хипертония при бременни жени, освен в редки ситуации, когато не може да се използва друго лечение.
Време за хранене
АСЕ инхибитори:
Тъй като няма налични данни относно употребата на лизиноприл / хидрохлоротиазид по време на кърмене, лизиноприл / хидрохлоротиазид не се препоръчва и се предпочитат алтернативни лечения с доказан профил на безопасност за употреба по време на кърмене, особено ако кърмите, новородени или недоносени бебета.
Хидрохлоротиазид:
Хидрохлоротиазид се екскретира в кърмата в малки количества. Високите дози тиазидни диуретици причиняват интензивна диуреза, която може да потисне производството на мляко. Не се препоръчва употребата на Zestoretic по време на кърмене. Ако Zestoretic се приема по време на кърмене, дозите трябва да се поддържат възможно най -ниски. Поради възможните сериозни реакции, причинени от хидрохлоротиазид при кърмачета, трябва да се вземе решение дали е по -подходящо да се преустанови кърменето или Zestoretic, като се вземе предвид значението на лекарството за майката.
Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Както при другите антихипертензивни средства, комбинацията от лизиноприл / хидрохлоротиазид може да има лек до умерен ефект върху способността за шофиране и работа с машини. "Асоциацията се приема с алкохол, но тези ефекти са свързани с чувствителността на отделния субект.
При шофиране на превозни средства или машини трябва да се има предвид, че може да се появи замаяност или умора.
За предпочитане е обаче тези дейности, които изискват специално внимание, да не се извършват, докато не стане известно как се понася лекарството.
За тези, които извършват спортни дейности Употребата на лекарството без терапевтична нужда представлява допинг и във всеки случай може да определи положителни антидопингови тестове.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Zestoretic: Дозировка
Трябва да следвате указанията на Вашия лекар относно това как и колко често приемате таблетките.
Вземете таблетките с малко вода, приблизително по едно и също време, за предпочитане рано сутрин.
Подобреното здравословно състояние не трябва да води до преустановяване на лечението, освен ако не е поискано от лекаря
Есенциална хипертония
Обичайната доза е една таблетка, прилагана веднъж дневно. Като цяло, ако желаният терапевтичен ефект не се постигне в рамките на 2-4 седмици, дозата може да се увеличи до 2 таблетки, прилагани в еднократна дневна доза.
Дозировка при бъбречна недостатъчност
Тиазидите могат да бъдат неподходящи диуретици за употреба при пациенти с бъбречно увреждане и са неефективни при стойности на креатининов клирънс 30 ml / min или по -малко (т.е. при наличие на умерено или тежко бъбречно увреждане). Zestoretic не трябва да се използва като терапия. при пациенти с бъбречна недостатъчност.
При пациенти с креатининов клирънс> 30 и <80 ml / min Zestoretic трябва да се използва само след титриране на отделните компоненти.
Когато се използва самостоятелно, препоръчителната начална доза лизиноприл при лека бъбречна недостатъчност е 5-10 mg.
Предишна диуретична терапия
Симптоматична хипотония може да настъпи след първоначалната доза Zestoretic; това е по-вероятно да се случи при пациенти с хиповолемия и / или наситени с натрий в резултат на предишна диуретична терапия. Диуретичната терапия трябва да бъде преустановена за 2-3 дни преди започване на Zestoretic терапия. Ако това е невъзможно, лечението трябва да започне само с лизиноприл в доза от 5 mg.
Деца
Безопасността и ефикасността на Zestoretic при деца не са установени.
Употреба при възрастни хора
Ефикасността и поносимостта на продукта при възрастни хора не се различават от тези при възрастни и поради това не са необходими корекции на дозата.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Zestoretic
В случай на случайно поглъщане / прием на прекомерна доза Zestoretic, незабавно се свържете с Вашия лекар или най -близката болница
Какво да направите, ако сте пропуснали да приемете една или повече дози
В случай, че поради забрава приемът на доза е пропуснат, терапията трябва да продължи според планираната честота, без да се приема допълнителна доза.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Zestoretic
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Zestoretic обикновено се понася добре.
В клинични проучвания нежеланите реакции обикновено са били леки и преходни по характер; в повечето случаи не беше необходимо да се прекъсва терапията. Наблюдаваните нежелани реакции са ограничени до тези, съобщени преди това с лизиноприл или хидрохлоротиазид.
Най-често съобщаваните нежелани реакции (НЛР) са замаяност, която обикновено реагира на намаляване на дозата и рядко се налага прекратяване на терапията, главоболие, кашлица и хипотония, включително ортостатична хипотония, която може да се появи при 1-10 % от лекуваните пациенти.
Още по -рядко са били: диария, гадене, повръщане, сухота в устата, обрив, подагра, сърцебиене, дискомфорт в гърдите, мускулни крампи и слабост, парестезия, астения, импотентност, остра бъбречна недостатъчност и синкоп
Следните нежелани реакции са наблюдавани и докладвани по време на лечението с лизиноприл / хидрохлоротиазид със следните честоти: много чести (> 10%), чести (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки: анемия.
Много редки: депресия на костния мозък, тромбоцитопения, левкопения, агранулоцитоза, хемолитична анемия.
Ендокринни патологии
Редки: Неподходяща секреция на антидиуретичен хормон.
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести: подагра.
Редки: хипергликемия, хипокалиемия, хиперурикемия, хиперкалиемия.
Нарушения на нервната система и психични разстройства
Чести: замаяност, главоболие, парестезия.
Редки: обонятелни нарушения.
Нечести: депресивни симптоми.
Сърдечни и съдови патологии
Чести: ортостатични ефекти (включително хипотония), синкоп.
Нечести: сърцебиене.
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести: кашлица.
Стомашно -чревни нарушения
Чести: диария, гадене, повръщане.
Нечести: сухота в устата.
Редки: панкреатит.
Много редки: чревен ангиоедем.
Хепатобилиарни нарушения
Много редки: хепатоцелуларен и холестатичен хепатит, жълтеница, чернодробна недостатъчност. Много рядко се съобщава за случаи на хепатит, които са прогресирали до чернодробна недостатъчност при някои пациенти. Пациентите, получаващи Zestoretic, които изпитват жълтеница или забележимо повишаване на чернодробните ензими, трябва да преустановят лечението със Zestoretic и да получат подходящо медицинско наблюдение.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести: кожен обрив.
Нечести: свръхчувствителност / ангионевротичен оток: ангионевротичен оток на лицето, крайниците, устните, езика, глотиса и / или ларинкса (вж. Раздел "Предпазни мерки при употреба").
Много редки: кожен псевдолимфом. Докладвани са сложни симптоми, които могат да включват един или повече от следните: треска, васкулит, миалгия, артралгия / артрит, положителност на антинуклеарните антитела (ANA), повишена скорост на утаяване на еритроцитите (ESR), еозинофилия и левкоцитоза, обрив, фоточувствителност и други дерматологични заболявания прояви.
Нарушения на мускулно -скелетната система и съединителната тъкан
Чести: мускулни крампи.
Редки: мускулна слабост.
Болести на репродуктивната система и гърдата
Чести: импотентност.
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
Чести: умора, астения.
Нечести: стягане в гърдите.
Лабораторни изследвания
Чести: повишена урея в кръвта, повишен серумен креатинин, повишени чернодробни ензими, понижен хемоглобин
Нечести: понижен хематокрит.
Редки: повишаване на серумния билирубин.
Други нежелани реакции, които са съобщени при отделните компоненти и които могат да бъдат потенциални странични ефекти на Zestoretic са:
Хидрохлоротиазид (неизвестни честоти):
Други странични ефекти: пурпура, обрив.
В много редки случаи може да възникне синдром на Stevens-Johnson.
В изолирани случаи: хиперкалциемия, като последните правят диагностични тестове необходими, за да подчертаят евентуален хиперпаратиреоидизъм.Сердечни аритмии, остра късогледство и остра закритоъгълна глаукома са възможни.
Възможни са преходни зрителни смущения, силна болка в очите, придружена от зачервяване. Пациентите с остра болка и зачервени очи трябва незабавно да потърсят медицинска помощ; ако не се лекува, това състояние може да причини трайна загуба на зрението
Лизиноприл
* Много рядко се съобщава, че при някои пациенти нежеланото развитие на хепатит е прогресирало до чернодробна недостатъчност.Пациентите, получаващи лизиноприл / хидрохлоротиазид и които развиват жълтеница или значително повишаване на чернодробните ензими, трябва да спрат лизиноприл / хидрохлоротиазид и да получат подходящо медицинско лечение.
** Съобщава се за симптомен комплекс, който може да включва едно или повече от следните: треска, васкулит, миалгия, артралгия / артрит, положителност на антинуклеарните антитела (ANA), висока скорост на утаяване на червените кръвни клетки (ESR), еозинофилия и левкоцитоза, обрив , фоточувствителност или други дерматологични прояви.
Както при другите АСЕ инхибитори, са докладвани зрителни и / или слухови халюцинации.
Спазването на инструкциите, съдържащи се в листовката, намалява риска от нежелани ефекти.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Нежеланите реакции могат също да бъдат докладвани директно чрез националната система за докладване на адрес: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Като съобщавате нежелани реакции, можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Срок на годност: вижте срока на годност, отпечатан върху опаковката.
Посоченият срок на годност е предназначен за продукта в непокътната опаковка, съхраняван правилно.
Внимание: не използвайте лекарството след срока на годност, отбелязан върху блистера и картонената опаковка.
Специални условия за съхранение
Таблетките трябва да се съхраняват в опаковките им, за да се пазят далеч от светлина.
Лекарствата не трябва да се изхвърлят чрез отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа: активни съставки: 21,8 mg лизиноприл дихидрат (еквивалентно на 20 mg безводен лизиноприл), 12,5 mg хидрохлоротиазид.
Помощни вещества: манитол, двуосновен калциев фосфат дихидрат, царевично нишесте, прежелатинизирано нишесте, магнезиев стеарат.
ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И СЪДЪРЖАНИЕ
Таблетки.
Опаковка от 14 таблетки.
Опаковка от 28 таблетки.
Опаковка от 42 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ZESTORETIC 20 MG + 12,5 MG ТАБЛЕТКИ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа:
активни съставки: лизиноприл дихидрат 21,8 mg (еквивалентно на 20 mg безводен лизиноприл) + 12,5 mg хидрохлоротиазид.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетки.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Zestoretic е показан за лечение на първична артериална хипертония при пациенти, за които е подходяща комбинирана терапия.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Първична артериална хипертония
Обичайната доза е една таблетка, прилагана веднъж дневно. Както при другите лекарства, прилагани веднъж дневно, Zestoretic трябва да се приема приблизително по едно и също време.
Като цяло, ако желаният терапевтичен ефект не се постигне в рамките на 2-4 седмици, дозата може да се увеличи до 2 таблетки, прилагани в еднократна дневна доза.
Дозировка при бъбречна недостатъчност
Тиазидите могат да бъдат неподходящи диуретици за употреба при пациенти с бъбречно увреждане и са неефективни при стойности на креатининов клирънс 30 ml / min или по -малко (т.е. при наличие на умерено или тежко бъбречно увреждане). Zestoretic не трябва да се използва като терапия. при пациенти с бъбречна недостатъчност.
При пациенти с креатининов клирънс> 30 и титриране на отделните компоненти.
Когато се използва самостоятелно, препоръчителната начална доза лизиноприл при лека бъбречна недостатъчност е 5-10 mg.
Предишна диуретична терапия
Симптоматична хипотония може да настъпи след първоначалната доза Zestoretic; това е по-вероятно да се случи при пациенти с хиповолемия и / или наситени с натрий в резултат на предишна диуретична терапия. Диуретичната терапия трябва да бъде преустановена за 2-3 дни преди започване на Zestoretic терапия. Ако това е невъзможно, лечението трябва да започне само с лизиноприл, в доза от 5 mg.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Zestoretic при деца не са установени.
Употреба при възрастни хора
В клинични проучвания ефикасността и поносимостта на лизиноприл и хидрохлоротиазид, прилагани заедно, са сходни както при възрастни, така и при по -млади пациенти с хипертония.
Лизиноприл, в рамките на дневен диапазон от 20-80 mg, е еднакво ефективен при пациенти в напреднала възраст (65 години или повече) и пациенти в напреднала възраст с хипертония. При пациенти в напреднала възраст с хипертония монотерапията с лизиноприл е също толкова ефективна за намаляване на диастоличното кръвно налягане, колкото и това с хидрохлоротиазид или атенолол.
В клинични проучвания възрастта не повлиява поносимостта на лизиноприл.
04.3 Противопоказания
Zestoretic е противопоказан
• при пациенти със свръхчувствителност към лизиноприл, към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към други инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ).
• при пациенти със свръхчувствителност към хидрохлоротиазид или към други лекарства, получени от сулфонамид.
• при пациенти с анурия.
• при пациенти с анамнеза за ангиоедем, свързан с предишно лечение с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим.
• при пациенти с наследствен или идиопатичен ангиоедем.
• през втория и третия триместър на бременността (вж. Точки 4.4. И 4.6).
• при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
• при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
• едновременната употреба на Zestoretic с продукти, съдържащи алискирен, е противопоказана при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане (СКФ 2) (вж. Точки 4.5 и 5.1).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Симптоматична хипотония
Симптоматична хипотония рядко се наблюдава при пациенти с неусложнена хипертония, но е по-вероятно да се появи при пациент, който е имал намален кръвен обем или хипомагнезиемия поради предишна диуретична терапия, ограничаване на солта в храната, диализа, диария или повръщане или с тежък ренин. зависима хипертония (вж. точки 4.5 и 4.8). При такива пациенти трябва да се извършват редовни серумни електролитни проверки на подходящи интервали.
При пациенти с повишен риск от симптоматична хипотония, началото на терапията и коригирането на дозата трябва да се следят внимателно.
Особено внимание трябва да се обърне на пациенти със сърдечни заболявания или исхемична церебропатия, тъй като прекомерният спад на кръвното налягане може да причини миокарден инфаркт или мозъчно -съдов инцидент.
Ако настъпи хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и, ако е необходимо, да се влее интравенозно с физиологичен разтвор. Преходният хипотензивен отговор не е противопоказание за по -нататъшни дози от лекарството. Чрез възстановяване на ефективния кръвен обем и артериалното налягане терапията може да се възобнови при намалена доза; в противен случай е възможно да се използва един или друг член на асоциацията поотделно.
При някои пациенти със сърдечна недостатъчност и нормално или ниско кръвно налягане може да настъпи допълнително понижаване на кръвното налягане с лизиноприл. Този ефект е очакван и обикновено не представлява причина за преустановяване на лечението. Ако хипотонията стане симптоматична, може да се наложи намаляване на дозата или преустановяване на Zestoretic.
Стеноза на аортна или митрална клапа / хипертрофична кардиомиопатия
Както при другите АСЕ -инхибитори, Zestoretic трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със стеноза на митралната клапа и запушване на лявата камера, като аортна стеноза или хипертрофична кардиомиопатия.
Двойна блокада на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS)
Има доказателства, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, блокери на ангиотензин II рецептори или алискирен увеличава риска от хипотония, хиперкалиемия и намалена бъбречна функция (включително остра бъбречна недостатъчност). следователно не се препоръчват антагонисти или алискирен (вж. точки 4.3 и 4.5).
Ако двойната блокова терапия се счита за абсолютно необходима, това трябва да се прави само под наблюдението на специалист и с внимателно и често наблюдение на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане.
АСЕ инхибиторите и ангиотензин II рецепторните антагонисти не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.
Хирургия / анестезия
При пациенти, подложени на тежка операция или по време на анестезия с агенти, които предизвикват хипотония, лизиноприл може да блокира образуването на ангиотензин II, вследствие на компенсаторното освобождаване на ренин. Ако възникне хипотония, дължима на този механизъм, това може да бъде коригирано чрез разширяване на обема.
Нарушена бъбречна функция
Тиазидите може да не са подходящите диуретици при лечението на пациенти с бъбречно увреждане и са неефективни при стойности на креатининов клирънс 30 ml / min или по -малко (т.е. при наличие на умерено или тежко бъбречно увреждане).
Zestoretic не трябва да се прилага при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс ≤ 80 ml / min), докато титрирането на отделните компоненти първо не покаже необходимостта от дозите, присъстващи в комбинираната таблетка.
При пациенти със сърдечна недостатъчност, хипотонията след започване на терапията с АСЕ инхибитор може да доведе до по -нататъшно увреждане на бъбречната функция.В тази ситуация се съобщава за остра бъбречна недостатъчност, обикновено обратима.
При някои пациенти с двустранна стеноза на бъбречна артерия или моноренова стеноза на бъбречна артерия се наблюдава повишаване на нивата на урея в кръвта и креатинин, обикновено обратими след лечение с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ). Прекратяване на терапията. Това е особено вярно при пациенти с бъбречна недостатъчност . Ако има и реноваскуларна хипертония, съществува повишен риск от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност. При тези пациенти лечението трябва да започне под строг лекарски контрол при ниски дози и след адекватно титриране на дозата. Тъй като лечението с диуретици може да допринесе за горното, бъбречната функция трябва да се следи през първите седмици от лечението със Zestoretic.
Някои пациенти с хипертония без видимо съдово бъбречно заболяване са развивали обикновено леко и преходно повишаване на азотния урея в кръвта и креатинина в кръвта, когато лизиноприл се прилага едновременно с диуретик.
Това е по-вероятно да се случи при пациенти с предшестващо бъбречно увреждане. Може да се наложи да се намали дозата и / или да се спре диуретикът и / или лизиноприл.
При пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, чиято бъбречна функция може да зависи от системата ренин-ангиотензин-алдостерон, лечението с АСЕ инхибитори може да бъде свързано с олигурия и / или прогресираща азотемия и рядко с остра бъбречна недостатъчност и / или смърт. При тези пациенти лечението с АСЕ инхибитори трябва да се въвежда с особено внимание.
Хепатопатия
Тиазидите трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с нарушена чернодробна функция или прогресиращо чернодробно заболяване, тъй като минималните промени във водния и електролитен баланс могат да предизвикат чернодробна кома (вж. Точка 4.3). Рядко ACE инхибиторите са свързани със синдром, който започва с холестатичен жълтеница или хепатит и прогресира до фулминантна некроза и (понякога) смърт. Механизмът на този синдром е неизвестен. Пациентите, лекувани с лизиноприл / хидрохлоротиазид, които развият жълтеница или забележимо повишаване на чернодробните ензими, трябва да прекратят лечението с лизиноприл / хидрохлоротиазид и да преминат подходящо медицинско проследяване- нагоре.
Свръхчувствителност / ангиоедем
Ангиоедем на лицето, крайниците, устните, езика, глотиса и / или ларинкса се съобщава нечесто при пациенти, лекувани с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим, включително лизиноприл. Това може да се случи по всяко време по време на терапията. В такива случаи приложението на лизиноприл трябва незабавно да се преустанови и да се започне подходящо наблюдение, за да се осигури пълна ремисия на симптомите преди изписването на пациента. Дори в случаите, когато подуването засяга само езика без дихателен дистрес, пациентите трябва да бъдат наблюдавани за продължителен период, тъй като лечението с антихистамини и кортикостероиди може да не е достатъчно.
Много рядко се съобщават фатални събития, дължащи се на ангиоедем, свързан с оток на ларинкса или езика. Възможно е запушване на дихателните пътища при пациенти с засягане на езика, глотиса или ларинкса, особено при хора с анамнеза за операция на дихателните пътища. В тези случаи трябва незабавно да се приложи спешна терапия. Това може да включва прилагане на епинефрин и / или мерки за поддържане на дихателните пътища. Пациентът трябва да бъде държан под строго медицинско наблюдение до пълно и трайно отзвучаване на симптомите..
Инхибиторите на конверсионния ензим (АСЕ инхибиторите) причиняват ангиоедем по-често при чернокожи пациенти, отколкото при нечернокожи пациенти.
Пациентите с анамнеза за ангиоедем, несвързан с терапията с АСЕ инхибитор, може да са изложени на повишен риск от ангиоедем, докато приемат АСЕ инхибитор (вж. Също точка 4.3).
При пациенти, приемащи тиазиди, могат да възникнат реакции на свръхчувствителност със или без анамнеза за алергични епизоди или бронхиална астма. Съобщава се за обостряне или активиране на системен лупус еритематозус при употребата на тиазиди.
Метаболитни и ендокринни ефекти
При пациенти с диабет, лекувани с перорални антидиабетни средства или с инсулин, нивата на кръвната захар трябва да се следят внимателно през първия месец от лечението с АСЕ инхибитор.
Тиазидната терапия може да наруши глюкозния толеранс; следователно може да се наложи коригиране на дозата на антидиабетни средства, включително инсулин.
Повишаването на нивата на холестерола и триглицеридите е свързано с диуретична терапия с тиазиди.
При някои пациенти лечението с тиазиди може да провокира хиперурикемия и / или подагра.
Десенсибилизация
Пациентите, които са получавали АСЕ -инхибитори по време на десенсибилизиращо лечение (например отрова на хименоптери), са страдали от анафилактоидни реакции. При същите пациенти тези реакции бяха избегнати при временно оттегляне на АСЕ инхибитора, но те се появиха отново, след като лекарството е било приложено по невнимание.
Анафилактоидни реакции при пациенти на хемодиализа
Употребата на лизиноприл-хидрохлоротиазид не е показана при пациенти, нуждаещи се от диализа за бъбречна недостатъчност.
Съобщавани са анафилактотидни реакции при пациенти, подложени на определени процедури на хемодиализа (напр. С мембрани с висок поток AN 69 и по време на афереза с липопротеини с ниска плътност (LDL), извършена с колони с декстран сулфат), лекувани едновременно с АСЕ инхибитори. При тези пациенти трябва да се обмисли използването на различни видове диализни мембрани или различни видове антихипертензивни средства.
Анафилактоидни реакции по време на афереза на липопротеини с ниска плътност (LDL)
В редки случаи при пациенти, приемащи АСЕ инхибитори по време на афереза с липопротеини с ниска плътност (LDL) с декстран сулфат, се развиват животозастрашаващи анафилактоидни реакции. Тези симптоми могат да бъдат избегнати чрез временно спиране на инхибиторите на АСЕ преди всяка сесия на афереза.
Етническа принадлежност
Инхибиторите на конверсионния ензим (АСЕ инхибиторите) причиняват ангиоедем по-често при чернокожи пациенти, отколкото при нечернокожи пациенти.
Както при другите АСЕ инхибитори, лизиноприл може да бъде по-малко ефективен при понижаване на кръвното налягане при чернокожи пациенти, отколкото при нечернокожи пациенти, вероятно поради по-голямото разпространение на ниски концентрации на ренин в чернокожата хипертонична популация.
Кашлица
Съобщава се за кашлица при употреба на АСЕ инхибитори, която обикновено е непродуктивна, постоянна и отшумява при прекратяване на терапията. При диференциалната диагноза на кашлицата трябва да се има предвид индуцираната от АСЕ инхибитор кашлица.
Неутропения и агранулоцитоза
Съобщава се за неутропения / агранулоцитоза, тромбоцитопения и анемия при пациенти, приемащи АСЕ инхибитори. При пациенти с нормална бъбречна функция и при липса на други усложняващи фактори неутропения се появява рядко. Неутропенията и агранулоцитозата изчезват след прекратяване на лечението с АСЕ инхибитори.
Лизиноприл трябва да се прилага с изключително внимание при пациенти с колагеново заболяване, тези на имуносупресивна терапия, алопуринол или прокаинамид или които имат комбинация от тези усложняващи фактори, особено при предишно бъбречно увреждане. Някои от тези пациенти развиват тежки инфекции, които в няколко случая не реагират на интензивна антибиотична терапия. Ако тези пациенти се лекуват с лизиноприл, се препоръчва периодично проследяване на броя на белите кръвни клетки и пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всякакви епизоди на инфекция.
Бременност
Терапията с АСЕ инхибитори не трябва да се започва по време на бременност.
При пациенти, които планират да забременеят, трябва да се използват алтернативни антихипертензивни лечения с доказан профил на безопасност за употреба по време на бременност, освен ако продължителната терапия с АСЕ инхибитори не се счита за съществена. трябва да започне алтернативна терапия (вж. точки 4.3 и 4.6).
Предишна диуретична терапия
Диуретичната терапия трябва да бъде преустановена за 2-3 дни преди започване на лечението с лизиноприл / хидрохлоротиазид. Ако това е невъзможно, лечението трябва да започне само с лизиноприл, в доза от 5 mg.
Пациенти с бъбречна трансплантация
Тъй като няма опит с пациенти, наскоро претърпели бъбречна трансплантация, тази комбинация не трябва да се използва.
Електролитен дисбаланс
Както при всеки пациент на диуретична терапия, трябва да се извършва периодично определяне на серумните електролити на подходящи интервали.
Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, могат да причинят дисбаланс на течности и електролити (хипокалиемия, хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза). Показателни признаци на воден или електролитен дисбаланс са сухота в устата, жажда, слабост, летаргия, сънливост, спазми или мускулни болки, мускулна умора, хипотония, олигурия , тахикардия и стомашно -чревни нарушения като гадене и повръщане.
Разреждаща хипонатриемия може да възникне при оточни пациенти при горещо време. Дефицитът на хлорид обикновено е лек и не изисква лечение. Доказано е, че тиазидите увеличават отделянето на магнезий с урината, което може да доведе до хипомагнезиемия.
Тиазидите могат да намалят отделянето на калций в урината и да причинят леко и периодично повишаване на калция.Изразяваната хиперкалциемия може да разкрие асимптоматичен хиперпаратиреоидизъм. Терапията с тиазиди трябва да се преустанови, преди да се извършат функционални тестове за паращитовидната жлеза.
Хиперкалиемия
Повишаване на серумния калий се наблюдава при някои пациенти, лекувани с АСЕ инхибитори, включително лизиноприл. Пациентите с риск от развитие на хиперкалиемия включват тези с бъбречна недостатъчност, захарен диабет или тези, които са на едновременно лечение с калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или заместители на калий-съдържащи соли, или тези пациенти, приемащи други лекарства, с които се наблюдава повишаване на серумния калий (напр. хепарин). Ако едновременната употреба на горните средства се счита за необходима, се препоръчва редовно проследяване на серумния калий (вж. Точка 4.5).
Пациенти с диабет
При пациенти с диабет, лекувани с перорални антидиабетни лекарства или инсулин, гликемичният контрол трябва да се следи внимателно през първия месец от лечението с АСЕ инхибитор (вж. Точка 4.5).
Литий
Комбинацията от АСЕ инхибитори, литий и лизиноприл обикновено не се препоръчва (вж. Точка 4.5).
Допинг тест
Хидрохлоротиазидът, съдържащ се в този лекарствен продукт, може да даде положителен резултат от допинг теста.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Двойна блокада на системата ренин-ангиотензин-алдостерон
Данните от клиничните проучвания показват, че двойната блокада на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) чрез комбинираната употреба на АСЕ инхибитори, блокери на рецепторите на ангиотензин II или алискирен е свързана с по-висока честота на нежелани събития като хипотония, хиперкалиемия и намалена бъбречна функция функция (включително остра бъбречна недостатъчност) в сравнение с употребата на единичен агент, активен в системата RAAS (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.1). Внимателно следете кръвното налягане, бъбречната функция и електролитите при пациенти, лекувани с лизиноприл и други средства, повлияващи RAAS .Не прилагайте алискирен с лизиноприл при пациенти с диабет.Избягвайте употребата на алискирен с лизиноприл при пациенти с бъбречно увреждане (СКФ 2) (вж. Точка 4.3).
Други антихипертензивни средства
Едновременното приложение на тези лекарства може да увеличи хипотензивния ефект на лизиноприл / хидрохлоротиазид. Едновременното приложение на нитроглицерин и други нитрати или други вазодилататори може допълнително да намали кръвното налягане.
Комбинацията от лизиноприл с лекарства, съдържащи алискирен, трябва да се избягва (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици или заместители на солта съдържащи калий и други лекарства, които могат да повишат серумните нива на калий
Изчерпването на калий, предизвикано от тиазидни диуретици, обикновено се намалява от калий-съхраняващия ефект на лизиноприл.
Използването на калиеви добавки, калий-съхраняващи средства или калий-съдържащи заместители на сол и други лекарства, които могат да повишат серумните нива на калий (напр. Хепарин, ко-тримоксазол), може да доведе до значително повишаване на серумния калий, особено при пациенти с увреждане бъбречна функция или захарен диабет.Ако се изисква едновременна употреба на лизиноприл / хидрохлоротиазид и някое от тези средства, те трябва да се използват с повишено внимание и с често проследяване на серумния калий (вж. точка 4.4).
Литий
Докладвани са обратими увеличения на серумните концентрации на литий и токсичност при едновременно приложение на литиеви и АСЕ инхибитори.
Диуретиците и АСЕ инхибиторите намаляват бъбречния клирънс на лития, което води до висок риск от неговата токсичност.
Поради това употребата на лизиноприл / хидрохлоротиазид в комбинация с литий не се препоръчва, но ако комбинацията е необходима, трябва да се извършва внимателно проследяване на серумните нива на литий (вж. Точка 4.4). Преди да използвате продукти, съдържащи литий, се консултирайте със съответното резюме на характеристиките на продукта.
Злато
Нитритоидни реакции (симптоми на вазодилатация, включително зачервяване, гадене, замаяност и хипотония, които могат да бъдат много тежки) се съобщават по -често при пациенти, лекувани с АСЕ инхибитори след прилагане на инжекционно злато (напр. Натриев ауротиомалат).
Други съпътстващи терапии
Индометацин може да намали антихипертензивната ефикасност на едновременно прилагания лизиноприл и хидрохлоротиазид.
Едновременното лечение с тъканни активатори на плазминоген може да увеличи риска от развитие на ангиоедем.
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включително ацетилсалицилова киселина
Хроничното приложение на НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, може да намали антихипертензивния ефект на АСЕ инхибитор.
АСЕ инхибиторите и НСПВС могат да окажат адитивен ефект върху влошаването на бъбречната функция. Тези ефекти обикновено са обратими.
Рядко може да се появи остра бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с нарушена бъбречна функция, като например възрастни хора или дехидратирани субекти.Комбинацията трябва да се прилага с повишено внимание, особено при възрастни хора.Пациентите трябва да бъдат адекватно хидратирани и да се обмисли проследяване на кръвното налягане функция в началото на съпътстващата терапия.
Недеполяризиращи мускулни релаксанти (например тубокураринов хлорид)
Ефектът на тези лекарства може да се засили от хидрохлоротиазид.
Алопуринол
Едновременното приложение на АСЕ инхибитори и алопуринол увеличава риска от бъбречно увреждане и може да доведе до повишен риск от левкопения.
Цитостатични и имуносупресивни средства, прокаинамид, циклофосфамид, метотрексат
Едновременното приложение на АСЕ инхибитори може да увеличи риска от левкопения. Тиазидите могат, чрез намаляване на бъбречната екскреция на цитотоксични лекарствени продукти, да усилят техния миелосупресивен ефект (вж. Точка 4.4).
Лекарства, които предизвикват torsades de pointes
Поради риска от хипокалиемия, прилагането на хидрохлоротиазид и лекарства, които индуцират torsades de pointes, например някои антиаритмици, някои антипсихотици и други лекарства, за които е известно, че предизвикват torsades de pointes, трябва да се използва с повишено внимание.
Трициклични антидепресанти / антипсихотици / анестетици
Едновременното приложение на някои анестетици, трициклични антидепресанти и антипсихотици с АСЕ инхибитори може да доведе до „допълнително понижаване на кръвното налягане (вж. Точка 4.4).
Симпатикомиметици
Симпатикомиметиците могат да намалят антихипертензивните ефекти на АСЕ инхибиторите.
Потенциални лекарствени взаимодействия
Други антихипертензивни средства: могат да се появят адитивни ефекти.
Когато се прилагат заедно, следните лекарства могат да взаимодействат с тиазидни диуретици: Алкохол - Барбитурати - Наркотици: Може да настъпи потенциране на спада на налягането в изправено положение.
Антидиабетни лекарства
Лечението с тиазиден диуретик може да наруши глюкозния толеранс Епидемиологичните проучвания показват, че едновременното приложение на АСЕ инхибитори и антидиабетни средства (перорални хипогликемични средства и инсулин) може да причини повишаване на ефекта на понижаване на кръвната захар с риск от хипогликемия. първите няколко седмици на комбинирано лечение и при пациенти с бъбречно увреждане.При пациенти с диабет може да се наложи коригиране на дозата на антидиабетните лекарства и нуждата от други антидиабетни лекарства, включително инсулин, може да остане непроменена или да се увеличи или намали.
Други калиуретични диуретици, амфотерицин В (парентерално), карбеноксолон, кортикостероиди, кортикотропин (ACTH) или стимулиращи лаксативи, производни на салицилова киселина
Изчерпващият калий ефект на хидрохлоротиазид може да бъде засилен от лекарства, които причиняват загуба на калий и хипокалиемия. По време на едновременната употреба на стероиди или адренокортикотропи (ACTH) може да се развие хипокалиемия.
Калциеви соли (добавки с калций или витамин D)
Когато се прилагат едновременно с тиазидни диуретици, те могат да причинят повишаване на серумните нива на калций, което води до намалена екскреция.
Ако са необходими добавки с калций или витамин D, трябва да се проследяват серумните нива на калций и съответно да се коригира дозата им.
Сърдечни гликозиди
Съществува повишен риск от дигиталисова интоксикация, свързана с индуцирана от тиазиди хипокалиемия.
Холестирамин и колестипол
Те могат да намалят или забавят абсорбцията на хидрохлоротиазид. Следователно, сулфонамидните диуретици трябва да се приемат поне един час преди или 4-6 часа след приема на тези лекарства.
Триметоприм
Едновременното приложение на АСЕ инхибитори и тиазиди с триметоприм увеличава риска от хиперкалиемия.
Соталол
Индуцираната от тиазиди хипокалиемия може да увеличи риска от индуцирани от соталол аритмии.
Циклоспорин
Едновременното приложение на АСЕ инхибитори с циклоспорин увеличава риска от бъбречно увреждане, хиперкалиемия, хиперурикемия и усложнения, подобни на подагра.
Прессорни амини (напр. Адреналин)
Тиазидите могат да намалят артериалния отговор към норепинефрин, но не така, че да изключат използването му в терапията като средство под налягане.
Диазоксид
Тиазидите могат да увеличат хипергликемичния ефект на диазоксид.
Амантадина
Тиазидите могат да увеличат риска от нежелани реакции, причинени от амантадин.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
АСЕ инхибитори:
Употребата на АСЕ инхибитори не се препоръчва през първия триместър на бременността (вж. Точка 4.4) Употребата на АСЕ инхибитори е противопоказана през втория и третия триместър на бременността (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Епидемиологичните доказателства за риска от тератогенност след излагане на АСЕ инхибитори през първия триместър на бременността не са категорични; обаче не може да се изключи малко увеличение на риска, особено за сърдечно -съдовата и централната нервна система. Ако лизиноприл се използва през първия триместър на бременността, пациентите трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове за плода.
За пациенти, които планират да забременеят, трябва да се използват алтернативни антихипертензивни лечения с доказан профил на безопасност за употреба по време на бременност, освен ако продължителната терапия с АСЕ инхибитори не се счита за съществена.
Когато се установи бременност, лечението с АСЕ инхибитори трябва незабавно да се преустанови и, ако е целесъобразно, да се започне алтернативна терапия.
Известно е, че експозицията на АСЕ инхибитори през втория и третия триместър предизвиква фетална токсичност (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавяне на осификацията на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) при жените (вж. Също точка 5.3).
Появи се олигодрамниоза на майката, която вероятно представлява намалена бъбречна функция на плода и която може да доведе до контрактура на крайниците, черепно -лицеви деформации и хипопластично развитие на белия дроб.
Ако експозицията на АСЕ инхибитор е настъпила от втория триместър на бременността, се препоръчва ултразвукова проверка на бъбречната функция и черепа.
Новородените, чиито майки са приемали АСЕ инхибитори, трябва да бъдат внимателно проследявани за хипотония (вж. Точки 4.3 и 4.4).
В тези редки случаи, когато употребата по време на бременност се счита за съществена, трябва да се извършат серийни ултразвукови сканирания, за да се провери за вътреамниотични състояния, ако експозицията на Zestoretic е настъпила през втория или третия триместър на бременността. В случай, че се открие олигодрамниоза, лечението с лизиноприл трябва да се преустанови, освен ако не се счита за животоспасяващо за майката.
Лекарите и пациентите трябва да са наясно, че олигодрамниозата може да се прояви и само след установяване на необратимо увреждане на плода.
Бебетата, чиито майки са приемали лизиноприл, също трябва да бъдат внимателно наблюдавани за олигурия и хиперкалиемия.
Лизиноприл, който преминава през плацентата, е отстранен от неонаталната циркулация чрез интраперитонеална диализа с известна клинична полза и теоретично може да бъде отстранен чрез плазмафереза.
Хидрохлоротиазид:
Има ограничен опит с хидрохлоротиазид по време на бременност, особено през първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни.
Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Въз основа на механизма на действие, употребата на хидрохлоротиазид през втория и третия триместър на бременността може да увреди феталната плацентарна перфузия и може да причини фетални и неонатални ефекти като жълтеница, електролитни нарушения и тромбоцитопения.
Продължителната употреба на диуретици при здрави бременни жени не се препоръчва и излага майката и плода на ненужен риск, включително неонатална жълтеница, тромбоцитопения и други нежелани реакции, които са докладвани при възрастни.
Няма опит с отстраняването на хидрохлоротиазид, който преминава през плацентата, от кръвообращението на новороденото.
Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за лечение на гестационен оток, гестационна хипертония или прееклампсия поради риск от намаляване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия без благоприятен ефект върху хода на заболяването.
Хидрохлоротиазид не трябва да се използва за лечение на първична артериална хипертония при бременни жени, освен в редки ситуации, когато не може да се използва друго лечение.
Време за хранене
АСЕ инхибитори:
Не е известно дали лизиноприл се екскретира в кърмата, тъй като няма данни относно употребата на лизиноприл / хидрохлоротиазид по време на кърмене. Лизиноприл / хидрохлоротиазид не се препоръчва и се предпочитат алтернативни лечения с доказан профил на безопасност за употреба по време на кърмене, особено при кърмене на новородено или недоносено бебе.
Хидрохлоротиазид:
Хидрохлоротиазид се екскретира в кърмата в малки количества. Високите дози тиазидни диуретици причиняват интензивна диуреза, която може да потисне производството на мляко. Не се препоръчва употребата на Zestoretic по време на кърмене. Ако Zestoretic се приема по време на кърмене, дозите трябва да се поддържат възможно най -ниски.
Поради възможните сериозни реакции, причинени от хидрохлоротиазид при кърмачета, трябва да се вземе решение дали е по-подходящо да се прекрати кърменето или Zestoretic, като се вземе предвид значението на лекарството за майката.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Както при другите антихипертензивни средства, комбинацията от лизиноприл / хидрохлоротиазид може да има лек до умерен ефект върху способността за шофиране и работа с машини. "Асоциацията се приема с алкохол, но тези ефекти са свързани с чувствителността на отделния субект.
При шофиране на превозни средства или машини трябва да се има предвид, че може да се появи замаяност или умора.
04.8 Нежелани реакции
Клинични изследвания
Zestoretic обикновено се понася добре. В клинични проучвания нежеланите реакции обикновено са били леки и преходни по характер; в повечето случаи не беше необходимо да се прекъсва терапията. Наблюдаваните нежелани реакции са ограничени до тези, съобщени преди това с лизиноприл или хидрохлоротиазид.
Най-често съобщаваните нежелани реакции (НЛР) са замаяност, която обикновено реагира на намаляване на дозата и рядко се налага прекратяване на терапията, главоболие, кашлица и хипотония, включително ортостатична хипотония, която може да се появи при 1-10%от лекуваните пациенти.
Още по -рядко се наблюдават: диария, гадене, повръщане, сухота в устата, обрив, подагра, сърцебиене, дискомфорт в гърдите, мускулни крампи и слабост, парестезия, астения, импотентност, остра бъбречна недостатъчност и синкоп.
Пост маркетинг
Следните нежелани реакции са наблюдавани и докладвани по време на лечението с лизиноприл / хидрохлоротиазид със следните честоти: много чести (≥1 / 10), чести (≥1 / 100,
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки: анемия.
Много редки: депресия на костния мозък, тромбоцитопения, левкопения, агранулоцитоза, хемолитична анемия.
Ендокринни патологии
Редки: Неподходяща секреция на антидиуретичен хормон.
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести: подагра.
Редки: хипергликемия, хипокалиемия, хиперурикемия, хиперкалиемия.
Нарушения на нервната система и психични разстройства
Чести: замаяност, главоболие, парестезия.
Редки: обонятелни нарушения.
Нечести: депресивни симптоми.
Сърдечни и съдови патологии
Чести: ортостатични ефекти (включително хипотония), синкоп.
Нечести: сърцебиене.
Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести: кашлица.
Стомашно -чревни нарушения
Чести: диария, гадене, повръщане.
Нечести: сухота в устата.
Редки: панкреатит.
Много редки: чревен ангиоедем.
Хепатобилиарни нарушения
Много редки: хепатоцелуларен и холестатичен хепатит, жълтеница, чернодробна недостатъчност. Много рядко се съобщава за случаи на хепатит, които са прогресирали до чернодробна недостатъчност при някои пациенти. Пациентите, получаващи Zestoretic, които изпитват жълтеница или забележимо повишаване на чернодробните ензими, трябва да преустановят лечението със Zestoretic и да получат подходящо медицинско наблюдение.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести: кожен обрив.
Нечести: свръхчувствителност / ангионевротичен оток: ангионевротичен оток на лицето, крайниците, устните, езика, глотиса и / или ларинкса (вж. Точка 4.4).
Много редки: кожен псевдолимфом.
Докладвани са сложни симптоми, които могат да включват един или повече от следните: треска, васкулит, миалгия, артралгия / артрит, положителност на антинуклеарните антитела (ANA), повишена скорост на утаяване на еритроцитите (ESR), еозинофилия и левкоцитоза, обрив, фоточувствителност и други дерматологични заболявания прояви.
Нарушения на мускулно -скелетната система и съединителната тъкан
Чести: мускулни крампи.
Редки: мускулна слабост.
Болести на репродуктивната система и гърдата
Чести: импотентност.
Общи нарушения и състояния на мястото на администрацията
Чести: умора, астения.
Нечести: стягане в гърдите.
Лабораторни изследвания
Чести: повишена урея в кръвта, повишен серумен креатинин, повишени чернодробни ензими, понижен хемоглобин.
Нечести: понижен хематокрит.
Редки: повишаване на серумния билирубин.
Други нежелани реакции, които са съобщени при отделните компоненти и които могат да бъдат потенциални странични ефекти на Zestoretic са:
Хидрохлоротиазид (неизвестни честоти):
Други нежелани реакции: пурпура, системен лупус ериматозус, обрив.
В много редки случаи може да възникне синдром на Stevens-Johnson.
В изолирани случаи: хиперкалциемия, като последните правят диагностични тестове необходими, за да подчертаят евентуален хиперпаратиреоидизъм.Сердечни аритмии, остра късогледство и остра закритоъгълна глаукома са възможни.
Лизиноприл
* Много рядко се съобщава, че при някои пациенти нежеланото развитие на хепатит е прогресирало до чернодробна недостатъчност.Пациентите, получаващи лизиноприл / хидрохлоротиазид и които развиват жълтеница или значително повишаване на чернодробните ензими, трябва да спрат лизиноприл / хидрохлоротиазид и да получат подходящо медицинско лечение.
** Съобщава се за симптомен комплекс, който може да включва едно или повече от следните: треска, васкулит, миалгия, артралгия / артрит, положителност на антинуклеарните антитела (ANA), висока скорост на утаяване на червените кръвни клетки (ESR), еозинофилия и левкоцитоза, обрив , фоточувствителност или други дерматологични прояви.
Както при другите АСЕ инхибитори, са докладвани зрителни и / или слухови халюцинации.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. "Адрес https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Предозиране
Има ограничени данни за предозиране при хора.
Лечението е симптоматично и поддържащо. Зесторетичната терапия трябва да се преустанови и пациентът да се наблюдава внимателно. Терапевтичните мерки зависят от естеството и тежестта на симптомите. Трябва да се вземат мерки за предотвратяване на абсорбцията и ускоряване на елиминирането на лекарството.
Симптомите, свързани с предозиране с АСЕ инхибитор, могат да включват хипотония, циркулационен шок, електролитни нарушения, бъбречна недостатъчност, хипервентилация, тахикардия, сърцебиене, брадикардия, замаяност, тревожност и кашлица. В случай на тежка хипотония пациентът трябва да бъде поставен в шоково положение. Препоръчителното лечение при предозиране е прилагането на физиологичен разтвор чрез интравенозна инфузия. Ако се появи хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение.Ако е възможно, може да се обмисли и лечение чрез инфузия на ангиотензин II и / или интравенозно инжектиране на катехоламини.
Лизиноприл може да бъде отстранен от кръвообращението чрез хемодиализа (вж. Точка 4.4). Избягвайте използването на високодифлуксни полиакрилонитрилни диализни мембрани.Пейсмейкърната терапия е показана при резистентна към терапията брадикардия. Жизнените признаци, серумните електролити и креатининът трябва да се проследяват често.
Допълнителни симптоми на предозиране с хидрохлоротиазид са повишено отделяне на урина, депресия на съзнанието (включително кома), гърчове, парези, сърдечни аритмии и бъбречна недостатъчност.
Ако е бил приложен и дигиталис, хипокалиемията може да подчертае сърдечните аритмии.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: АСЕ инхибитори, комбинации - АСЕ инхибитори и диуретици. ATC код: C09BA03
Zestoretic е комбинация от фиксирани дози от лизиноприл, инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ) и хидрохлоротиазид, тиазиден диуретик. И двата компонента имат взаимно допълващи се механизми на действие и имат допълнителен антихипертензивен ефект.
Когато се комбинира с други антихипертензивни средства, може да настъпи допълнително понижаване на кръвното налягане.
Лизиноприл е пептидил дипептидазен инхибитор, който катализира превръщането на ангиотензин I в вазоконстриктор на ангиотензин II.
Ангиотензин II също стимулира секрецията на алдостерон от кората на надбъбречните жлези.Инхибирането на АСЕ води до намаляване на концентрациите на ангиотензин II, което води до намаляване на вазопресорната активност и секрецията на алдостерон повишаване на серумната концентрация на калий.
Въпреки че механизмът, чрез който лизиноприл понижава кръвното налягане, изглежда е преди всичко потискането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, лизиноприл е ефективен и при пациенти с хипертония с нисък ренин. ACE е идентичен с кининаза II, ензим, който разгражда брадикинин.Остава неясно дали повишените нива на брадикинин, мощен вазодилататор, играят роля в терапевтичния ефект на лизиноприл.
Хидрохлоротиазидът е диуретично и антихипертензивно средство, което упражнява своето антихипертензивно действие върху механизма на реабсорбция на електролитите на дисталния бъбречен тубул и увеличава екскрецията на хлориди и натрий до еднаква степен. Натриурезата може да бъде придружена от загуба на калий и бикарбонати. Механизмът на антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици не е известен. Тиазидите обикновено не повлияват нормалното кръвно налягане. Едновременното приложение на други антихипертензивни лекарства води до адитивно намаляване на кръвното налягане.
Две големи рандомизирани контролирани проучвания (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинация с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) са изследвали използването на комбинацията от АСЕ инхибитор с антагонист на рецептор на ангиотензин II.
ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно -съдови или мозъчно -съдови заболявания или захарен диабет тип 2, свързани с данни за увреждане на органите. VA NEPHRON-D е проучване, проведено при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.
Тези проучвания не показват значителен благоприятен ефект върху бъбречните и / или сърдечно -съдовите резултати и смъртността, докато се наблюдава повишен риск от хиперкалиемия, остро бъбречно увреждане и / или хипотония в сравнение с монотерапията.
Тези резултати са от значение и за други АСЕ инхибитори и антагонисти на рецепторите на ангиотензин II, предвид техните сходни фармакодинамични свойства.
Поради това АСЕ инхибиторите и ангиотензин II рецепторните антагонисти не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.
ALTITUDE (Изпитване на Aliskiren при диабет тип 2, използвайки крайни точки за сърдечно -съдови и бъбречни заболявания) е проучване, целящо да провери предимството на добавянето на алискирен към стандартната терапия на АСЕ инхибитор или ангиотензин II рецепторен антагонист при пациенти със захарен диабет. Тип 2 и хронично бъбречно заболяване , сърдечно -съдови заболявания или и двете. Проучването е прекратено по -рано поради повишен риск от нежелани събития. Сърдечно -съдовата смърт и инсултът са числено по -чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, и нежеланите събития и сериозните нежелани събития, представляващи интерес ( хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) са докладвани по -често в групата с алискирен, отколкото в групата на плацебо.
05.2 "Фармакокинетични свойства
Едновременното приложение на лизиноприл и хидрохлоротиазид има малък или никакъв ефект върху бионаличността на двете лекарства. Предварително установената връзка е биоеквивалентна на двете лекарства, прилагани едновременно.
Абсорбция
След перорално приложение на лизиноприл се наблюдават пикови плазмени концентрации в рамките на 7 часа, с леко забавяне при пациенти с остър миокарден инфаркт. Въз основа на възстановяването на урината, степента на абсорбция на лизиноприл е приблизително 25%, с вариабилност между пациентите от 6-60% при всички тествани дози (5-80 mg). Абсолютната бионаличност е намалена с приблизително 16% при пациенти със сърдечна недостатъчност. Абсорбцията на Zestoretic не се влияе от храната.
Разпределение
Изглежда, че лизиноприл не се свързва с други плазмени протеини, различни от циркулиращия АСЕ. Изследванията при плъхове показват, че лизиноприл преминава слабо през кръвно -мозъчната бариера.
Елиминиране
Лизиноприл не се метаболизира и се екскретира напълно непроменен чрез бъбреците. След многократни дози лизиноприл показва полуживот за съхранение от 12,6 часа. Клирънсът на лизиноприл при здрави индивиди е приблизително 50 ml / min. Намаляването на серумните концентрации показва продължителна крайна фаза, която не допринася за натрупването на лекарството.Тази терминална фаза вероятно представлява насищащото свързване на нивото на АСЕ и не е пропорционална на дозата.
Чернодробна недостатъчност
Нарушената чернодробна функция при пациенти с цироза води до намаляване на абсорбцията на лизиноприл (приблизително 30% въз основа на възстановяване на урината), но увеличаване на експозицията (приблизително 50%) в сравнение със здрави индивиди, поради намаляване на клирънса.
Бъбречна недостатъчност
Нарушената бъбречна функция намалява елиминирането на лизиноприл, който се екскретира от бъбреците, но това намаление става клинично важно само когато скоростта на гломерулната филтрация е по -малка от 30 ml / min.
Фармакокинетични параметри на лизиноприл във връзка с бъбречната функция при различни групи пациенти след прилагане на кратна доза от 5 mg.
При креатининов клирънс от 30-80 mL / min средната AUC се увеличава само с 13%, докато се наблюдава 4-5-кратно увеличение с креатининов клирънс 5-30 mL / min.
Лизиноприл може да бъде отстранен чрез диализа. По време на 4-часова хемодиализа плазмените концентрации на лизиноприл намаляват средно с 60% с диализен клирънс между 40 и 55 ml / min.
Сърдечна недостатъчност
В сравнение със здрави индивиди, пациентите със сърдечна недостатъчност имат по -висока експозиция на лизиноприл (средно увеличение на AUC от 125%), но въз основа на възстановяване на лизиноприл в урината се отбелязва намаляване на абсорбцията с приблизително 16%.
Възрастни граждани
В сравнение с млади пациенти, възрастните пациенти имат повишаване на кръвната концентрация и AUC (приблизително 60% увеличение).
Хидрохлоротиазид
При проследяване на плазмените нива в продължение на поне 24 часа се наблюдава, че плазменият полуживот варира в диапазона от 5,6-14,8 часа.
Най -малко 61% от пероралната доза се елиминира непроменена в рамките на 24 часа. След перорално приложение на хидрохлоротиазид диуретичният ефект започва в рамките на 2 часа, достига максимум за приблизително 4 часа и продължава от 6 до 12 часа.Хидрохлоротиазид преминава през плацентата, но не и през кръвно -мозъчната бариера.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Лизиноприл
Безопасността на лизиноприл е широко проучена при лабораторни животни. Оралната LD на лизиноприл е по -голяма от 20 g / kg при мишки и плъхове.
Изглежда, че токсичността на лизиноприл при плъхове и кучета е свързана главно с раздразнение на фармакологичните ефекти. Имаше голяма разлика между терапевтичната доза за хора и токсичните дози за животните.
Съотношението на нетоксичната доза за кучета (5 mg / kg / ден) към препоръчителната за хора от 40 mg / ден е 6 пъти по-високо при този чувствителен вид.
При хора с доза от 40 mg / ден се достига максимална плазмена концентрация от 468 ng / ml, значително по -ниска от плазменото ниво от 11,370 ng / ml, определено чрез нефротоксична доза при кучета.
Основните признаци на токсичност при кучета са свързани с нарушена бъбречна функция (повишени нива на BUN и креатинин), понякога свързани с бъбречна тубулна дегенерация. Последното не се наблюдава при плъхове, въпреки че е отбелязано увеличение на азотемията. Тези промени в бъбречната функция вероятно представляват пред-бъбречни промени в лекарствено-индуцирана азотемия, свързана с фармакологичната активност на лизиноприл. Допълнителен прием на физиологичен разтвор подобрява или предотвратява токсичността на лизиноприл при плъхове, както и при кучета, като допълнително подкрепя хипотезата за токсичност, основана на механизъм.
Изследвания за канцерогенеза, мутагенеза и фертилитет
Няма данни за онкогенни ефекти, когато лизиноприл се прилага при мъжки и женски плъхове в продължение на 105 седмици в дози до 90 mg / kg / ден (приблизително 110 пъти над максималната препоръчителна дневна доза за хора). Лизиноприл се прилага и на 92 седмици при мишки (мъже и жени) в дози до 135 mg / kg / ден (приблизително 170 пъти максималната препоръчителна дневна доза за хора) и не показват признаци на канцерогенност. Лизиноприл не показва мутагенни свойства в микробния мутагенен анализ на Ames със или без метаболитно активиране. Той е "отрицателен в ранен" анализ на мутация, използвайки белодробни клетки на китайски хамстер. Лизиноприл не предизвиква едноверижни разкъсвания на ДНК в in vitro анализ на алкално елуиране в хепатоцити на плъхове.Лизиноприл също не предизвиква повишени хромозомни аберации при in vitro тест върху яйчникови клетки на китайски хамстер и в едно. In vivo изследване на костен мозък на мишка ефекти върху репродуктивната функция се наблюдават при мъжки и женски плъхове, лекувани с дози лизиноприл до 300 mg / kg / ден.
Тератогенеза
Лизиноприл не е тератогенен при мишки, лекувани с дози до 1000 mg / kg / ден (1250 пъти над максималната препоръчителна дневна доза при хора) от 6 -ия до 15 -ия ден от бременността.
Не се наблюдава увеличение на феталните резорбции с дози под 100 mg / kg; при дози от 1000 mg / kg това беше предотвратено чрез допълнителен прием на сол. Нямаше фетотоксичност или тератогенност при плъхове, лекувани с дози лизиноприл до 300 mg / kg / ден (375 пъти максималната препоръчителна доза) от 6 -ия до 17 -ия ден от бременността.
При плъхове, които са получавали лизиноприл от 15-ия ден от бременността до 21-ия ден след раждането, се наблюдава увеличение на честотата на смъртните случаи на раждания между 2-рия и 7-ия ден след раждането. На 21-ия ден след раждането средното телесно тегло на ражданията е по-ниско. При допълнително снабдяване със сол на майката не е имало нито увеличение на смъртните случаи, нито намаляване на теглото при ражданията. При зайци лизиноприл не показва тератогенност, когато се прилага през целия органогенетичен период в дози до 1 mg / kg / ден в присъствието на допълнителен прием на сол.
Последният е използван за премахване на токсичните ефекти при майката и позволява оценка на тератогенния потенциал при възможно най -високо ниво на дозата. Наблюдавано е, че заекът е изключително чувствителен към инхибитори на конвертиращите ензими (каптоприл и еналаприл), проявяващи майчините и фетотоксичните ефекти при нива на дози, равни или по -ниски от препоръчителната за хора терапевтична доза.
При зайци фетотоксичността се проявява с повишена честота на фетална резорбция при дози от 1 mg / kg / ден на лизиноприл и с повишена честота на непълна осификация при най -ниската тествана доза (0,1 mg / kg / ден). Еднократна доза от 15 mg / kg / ден на лизиноприл, приложена интравенозно на бременни зайци през 16 -ия, 21 -ия и 26 -ия ден от бременността, води до 88 до 100% смърт на плода.
Хидрохлоротиазид
В проучвания за остра и хронична токсикология е установено, че хидрохлоротиазид има относително ниска токсичност.В проучванията за остра токсикология при животни LD50 при мишки е по -голям от 10 g / kg в суспензия per os.
Кучетата понасят поне 2 g / kg перорално без признаци на токсичност. Хидрохлоротиазид е прилаган при плъхове в двумесечно проучване, при мишки в проучване от 2 поколение и при зайци с положителен тест за бременност.Ни едно от тези проучвания не показва тератогенни ефекти на хидрохлоротиазид.
Потомството, отглеждано до отбиване или зрялост, не показва признаци на ефекти, свързани с лечението.
Изследвания за канцерогенеза, мутагенеза и фертилитет
В момента хидрохлоротиазид се проучва в американската програма за тестване на канцерогенезата. Хидрохлоротиазид не показва мутагенни свойства in vitro в микробния мутагенен анализ на Ames при концентрации до 5 mg / плоча, използвайки щамове TA98 и TA100. Пробите от урина от пациенти, лекувани с хидрохлоротиазид, не показват мутагенна активност в теста на Ames. И Способността на някои лекарства за предизвикване на неразделяне и кръстосване бяха измерени на Aspergillus nidulans.Голям брой лекарства, включително хидрохлоротиазид, предизвикаха неразделяне.
Тератогенеза
Изследванията на репродукцията при зайци, мишки и плъхове в дози до 100 mg / kg / ден (50 пъти максималната доза при хора) не показват данни за външни аномалии на плода, дължащи се на хидрохлоротиазид.
Хидрохлоротиазид, прилаган в проучване от две поколения при плъхове в дози от 4-5-6 mg / kg / ден (приблизително 1-2 пъти над максималната препоръчителна доза при хора), не променя фертилитета и не води до аномалии на потомството при раждането.
Лизиноприл / хидрохлоротиазид
Прилагането на лизиноприл с хидрохлоротиазид води до токсични реакции при по -ниски дози от тези, наблюдавани при всяко съединение, прилагано самостоятелно. Тъй като токсичността на всеки компонент се дължи на неговата терапевтична активност (хипотония) и тъй като има повишаване на фармакологичната активност на лизиноприл, когато се прилага в комбинация с диуретици (хидрохлоротиазид), се очаква повишаване на токсичността с двете лекарства. на токсичността, вторична от потенцирането на фармакологичния ефект, е наблюдавана при високи дози, няма причина да се предвижда токсичен отговор при хора към терапевтичните дози на всяко от лекарствата. Безопасността на лизиноприл и хидрохлоротиазид, прилагани в комбинация с терапевтични дози, е доказана в клинични проучвания.Лизиноприл в комбинация с хидрохлоротиазид не показва мутагенни свойства в микробен мутагенен тест, използващ Salmonella typhimurium (тест на Еймс) или Escherichia coli или без активиране, или в тест за мутация, използващ белодробни клетки на китайски хамстер. Лизиноприл-хидрохлоротиазид не предизвиква ДНК моноелични разкъсвания в алкалната елуираща течност в in vitro анализ на хепатоцити при плъхове. Освен това, той не е довел до увеличаване на хромозомните аберации в in vitro клетъчния тест на китайски хамстер или в in vivo изследването на костен мозък на мишка.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Манитол, двуосновен калциев фосфат дихидрат, царевично нишесте, прежелатинизирано нишесте, магнезиев стеарат.
06.2 Несъвместимост
Не се знае.
06.3 Срок на валидност
30 месеца.
06.4 Специални условия на съхранение
Съхранявайте таблетките в картонената опаковка, за да ги предпазите от светлина.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
PVC и алуминиеви блистери
Опаковка от 14 таблетки.
Опаковка от 28 таблетки.
Опаковка от 42 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Не се изискват специални предпазни мерки
07.0 Притежател на разрешението за търговия
AstraZeneca S.p.A.
Дворец Ферарис, Via Ludovico il Moro, 6 / C - Basiglio (MI)
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
"20 mg + 12,5 mg таблетки 14 таблетки" A.I.C. 027482013
"20 mg + 12,5 mg таблетки 28 таблетки" A.I.C. 027482025
"20 mg + 12,5 mg таблетки 42 таблетки" A.I.C. 027482037
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
29.01.1992/02.2008
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Ноември 2015 г.
-corpi-estranei-e-altre-cause.jpg)
