Активни съставки: Mirabegron
Betmiga 25 mg таблетки с удължено освобождаване
Betmiga 50 mg таблетки с удължено освобождаване
Защо се използва Betmiga? За какво е?
Betmiga съдържа активната съставка мирабегрон. Това е мускулен релаксант на пикочния мехур (така наречения бета 3 адренергичен рецепторен агонист), който намалява активността на свръхактивен пикочен мехур и лекува неговите симптоми.
Betmiga се използва за лечение на симптоми на синдром на свръхактивен пикочен мехур при възрастни, като:
- внезапна нужда от изпразване на пикочния мехур (т.нар. спешност)
- необходимостта от изпразване на пикочния мехур по-често от нормалното (т.нар. повишена честота на уриниране)
- невъзможност да се контролира изпразването на пикочния мехур (т.нар. спешна инконтиненция).
Противопоказания Когато Betmiga не трябва да се използва
Не приемайте Betmiga:
- ако сте алергични към мирабегрон или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6).
- ако имате неконтролирано много високо кръвно налягане.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Betmiga
Говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да използвате Betmiga:
- ако имате проблеми с изпразването на пикочния мехур или ако имате слаб поток на урина или ако приемате други лекарства за свръхактивен пикочен мехур, като антимускаринови лекарства
- ако имате бъбречни или чернодробни проблеми. Може да се наложи Вашият лекар да намали дозата Ви или да Ви каже да не използвате Betmiga, особено ако приемате други лекарства като итраконазол, кетоконазол, ритонавир или кларитромицин. Уведомете Вашия лекар, ако приемате други лекарства.
- ако имате много високо неконтролирано кръвно налягане.
- ако имате „ЕКГ аномалия“ (проследяване на сърдечната дейност), известна като удължаване на QT интервала, или ако приемате лекарство, за което е известно, че причинява тази аномалия, като например: лекарства, използвани за лечение на нарушения на сърдечния ритъм, като хинидин, соталол, прокаинамид, ибутилид , флекаинид, дофетилид и амиодарон; лекарства, използвани за лечение на алергичен ринит; антипсихотични лекарства (лекарства, използвани за лечение на психични заболявания), като тиоридазин, мезоридазин, халоперидол и хлорпромазин; противоинфекциозни лекарства, като пентамидин, моксифлоксацин, еритромицин.
Ако имате високо кръвно налягане, мирабегрон може да повиши или влоши кръвното Ви налягане. Препоръчва се Вашият лекар да провери кръвното Ви налягане, докато приемате мирабегрон.
Деца и юноши
Не давайте това лекарство на деца и юноши под 18 години, тъй като безопасността и ефикасността на Betmiga в тази възрастова група все още не са доказани.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Betmiga
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако използвате, наскоро сте използвали или е възможно да използвате други лекарства.
Betmiga може да повлияе на начина, по който действат някои други лекарства, а някои други лекарства могат да повлияят на начина на действие на Betmiga.
- Уведомете Вашия лекар, ако приемате тиоридазин (лекарство, използвано за лечение на психични заболявания), пропафенон или флекаинид (лекарства, използвани за лечение на нарушения на сърдечния ритъм), имипрамин или дезипрамин (лекарства, използвани за лечение на депресия). Тези специфични лекарства може да изискват от Вашия лекар да коригира дозата Ви.
- Информирайте Вашия лекар, ако приемате дигоксин, лекарство, използвано за лечение на сърдечна недостатъчност или нарушения на сърдечния ритъм. Нивата в кръвта на това лекарство се измерват от Вашия лекар. .
- Уведомете Вашия лекар, ако приемате дабигатран етексилат (лекарство, което се използва за намаляване на риска от запушване на кръвоносните съдове в мозъка или тялото, причинено от образуване на съсиреци при възрастни пациенти с нарушен сърдечен ритъм (предсърдно мъждене) и с риск от други фактори) . Това лекарство може да изисква корекция на дозата от Вашия лекар.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Ако сте бременна, мислите, че може да сте бременна или планирате да забременеете, не трябва да използвате Betmiga.
Ако кърмите, посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да използвате това лекарство. Това лекарство е вероятно да премине в кърмата. Заедно с Вашия лекар ще трябва да решите дали да приемате Betmiga или да кърмите. Не е възможно да направите и двете.
Шофиране и работа с машини
Няма налични данни, показващи, че това лекарство уврежда способността за шофиране или работа с машини.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Betmiga: Дозировка
Винаги използвайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Препоръчителната доза е една таблетка от 50 mg, приета през устата веднъж дневно. Ако имате проблеми с бъбреците или черния дроб, може да се наложи Вашият лекар да намали дозата до една таблетка от 25 mg, приемана перорално веднъж дневно. Вземете това лекарство с течност и погълнете таблетката цяла. Не счупвайте и не дъвчете таблетката. Betmiga може да се приема преди, по време или след хранене.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Betmiga
Ако сте приели повече от необходимата доза Betmiga
Ако сте приели повече таблетки от предписаното или ако някой друг случайно е приел таблетките Ви, незабавно се свържете с Вашия лекар, фармацевт или болница.
Симптомите на предозиране могат да включват ускорен пулс, увеличаване на пулса или повишаване на кръвното налягане.
Ако сте пропуснали да приемете Betmiga
Ако сте пропуснали да приемете доза, вземете я веднага щом си спомните, освен ако няма 6 часа или по -малко до следващата Ви доза. След това продължете приема на лекарството в обичайното време.
Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза. Ако сте пропуснали да приемете повече дози, свържете се с Вашия лекар и следвайте неговите съвети.
Ако спрете приема на Betmiga
Не спирайте приема на Betmiga преждевременно, ако не забележите незабавен ефект. Може да се нуждаете от известно време за приспособяване на пикочния мехур. Продължете да приемате таблетките си.
Не спирайте лечението, когато състоянието на пикочния мехур се подобри. Прекратяването на лечението може да доведе до връщане на симптомите на синдрома на свръхактивен пикочен мехур.
Ако имате допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Betmiga
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Най -сериозните странични ефекти могат да включват неравномерен сърдечен ритъм (предсърдно мъждене). Това е необичаен страничен ефект (може да засегне до 1 на 100 души), но ако възникне този страничен ефект, спрете приема на лекарството и незабавно се консултирайте с лекар.
Други странични ефекти включват:
Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души)
- По -бърз сърдечен ритъм (тахикардия)
- Инфекция на каналите, които носят урина (инфекции на пикочните пътища) - Гадене
Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души)
- Инфекция на пикочния мехур (цистит)
- Осъзнаване на сърдечния ритъм (сърцебиене)
- Вагинална инфекция
- Лошо храносмилане (диспепсия)
- Стомашна инфекция (гастрит)
- Подуване на ставите
- Сърбеж на вулвата или вагината (вулвовагинален сърбеж)
- Повишено кръвно налягане
- Повишени чернодробни ензими (GGT, AST и ALT)
- Сърбеж, обрив или обрив (копривна треска, обрив, макулен обрив, папулозен обрив, сърбеж)
Редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 1 000 души)
- Подуване на клепача (оток на клепача)
- Подуване на устните (оток на устните)
- Подуване на по -дълбоките слоеве на кожата, причинено от увеличаване на течностите, което може да засегне всяка част на тялото, включително лицето, езика или гърлото и може да причини затруднено дишане.
- Малък лилав кожен обрив (пурпура)
- Възпаление на малките кръвоносни съдове, засягащи най -вече кожата (левкоцитокластичен васкулит)
- Невъзможност за пълно изпразване на пикочния мехур (задържане на урина)
С неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни)
- Безсъние
Betmiga може да ви затрудни изпразването на пикочния мехур, ако имате запушване на пикочния мехур или ако приемате други лекарства за лечение на свръхактивен пикочен мехур. Незабавно се обадете на Вашия лекар, ако не можете да изпразните пикочния мехур.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V. Чрез съобщаване на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка, блистера или бутилката след "Годен до:" Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
След първото отваряне на бутилката таблетките трябва да се използват в рамките на 6 месеца.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Състав и лекарствена форма
Какво съдържа Betmiga
- Активната съставка е мирабегрон. Всяка таблетка съдържа 25 mg или 50 mg мирабегрон.
- Другите съставки са: Ядро на таблетката: Макрогол, хидроксипропилцелулоза, бутилхидрокситолуен, магнезиев стеарат.Покритие: хипромелоза, макрогол, жълт железен оксид (E172), червен железен оксид (E172) (само таблетки от 25 mg).
Описание на външния вид на Betmiga и съдържанието на опаковката
Betmiga 25 mg филмирани таблетки с удължено освобождаване са кафяви и овални таблетки, гравирани с логото на компанията и "325" от същата страна. Betmiga 50 mg филмирани таблетки с удължено освобождаване са жълти и овални таблетки, гравирани с фирменото лого и "355" от същата страна.
Betmiga се предлага в алуминиево-алуминиеви блистери, съдържащи 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 или 200 таблетки и в бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) със сушител за силикагел и затваряне, защитено от деца, съдържащо 90 таблетки.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара. Бутилките може да не са налични във вашата страна.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
BETMIGA 25 MG ТАБЛЕТКИ С РАЗШИРЕНО ИЗПУСКАНЕ
▼ Лекарственият продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото идентифициране на нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщите нежелани реакции.
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 25 mg мирабегрон.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетка с удължено освобождаване.
Кафяв, овален таблет, гравиран с фирменото лого и "325" от същата страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Симптоматично лечение на спешност, повишена честота на уриниране и / или спешна инконтиненция, които могат да възникнат при възрастни пациенти със синдром на свръхактивен пикочен мехур (OAB).
04.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Възрастни (включително пациенти в напреднала възраст)
Препоръчителната доза е 50 mg веднъж дневно, приемана със или без храна.
Специални популации
Бъбречно и чернодробно увреждане
Betmiga не е проучен при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (GFR 2 или пациенти, изискващи хемодиализа) или тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) и поради това не се препоръчва за употреба при тези популации пациенти (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Следващата таблица предоставя препоръки за дневни дози при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане в присъствието или отсъствието на мощни инхибитори на CYP3A (вж. Точки 4.4, 4.5 и 5.2).
1. Лека: скорост на гломерулна филтрация (GFR) от 60 до 89 mL / min / 1.73m2; умерен: СКФ 30 до 59 мл / мин / 1,73 м2; тежко: СКФ 15 до 29 мл / мин / 1,73 м2.
2. Леко: Child-Pugh клас A; Умерено: Child-Pugh клас B.
3. За мощни инхибитори на CYP3A вижте точка 4.5.
Секс
Не е необходимо коригиране на дозата в зависимост от пола.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на мирабегрон при деца под 18 години все още не са установени.
Няма налични данни.
Начин на приложение
Таблетката трябва да се приема веднъж дневно, с течност, да се поглъща цяла и да не се дъвче, разделя или счупва.
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Бъбречна недостатъчност
Betmiga не е проучен при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (GFR 2 или при пациенти, изискващи хемодиализа) и поради това не се препоръчва за употреба при тази популация пациенти. Данните при пациенти с тежко бъбречно увреждане (СКФ 15 до 29 mL / min / 1,73 m2) са ограничени; въз основа на фармакокинетични проучвания (вж. точка 5.2) при тази популация се препоръчва намаляване на дозата до 25 mg. Употребата на Betmiga не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (GFR 15 до 29 mL / min / 1,73 m2), приемащи едновременно мощни CYP3A инхибитори (вж. Точка 4.5).
Чернодробно увреждане
Betmiga не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) и поради това не се препоръчва за употреба при тази популация пациенти. Употребата на Betmiga не се препоръчва при пациенти с умерено бъбречно увреждане (клас B по Child-Pugh ), които едновременно получават мощни инхибитори на CYP3A (вж. точка 4.5).
Хипертония
Betmiga не е оценяван при пациенти с тежка неконтролирана хипертония (систолично кръвно налягане ≥ 180 mmHg и / или диастолично кръвно налягане ≥ 110 mmHg); следователно употребата при тези пациенти не се препоръчва.При пациенти с хипертония на етап 2 (систолично кръвно налягане ≥ 160 mmHg и / или диастолично кръвно налягане ≥ 100 mmHg) има ограничени данни.
Пациенти с вродено или придобито удължаване на QT интервала
В клинични проучвания приложението на Betmiga в терапевтични дози не е довело до клинично значимо удължаване на QT интервала (вж. Точка 5.1) .пациенти, които приемат лекарства, за които е известно, че удължават QT интервала, поради което ефектът на мирабегрон при тези пациенти не е известен. Внимание трябва да се използва при прилагане на мирабегрон на тези пациенти.
Пациенти с цервикална уретрална обструкция, приемащи антимускаринови лекарства за OAB
В постмаркетинговия период са докладвани случаи на задържане на урина при пациенти, приемащи мирабегрон при лица с обструкция на изхода на пикочния мехур (BOO) и при лица, приемащи антимускаринови лекарства за лечение на OAB. лекувани с Betmiga; от друга страна, обаче, Betmiga трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с клинично значим BOO.Betmiga също трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, приемащи антимускаринови лекарства за лечение на OAB.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Данни инвитро
Mirabegron се транспортира и метаболизира по множество пътища. Mirabegron е субстрат за цитохром P450 CYP3A4, CYP2D6, бутирилхолинестераза, уридин дифосфат глюкуронозилтрансфераза (UGT), транспортера на извънклетъчната мембрана P-гликопротеин (P-gp) и вътреклетъчния органичен катионен транспортер OCT (OCT) OCT . Проучванията с мирабегрон в човешки чернодробни микрозоми и рекомбинантни човешки CYP показват, че мирабегрон е умерен и зависим от времето инхибитор на CYP2D6 и слаб инхибитор на CYP3A. При високи концентрации мирабегрон инхибира транспортирането на лекарството, медиирано от P-gp.
Данни in vivo
CYP2D6 полиморфизъм
Генетичният полиморфизъм на CYP2D6 има минимално въздействие върху средната плазмена експозиция на мирабегрон (вж. Точка 5.2) .Взаимодействието на мирабегрон с известен инхибитор на CYP2D6 не се очаква и не е проучено. Не се налага корекция на дозата на мирабегрон, когато се прилага с инхибитори на CYP2D6 или при пациенти, които са лоши метаболизатори на CYP2D6.
Взаимодействие между лекарства
Ефектът на едновременно прилаганите лекарства върху фармакокинетиката на мирабегрон и ефектът на мирабегрон върху фармакокинетиката на едновременно прилаганите лекарства бяха оценени в проучвания с еднократна доза и повторни дози. Повечето лекарствени взаимодействия са проучени чрез прилагане на мирабегрон в доза от 100 mg като таблетка с контролирана перорална абсорбционна система (OCAS).
Изследванията на взаимодействието на мирабегрон с метопролол и метформин използват мирабегрон с незабавно освобождаване (IR) 160 mg.
Не се очакват клинично значими взаимодействия между мирабегрон и лекарствени продукти, които инхибират, индуцират или са субстрати за един от изоензимите или транспортерите на CYP, с изключение на инхибиторния ефект на мирабегрон върху метаболизма на субстратите на CYP2D6.
Ефект на ензимните инхибитори
Експозицията на Mirabegron (AUC) се увеличава 1,8 пъти в присъствието на мощни инхибитори на CYP3A / P-gp кетоконазол при здрави доброволци. Когато Betmiga се прилага в комбинация с инхибитори на CYP3A и / или P-gp, не се изисква. D "от друга страна при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (GFR 30 до 89 mL / min / 1,73 m2) или умерено чернодробно увреждане (Child-Pough клас А), приемащи едновременно мощни инхибитори на CYP3A, като итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, препоръчителната дневна доза е 25 mg веднъж дневно със или без храна (вж. точка 4.2). Betmiga не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (GFR 15 до 29 mL / min / 1,73 m2) или при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pough клас B), приемащи едновременно CYP3A инхибитори (вж. Точки 4.2 и 4.4).
Ефект на ензимни индуктори
Вещества, които са индуктори на CYP3A или P-gp, намаляват плазмената концентрация на мирабегрон. Не се налага коригиране на дозата, когато мирабегрон се прилага с рифампицин или други индуктори на CYP3A или P-gp в терапевтични дози.
Ефект на мирабегрон върху субстрати на CYP2D6
При здрави доброволци потискащата сила на мирабегрон срещу CYP2D6 е умерена и активността на CYP2D6 се възстановява в рамките на 15 дни след прекратяване на мирабегрон. еднократна доза метопролол. Многократното прилагане на дневната доза мирабегрон води до 79% увеличение на Cmax и 241% на AUC при еднократна доза дезипрамин.
Трябва да се внимава, ако мирабегрон се прилага едновременно с лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс и се метаболизира значително от CYP2D6, като тиоридазин, антиаритмици от тип С (например флекаинид, пропафенон) и трициклични антидепресанти (напр. Имипрамин, дезипрамин). Трябва да се внимава също, ако мирабегрон се прилага едновременно със субстрати на CYP2D6, чиято доза трябва да се титрира индивидуално.
Ефект на мирабегрон върху транспортерите
Мирабегрон е слаб P-gp инхибитор. При здрави доброволци мирабегрон повишава Cmax и AUC с 29% и 27% от субстрата на P-gp дигоксин.При пациенти, които започват да приемат комбинацията от Betmiga и дигоксин, първоначално трябва да се предпише по-ниската доза дигоксин.
Трябва да се следи серумната концентрация на дигоксин и да се използва за титриране на дозата на дигоксин за постигане на желания клиничен ефект. Трябва да се има предвид инхибиторния потенциал на мирабгрон срещу P-gp, когато Betmiga се комбинира със субстарт, чувствителен към P-gp. P-gp, например дабигатран .
Други взаимодействия
Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия при едновременно приложение на мирабегрон с терапевтични дози солифенацин, тамсулозин, варфарин, метформин или комбинирани орални контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел. Не се препоръчва коригиране на дозата.
Повишената експозиция на мирабегрон, причинена от лекарствено взаимодействие, може да бъде свързана с повишена честота на пулса.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Има ограничени данни от употребата на Betmiga при бременни жени. Изследванията при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3). Betmiga не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват мерки за контрацепция.
Време за хранене
Мирабегрон се екскретира в млякото на гризачи и поради това се очаква да присъства в кърмата (вж. Точка 5.3). Не са провеждани проучвания за изследване на влиянието на мирабегрон върху производството на кърма при хора, неговото присъствие в кърмата или ефекта му върху кърмачета. Betmiga не трябва да се прилага по време на кърмене.
Плодовитост
Не са наблюдавани ефекти, свързани с лечението с мирабегрон върху фертилитета при животни (вж. Точка 5.3). Ефектът на мирабегрон върху фертилитета при хора не е установен.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Betmiga няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на Betmiga е оценена при 8433 пациенти с OAB, от които 5648 са получили поне една доза мирабегрон по време на фази 2/3 от клиничната програма, а 622 пациенти са получавали Betmiga в продължение на най -малко 1 година (365 дни). В трите фази 3, двойно-слепи, плацебо-контролирани, 12-седмични проучвания, 88% от пациентите са завършили лечението с Betmiga, а 4% са го преустановили поради нежелани събития. Повечето реакции са от лека до умерена форма.
Най-честите нежелани реакции, съобщени при пациенти, лекувани с Betmiga 50 mg през трите фази 3, двойно-слепи, плацебо-контролирани, 12-седмични проучвания, са тахикардия и инфекции на пикочните пътища. Честотата на тахикардия е 1,2% при пациенти, получавали Betmiga 50 mg. Тахикардията е причинила преустановяване на лечението при 0,1% от пациентите, получавали Betmiga 50 mg. Честотата на инфекциите на пикочните пътища е 2,9% при пациенти, получавали Betmiga 50 mg. Инфекциите на пикочните пътища не са причинили преустановяване на лечението при никой от пациентите, приемали Betmiga 50 mg. Сериозните нежелани реакции включват предсърдно мъждене (0,2%).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на едногодишно (дългосрочно) проучване с активно вещество (мускаринов антагонист), са сходни по вид и тежест с тези, наблюдавани в трите 12-седмични двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания фаза 3.
Таблица на нежеланите реакции
Таблицата по-долу изброява нежеланите реакции, наблюдавани в трите 12-седмични, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3.
Честотата на нежеланите реакции се определя, както следва: много чести (≥1 / 10); чести (≥1 / 100,
В рамките на същата честотна група нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по тежест.
* наблюдавано в постмаркетинговия опит
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт.
04.9 Предозиране
Mirabegron е прилаган при здрави доброволци в единични дози до 400 mg. При тази доза регистрираните нежелани събития включват сърцебиене (1 от 6 субекта) и повишен пулс над 100 удара в минута (bpm) (3 от 6 субекта). Многократни дози мирабегрон до 300 mg на ден в продължение на 10 дни показват повишаване на пулса и систоличното кръвно налягане, когато се прилагат при здрави доброволци.
Лечението на предозиране трябва да бъде симптоматично и поддържащо. В случай на предозиране се препоръчва проследяване на пулса, кръвното налягане и ЕКГ.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Урологични, уринарни спазмолитици. ATC код: G04BD12.
Механизъм на действие
Mirabegron е мощен и селективен агонист на бета 3. адренергичните рецептори. Mirabegron води до отпускане на гладката мускулатура на пикочния мехур в изолирана тъкан от плъх и човек, повишени концентрации на цикличен аденозин монофосфат (cAMP) в тъканта на пикочния мехур на плъх и показва релаксиращ ефект върху пикочния мехур при модели на пикочен мехур при плъхове.
Mirabegron увеличи средния обем на изпразване при уриниране и намали честотата на контракциите, които не водят до изпразване, без да повлияе на налягането на изпразване или остатъчната урина в моделите на пикочния мехур при плъхове. функция за съхранение на урина чрез стимулиране на бета 3 адренергичните рецептори в пикочния мехур.
По време на фазата на натрупване, т.е. когато урината се натрупва в пикочния мехур, стимулирането на симпатиковите нерви е преобладаващо. гладка мускулатура на пикочния мехур. По време на фазата на изпразване пикочният мехур се контролира главно от парасимпатиковата нервна система. Ацетилхолинът, освободен от тазовите нервни окончания, стимулира холинергичните рецептори M & SUP2; и M & SUP3;, предизвиквайки свиване на пикочния мехур. Активиране на M & SUP2; той също така инхибира увеличаването на цАМФ, индуцирано от бета 3 адренергични рецептори. Следователно, стимулирането на бета 3 адренергичните рецептори не трябва да пречи на процеса на изпразване, както е потвърдено при плъхове с частична обструкция на уретрата, където мирабегрон намалява честотата на контракциите. без да се повлиява обема на изпразване при уриниране, налягането при изпразване или остатъчния обем на урината.
Фармакодинамични ефекти
Уродинамика
Betmiga в дози от 50 mg и 100 mg, прилагани веднъж дневно в продължение на 12 седмици при мъже със симптоми на долните пикочни пътища (LUTS) и цервикална уретрална обструкция (BOO) не показват ефект върху цистометричните параметри и са безопасни и добре поносими. Ефектите на мирабегрон върху максималния дебит и налягането на детрузора при максимален дебит бяха оценени в уродинамично проучване при 200 пациенти от мъжки пол с LUTS и BOO. Прилагането на мирабегрон в дози от 50 mg и 100 mg веднъж дневно в продължение на 12 седмици не повлиява неблагоприятно максималния дебит или налягането на детрузора при максимален дебит. В това проучване при пациенти от мъжки пол с LUTS / BOO, коригираната средна промяна (SE) от изходното до края на лечението в остатъчен обем след изпразване (ml) е 0,55, 17,89, 30,77 за плацебо групите., Mirabegron 50 mg и mirabegron 100 mg.
Ефект върху QT интервала
Betmiga в дози от 50 mg и 100 mg няма ефект върху индивидуално коригирания QT интервал за сърдечната честота (QTcI интервал), оценен както за пола, така и за цялата група.
Изчерпателно QT (TQT) проучване (n = 164 здрави доброволци мъже и n = 153 здрави доброволци жени със средна възраст 33 години) оценява ефекта от многократните перорални дози мирабегрон при посочената доза. (50 mg веднъж дневно) и две супратерапевтични дози (100 mg и 200 mg веднъж дневно) през QTcI интервала.Супратерапевтичните дози са съответно приблизително 2,6 и 6,5 пъти терапевтичната експозиция. Единична доза от 400 mg моксифлоксацин е използвана като положителна контрола. Всяко ниво на дозата на мирабегрон и моксифлоксацин се оценява в отделни рамена на лечение, и двете с плацебо контрол (паралелен кръстосан дизайн). За субекти от мъжки и женски пол, които са получавали мирабегрон в дози от 50 mg и 100 mg, горната граница на 95% доверителен интервал, едностранен тест, не надвишава 10 msec по всяко време за свързаната максимална средна разлика. в QTcI интервала. При субекти от женски пол, които са получавали мирабегрон в доза от 50 mg, средната разлика от плацебо в QTcI интервала на 5 часа след дозата е 3,67 msec (горна граница на едностранния тест от 95% доверителен интервал, 5,72 msec). При мъжете разликата е 2,89 msec (горна граница на 95% доверителен интервал, едностранен тест, 4,90 msec). При доза от 200 mg мирабегрон, QTcI интервалът не надвишава 10 msec по всяко време при мъже , докато при жени субекти горната граница на едностранния 95% доверителен интервал надвишава 10 msec между 0,5 и 6 часа, с максимална разлика спрямо плацебо на 5 часа, където средният ефект е 10,42 msec (горна граница на 95% доверие интервал, едностранно изпитване, 13.44 msec) Резултатите за QTcF и QTcIf са в съответствие с QTcI интервала.
В това проучване на TQT мирабегрон е довел до дозозависимо увеличение на сърдечната честота на ЕКГ в обхвата на изследваната доза от 50 mg до 200 mg. bpm с мирабегрон 200 mg при здрави индивиди.
Ефекти върху пулса и кръвното налягане при пациенти с OAB
В трите фази 3, двойно-слепи, плацебо-контролирани, 12-седмични проучвания при пациенти с OAB (средна възраст: 59 години), които са приемали Betmiga 50 mg веднъж дневно, се наблюдава увеличение на средната разлика спрямо приблизително. 1 bpm за пулс и приблизително 1 mmHg или по -малко за систолично кръвно налягане / диастолично кръвно налягане (SBP / DBP). Промените в пулса и кръвното налягане са обратими след прекратяване на лечението.
Ефект върху вътреочното налягане (ВОН)
Мирабегрон 100 mg, прилаган веднъж дневно, не показва повишаване на ВОН при здрави индивиди след 56 дни лечение. В проучване от Фаза 1, оценяващо ефекта на Betmiga върху ВОН чрез апланационна тонометрия на Goldmann при 310 здрави индивида, доза от 100 mg мирабегрон не е по-ниска от плацебо за първичната крайна точка на разликата в лечението в средната промяна от изходното ниво до ден 56 на средната стойност / предмет ВОН; горната граница на 95% доверителен интервал, двустранен тест за разликата в лечението между мирабегрон 100 mg и плацебо е 0,3 mmHg.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Betmiga е оценена в три рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани, 12-седмични фаза 3 проучвания за лечение на синдром на свръхактивен пикочен мехур, свързан със симптоми на спешност и честота със или без инконтиненция, включително жени (72%) и мъже (28%) пациенти със средна възраст 59 години (възрастови граници: 18-95 години). Изследваната популация се състои от приблизително 48% от пациентите, които преди това не са били подложени на антимускаринова терапия и приблизително 52% от пациентите, лекувани преди това с антимускарини. В едно проучване 495 пациенти са получили лекарство за активен контрол (формулировка с удължено освобождаване на толтеродин).
Ко-първичните крайни точки за ефикасност се състоят от: промяна от изходното ниво в средния брой епизоди на инконтиненция за 24 часа в края на лечението; промяна от изходното до края на лечението в среден брой уринирания за 24 часа въз основа на попълнен дневник на уриниране за 3 дни. Mirabegron показа статистически значими подобрения в сравнение с плацебо както за съпътстващи крайни точки, така и за вторични крайни точки (вж. Таблици 1 и 2) .
Таблица 1: Ко-първични и вторични крайни точки на ефикасност, избрани в края на лечението за унифицираните проучвания
Единните проучвания се състоят от проучвания 046 (ЕС / Австралия), 047 (Северна Америка [NA]) и 074 (ЕС / NA).
† Най -малките квадрати са коригирани за изходното ниво, пола и изследването.
* Значително по -висок статистически от плацебо на ниво 0,05 без корекция на множествеността.
# Статистически значително по -висок от плацебо при корекция на множествеността от 0,05.
FAS: Пълен набор от анализи, всички рандомизирани пациенти, които са получили поне 1 доза от изследваното лекарство при двойно-сляпо и с измерване на урината в изходния дневник и поне 1 дневник с посещения след изходно ниво с измерване на уринирането.
FAS-I: Подгрупа на FAS с поне 1 епизод на инконтиненция в дневника в началото.
CI: Интервал на доверие
Таблица 2: Ко-първични и вторични крайни точки на ефикасност, избрани в края на лечението за проучвания 046, 047 и 074
† Най -малките квадрати са коригирани за базовата линия, пола и географския регион.
* Значително по -висок статистически от плацебо на ниво 0,05 без корекция на множествеността.
# Статистически значително по -висок от плацебо при корекция на множествеността от 0,05.
‡ От статистическа гледна точка, незначително превъзходство над плацебо при корекция на множествеността от 0,05.
FAS: Пълен набор от анализи, всички рандомизирани пациенти, които са получили поне 1 доза от изследваното лекарство в двойно-сляп и дневник на уриниране на изходно ниво и поне 1 дневник за посещения след изходно ниво с изчисление на уриниране.
FAS-I: Подгрупа на FAS с поне 1 епизод на инконтиненция в дневника в началото.
Betmiga 50 mg, прилаган веднъж дневно, е ефективен при първото откриване на 4-та седмица и ефикасността се поддържа през целия 12-седмичен период на лечение. Дългосрочно рандомизирано проучване с активен контрол показва, че ефикасността се поддържа през едногодишния период на лечение.
Субективно подобряване на параметрите на качеството на живот по отношение на здравето
В трите фази 3, двойно-слепи, плацебо-контролирани, 12-седмични проучвания, лечението на симптомите на ОАБ с мирабегрон, прилаган веднъж дневно, доведе до статистически значимо подобрение спрямо плацебо при следните параметри на качеството на живот, свързани със здравето: удовлетвореност от лечение и дразнене на симптомите.
Ефикасност при пациенти, които преди или не са били подложени на антимускаринови терапии за лечение на OAB
Доказана е ефикасност при пациенти, които са били подложени или не са получавали преди това антимускаринова терапия за лечение на ОАБ.Мирабегрон също е доказано ефективен при пациенти, които преди това са прекратили лечението с антимускаринова терапия за лечение на ОАБ поради недостатъчна ефикасност (вж. Таблицата 3).
Таблица 3: Съпътстващи крайни точки за ефикасност при пациенти, които преди това са получавали антимускаринова терапия за лечение на OAB
Единните проучвания се състоят от проучвания 046 (ЕС / Австралия), 047 (Северна Америка [NA]) и 074 (ЕС / NA).
† Средните най -малки квадрати, коригирани за изходното ниво, пола, изследването, подгрупата, подгрупата за взаимодействие при лечението за Обединените проучвания и средните най -малки квадрати, коригирани за базовата линия, пола и географския регион, подгрупата, подгрупата за взаимодействие при лечение за проучване 046.
FAS: Пълен набор от анализи, всички рандомизирани пациенти, които са получили поне 1 доза от изследваното лекарство в двойно-сляп и дневник на уриниране на изходно ниво и поне 1 дневник за посещения след изходно ниво с измерване на уринирането.
FAS-I: Подгрупа на FAS с поне 1 епизод на инконтиненция в дневника в началото.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата е отложила задължението да представи резултатите от проучванията с Betmiga в една или повече подгрупи от педиатричната популация в показанията „Лечение на синдром на идиопатичен свръхактивен пикочен мехур“ и „Лечение на„ свръхактивност на неврогенния детрузор “(вж. Точка 4.2 за информация за педиатрична употреба).
05.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След перорално приложение при здрави доброволци, мирабегрон се абсорбира, за да достигне пикови плазмени концентрации (Cmax) между 3 и 4 часа. Абсолютната бионаличност се увеличава от 29% при доза от 25 mg до 35% при доза от 50 mg. Средните Cmax и AUC се увеличават повече от дозата пропорционално в диапазона на дозите.В общата мъжка и женска популация двукратно увеличение на дозата на мирабегрон, от 50 mg на 100 mg, води до увеличаване на Cmax и AUCtau от приблизително 2,9 и 2,6 пъти, съответно, докато 4-кратното увеличаване на дозата на мирабегрон, от 50 mg на 200 mg, доведе до увеличаване на Cmax и AUCtau приблизително 8,4 и 6,5 пъти. Концентрациите при стабилно състояние се постигат в рамките на 7 дни след прилагане на мирабегрон веднъж дневно. След дозиране веднъж дневно, плазмената експозиция на мирабегрон в равновесно състояние е приблизително двойно по -висока от тази, наблюдавана след прилагане на еднократна доза.
Ефект на храната върху усвояването
Едновременното приложение на таблетка от 50 mg и ястие с високо съдържание на мазнини води до намаляване на Cmax и AUC на мирабегрон съответно с 45% и 17%. Нискомасленото хранене води до намаляване на Cmax и AUC на mirabegron със 75% и 51%съответно.Във фаза 3 на проучвания, мирабегрон се прилага със или без храна, което се оказва безопасно и ефективно. Поради това Mirabegron може да се приема със или без храна в препоръчителната доза.
Разпределение
Mirabegron е широко разпространен. Обемът на разпределение при стабилно състояние (Vss) е приблизително 1670 L. Мирабегрон се свързва (приблизително 71%) с човешки плазмени протеини и проявява умерен афинитет към албумин и киселинен гликопротеин алфа-1. Мирабегрон се разпределя в еритроцити. Еритроцити инвитро 14C-мирабегрон са приблизително 2 пъти по-високи от тези в плазмата.
Биотрансформация
Мирабегрон се метаболизира по множество пътища, включващи деалкилиране, окисление, (директно) глюкурониране и амидна хидролиза. Мирабегрон е основният циркулиращ компонент след прилагане на единична доза 14С-мирабегрон. В човешката плазма са наблюдавани два основни метаболита; и двете са глюкурониди фаза 2, представляващи съответно 16% и 11% от общата експозиция. Тези метаболити не са фармакологично активни.
Въз основа на проучвания инвитро, изглежда, че мирабегрон не инхибира метаболизма на лекарствени продукти, едновременно прилагани от ензимите на цитохром Р450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1, тъй като мирабегрон не инхибира активността на тези ензими при клинично неоткриваеми концентрации. o CYP3A Mirabe не се очаква да причини клинично значимо инхибиране на медикаменти, медиирани от ОСТ.
Въпреки че проучванията инвитро предполагат роля за CYP2D6 и CYP3A4 в окислителния метаболизъм на мирабегрон, резултатите in vivo показват, че тези изоензими играят ограничена роля в цялостното елиминиране инвитро и ex vivo показват участието на бутирилхолинестераза, UGT и евентуално алкохолна дехидрогеназа (ADH) в метаболизма на мирабегрон, в допълнение към CYP3A4 и CYP2D6.
CYP2D6 полиморфизъм
При здрави индивиди, които са генетично бедни метаболизатори на субстрати на CYP2D6 (използвани като заместител на инхибирането на CYP2D6), средните Cmax и AUCinf на единична доза от 160 mg от формулата на мирабегрон IR са 14% и 19% по -високи, отколкото при силни метаболизатори, което показва, че генетичният полиморфизъм на CYP2D6 има минимално въздействие върху средната плазмена експозиция на мирабегрон.Взаимодействието на мирабегрон с известен инхибитор на CYP2D6 не е предвидимо и не е проучено. Не се налага коригиране на дозата за мирабегрон, когато се прилага с инхибитори на CYP2D6 или при пациенти с лоши метаболизатори на CYP2D6.
Елиминиране
Общият телесен клирънс (CLtot) на плазмата е приблизително 57 L / h. Терминалният елиминационен полуживот (t½) е приблизително 50 часа. Бъбречният клирънс (CLR) е приблизително 13 L / h, което съответства на почти 25% от CLtot. Бъбречното елиминиране на мирабегрон се осъществява главно чрез активна тубулна секреция заедно с гломерулна филтрация. Екскрецията на непроменен мирабегрон с урината е дозозависима и варира от приблизително 6,0% след дневна доза от 25 mg до 12,2% след дневна доза от 100 mg.След прилагане на 160 mg 14C-мирабегрон при здрави доброволци, приблизително 55% от радиомаркиращият се открива в урината и 34% във фекалиите. Непромененият Mirabegron представлява приблизително 45% от радиоактивността в урината, което показва наличието на метаболити. Непромененият Mirabegron представлява по -голямата част от фекалната радиоактивност.
Възраст
Cmax и AUC на мирабегрон и неговите метаболити след многократни перорални дози при възрастни доброволци (на възраст ≥ 65 години) са подобни на тези при по-млади доброволци (на възраст 18-45 години).
Секс
Cmax и AUC са приблизително 40-50% по-високи при жените, отколкото при мъжете, съответно. Разликите в Cmax и AUC по пол се дължат на разликите в телесното тегло и бионаличността.
Състезание
Фармакокинетиката на мирабегрон не се влияе от расата.
Бъбречна недостатъчност
След прилагане на единична доза от 100 mg Betmiga при доброволци с леко бъбречно увреждане (eGFR 60 до 89 ml / min / 1,73 m2, изчислено в проучването Модификация на диетата при бъбречни заболявания (MDRD)), средната Cmax и AUC на мирабегрон са
се увеличава съответно с 6% и 31% в сравнение с доброволците с нормална бъбречна функция. При доброволци с умерено бъбречно увреждане (eGFR-MDRD 30 до 59 ml / min / 1,73 m2), Cmax и AUC се увеличават съответно с 23% и 66%. При доброволци с тежко бъбречно увреждане (eGFR-MDRD 15 до 29 ml / min / 1,73 m2), средните Cmax и AUC са съответно 92% и 118% по -високи. Mirabegron не е проучен при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (GFR 2 или пациенти, изискващи хемодиализа).
Чернодробно увреждане
След прилагане на единична доза от 100 mg Betmiga при доброволци с леко чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh), средните Cmax и AUC на мирабегрон се увеличават съответно с 9% и 19% в сравнение с доброволците с нормална чернодробна функция При доброволци с умерено чернодробно увреждане (клас В по Child-Pugh), средните Cmax и AUC са съответно 175% и 65% по-високи. Mirabegron не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh).
05.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните проучвания са идентифицирали целеви органи за токсичност, съвместими с клиничните наблюдения. При плъхове се наблюдават преходни увеличения на чернодробните ензими и промени в хепатоцитите (некроза и намаляване на гликогенните частици). Наблюдава се повишаване на сърдечната честота при плъхове, както и зайци, кучета и маймуни. Проучванията за генотоксичност и канцерогенност не разкриват генотоксичен или канцерогенен потенциал in vivo.
При сублетални дози (19 пъти максималната препоръчителна човешка еквивалентна доза, максимална препоръчителна доза за хора MHRD) не се наблюдава увреждане на фертилитета. Кардиомегалия) при системни експозиции 36 пъти по -високи от тези, наблюдавани при MHRD. белодробен лоб) и увеличени загуби при имплантиране са наблюдавани при зайци при системна експозиция 14 пъти по -висока, отколкото при "MHRD, докато обратими ефекти върху осификацията (вълнообразни ребра, забавено осифициране, намален брой вкостенчени сегменти в гръдната кост, метакарпуса или метатарзуса) са отбелязани при плъх при 22 пъти по -висока системна експозиция, отколкото при MHRD. Ембрионално-фетална токсичност е открита при дози, свързани с токсичност за майката. Установено е, че сърдечно -съдовите малформации, наблюдавани при заек, са медиирани от активирането на бета 1 адренергичния рецептор.
Фармакокинетичните проучвания с радиомаркиран мирабегрон показват, че изходното съединение и / или неговите метаболити се екскретират в млякото на плъхове на нива приблизително 1,7 пъти над плазмените нива на 4 часа след дозата (вж. Точка 4.6).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Ядрото на таблетите
Макрогол
Хидроксипропилцелулоза
Бутилхидрокситолуен
Магнезиев стеарат
Покритие
Хипромелоза
Макрогол
Жълт железен оксид (E172)
Червен железен оксид (E172)
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
3 години
Срок на годност след първо отваряне на бутилката: 6 месеца
06.4 Специални условия на съхранение
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Алуминиево-алуминиеви блистери в картонени кутии, съдържащи 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 или 200 таблетки.
Бутилки от HDPE с устойчиви на деца капачки от полипропилен (PP) и сушител за силикагел, съдържащи 90 таблетки.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Astellas Pharma Europe B.V.
Силвиусвег 62
2333 БЪДЕ Лейден
Холандия
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU/1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
EU/1/12/809/015
042647154
EU/1/12/809/016
042647166
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 20 декември 2012 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
D.CCE ноември 2014 г.
.jpg)
