Активни съставки: Ралтегравир
ISENTRESS 400 mg филмирани таблетки
Предлагат се опаковъчни вложки Isentress за размери на опаковките:- ISENTRESS 400 mg филмирани таблетки
- ISENTRESS 100 mg таблетки за дъвчене
- ISENTRESS 25 mg таблетки за дъвчене
- ISENTRESS 100 mg гранули за перорална суспензия
Показания Защо се използва Isentress? За какво е?
Какво е Isentres
Isentress съдържа активното вещество ралтегравир. Isentress е антивирусно лекарство, което действа срещу вируса на човешкия имунодефицит (HIV) .Това е вирусът, който причинява синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН).
Как работи Isentress
Вирусът произвежда ензим, наречен HIV интеграза. Това помага на вируса да се размножава в клетките на тялото му. Isentress спира активността на този ензим. Когато се използва с други лекарства, Isentress може да намали количеството на ХИВ в кръвта Ви (това се нарича "вирусно натоварване") и да увеличи броя на вашите CD4 клетки (вид бели кръвни клетки, които играе важна роля в поддържането на здрава имунна система, за да помогне в борбата с инфекцията).
Намаляването на количеството на ХИВ в кръвта ви може да подобри функционирането на имунната ви система. Това означава, че тялото ви може да се бори по -добре с инфекцията.
Isentress може да няма тези ефекти при всички пациенти.
Isentress не е лек за HIV инфекция.
Кога трябва да се използва Isentress
Isentress се използва за лечение на заразени с HIV възрастни, юноши, деца и бебета на възраст от 4 седмици. Вашият лекар Ви е предписал Isentress, за да Ви помогне да запазите ХИВ инфекцията си под контрол.
Противопоказания Когато Isentress не трябва да се използва
Не приемайте Isentress
Ако сте алергични към ралтегравир или към някоя от останалите съставки на това лекарство.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Isentress
Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете Isentress.
Не забравяйте, че Isentress не е лек за HIV инфекция. Това означава, че можете да продължите да получавате инфекции или други заболявания, свързани с HIV. Продължете да посещавате редовно Вашия лекар, докато приемате това лекарство.
Проблеми с психичното здраве
Уведомете Вашия лекар, ако имате анамнеза за депресия или психиатрично заболяване.Депресия, включително мисли за самоубийство и поведение, се съобщава при някои пациенти, приемащи това лекарство, особено при пациенти, страдащи от депресия или психиатрично заболяване.
Костни проблеми
Някои пациенти, приемащи комбинирана антиретровирусна терапия, могат да развият костно заболяване, наречено остеонекроза (смърт на костта поради липса на кръвоснабдяване на костта). Продължителността на комбинираната антиретровирусна терапия, употребата на кортикостероиди, консумацията на алкохол, тежката намалена активност на имунната система, по -високият индекс на телесна маса могат да бъдат, наред с други, някои от многото рискови фактори за развитието на това заболяване. Признаци на остеонекроза са скованост, болки в ставите (особено в тазобедрената става, коляното и рамото) и затруднения в подвижността. Ако забележите някой от тези симптоми, моля, свържете се с Вашия лекар.
Проблеми с черния дроб
Уведомете Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, ако преди това сте имали чернодробни проблеми, включително хепатит В или С. Вашият лекар може да прецени тежестта на чернодробното Ви заболяване, преди да реши дали можете да приемате това лекарство.
Предаване на ХИВ на други хора
ХИВ инфекцията се разпространява чрез кръвен контакт или сексуален контакт с човек с ХИВ. Все още можете да предадете ХИВ, докато приемате това лекарство, въпреки че рискът се намалява от ефекта на антиретровирусната терапия. Обсъдете с Вашия лекар необходимите предпазни мерки, за да избегнете предаване на инфекцията на други хора.
Инфекции
Уведомете незабавно Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, ако забележите някакви симптоми на инфекция, като треска и / или гадене.При някои пациенти с напреднала ХИВ инфекция и които са имали опортюнистични инфекции, скоро след започване на противовъзпалителни ХИВ възпалителни признаци и симптоми могат да възникнат предишни инфекции и се смята, че тези симптоми се дължат на подобряване на имунния отговор на организма, което му позволява да се бори с инфекции, които може да са се проявили без ясни симптоми.
В допълнение към опортюнистичните инфекции, автоимунни нарушения (състояние, което възниква, когато имунната система атакува здравата телесна тъкан) могат да възникнат и след като започнете да приемате лекарства за лечение на HIV инфекция. Автоимунни нарушения могат да възникнат много месеци след началото на лечението. Ако забележите някакви симптоми на инфекция или други симптоми като мускулна слабост, първоначална слабост в ръцете и краката, движещи се към тялото, сърцебиене, тремор или хиперактивност, кажете незабавно се обърнете към Вашия лекар, за да поискате необходимото лечение.
Мускулни проблеми
Свържете се незабавно с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, ако почувствате необяснима мускулна болка, чувствителност или слабост, докато приемате това лекарство.
Кожни проблеми
Свържете се незабавно с Вашия лекар, ако развиете обрив. Тежки, животозастрашаващи кожни реакции и алергични реакции са съобщени при някои пациенти, приемащи това лекарство.
Деца и юноши
Isentress не трябва да се използва при кърмачета на възраст под 4 седмици.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Isentress
Други лекарства и Isentress
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства със или без рецепта.
Isentress може да взаимодейства с други лекарства. Уведомете Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете:
- антиациди. Не се препоръчва да приемате Isentress с някои антиациди (тези, съдържащи алуминий и / или магнезий). Говорете с Вашия лекар за други антиациди, които можете да приемате.
- рифампицин (лекарство, използвано за лечение на някои инфекции като туберкулоза), тъй като може да намали нивата на Isentress. Вашият лекар може да обмисли увеличаване на дозата на Isentress, ако приемате рифампицин.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Ако сте бременна или кърмите, мислите, че може да сте бременна или планирате бременност, посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете това лекарство.
- Isentress не се препоръчва по време на бременност, тъй като не е проучен при бременни жени.
- Жените с ХИВ не трябва да кърмят бебетата си, защото те могат да се заразят с ХИВ чрез кърмата.
Попитайте Вашия лекар какъв е най -добрият начин да нахраните бебето си. Посъветвайте се с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете каквото и да е лекарство, ако сте бременна или кърмите.
Шофиране и работа с машини
Не използвайте машини, не шофирайте и не карайте велосипед, ако се почувствате замаяни след приема на това лекарство.
Isentress филмирани таблетки съдържат лактоза
Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете този лекарствен продукт.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Isentress: Дозировка
Винаги трябва да приемате това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар, фармацевт или медицинска сестра.Ако не сте сигурни, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. Isentress трябва да се използва в комбинация с други лекарства срещу ХИВ.
- Много е важно да приемате това лекарство точно както е указано.
Колко да се вземе
Възрастни
Препоръчителната доза е една таблетка (400 mg) през устата два пъти дневно.
- Не променяйте дозата си и не спирайте приема на това лекарство, без първо да говорите с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
Употреба при деца и юноши
Препоръчителната доза Isentress е 400 mg през устата, два пъти дневно за юноши и деца с тегло най -малко 25 kg.
Isentress се предлага и като таблетка за дъвчене за деца с тегло най -малко 11 kg и в гранули за перорална суспензия за кърмачета и деца на възраст от 4 седмици и с тегло най -малко 3 kg и по -малко от 20 kg.
- Не променяйте таблетката от 400 mg с таблетки за дъвчене или гранули за перорална суспензия, без първо да се консултирате с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
Препоръчва се да не се дъвчат, смачкват или разделят таблетките, тъй като това може да промени нивата на лекарството в организма. Това лекарство може да се приема със или без храна или напитки.
Ако сте пропуснали да приемете Isentress
- Ако сте пропуснали да приемете доза, вземете я веднага щом си спомните.
- Ако обаче е време за следващата Ви доза, пропуснете пропуснатата доза и се върнете към обичайния си график.
- Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.
Ако спрете приема на Isentress
Важно е да приемате Isentress точно както е предписано от Вашия лекар. Не спирайте лечението, защото:
- Много е важно да приемате всичките си лекарства за ХИВ, както е предписано и в правилното време на деня. Това ще позволи на вашите лекарства да действат по -добре. Това също ще намали шанса, че вашите лекарства вече няма да могат да се борят с ХИВ (също наричана "лекарствена резистентност").
- Когато вашите запаси от Isentress започнат да намаляват, вземете повече от Вашия лекар или фармацевт.Това е така, защото е много важно да не излизате без лекарството, дори за кратко време. Вирусите в кръвта могат да се увеличат. Това може да означава, че ХИВ вирусът развива резистентност към Isentress и става все по -труден за лечение.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Isentress
Не приемайте повече таблетки от предписаното от Вашия лекар. Ако сте приели твърде много таблетки, свържете се с Вашия лекар
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Isentress
Както всички лекарства, Isentress може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Сериозни нежелани реакции - те са необичайни (могат да засегнат до 1 на 100 души)
Незабавно посетете Вашия лекар, ако забележите някое от следните:
- херпесни инфекции, включително херпес зостер
- анемия, включително формата поради недостиг на желязо
- признаци и симптоми на инфекция или възпаление
- психично разстройство
- намерение или опит за самоубийство
- стомашно възпаление
- възпаление на черния дроб
- чернодробна недостатъчност
- алергичен кожен обрив
- някои видове бъбречни проблеми
- приемане на лекарства в количества, по -високи от препоръчаните
Незабавно посетете Вашия лекар, ако забележите някоя от изброените по -горе странични ефекти.
Чести: Следното може да засегне до 1 на 10 души
- намален апетит
- нарушение на съня; промяна на съдържанието на сънища; кошмари; ненормално поведение; чувство на дълбока тъга и недостойност
- чувствам се замаян; главоболие
- усещане за загуба на равновесие
- подуване; болка в корема; диария; прекомерно образуване на газове в стомаха или червата; гадене; повръщане; лошо храносмилане; оригване
- някои видове обриви (по -често, когато се използват в комбинация с дарунавир)
- умора; необичайна умора или слабост; треска
- повишени чернодробни ензими в кръвта; промяна на белите кръвни клетки; повишени нива на мазнини в кръвта; повишаване нивото на ензимите, отделяни от слюнчените жлези или панкреаса
Нечести: следното може да засегне до 1 на 100 души
- инфекция на корените на косата; влияние; инфекция на кожата, причинена от вируси; повръщане или диария поради инфекциозен агент; инфекция на горните дихателни пътища; абсцес на лимфните възли
- брадавица
- болка в лимфните възли; нисък брой бели кръвни клетки, които се борят с инфекциите; подути жлези в областта на шията, подмишниците и слабините
- алергична реакция
- повишен апетит; диабет; повишен холестерол и липиди в кръвта; високи нива на кръвната захар; прекомерна жажда; тежка загуба на тегло; високи нива на мазнини (като холестерол и триглицериди) в кръвта; нарушена телесна мазнина
- чувство на тревожност; чувствам се объркан; депресивно настроение; промени в настроението; пристъп на паника
- загуба на паметта; болка в ръката поради компресия на нерв; нарушение на вниманието; замаяност след бързи промени в позата; променен вкус; повишена сънливост; липса на енергия; забравяне, мигрена; загуба на усещане; изтръпване или слабост в ръцете и / или краката; изтръпване; сънливост; напрежение главоболие треперене лошо качество на съня
- зрителни нарушения
- звънене, съскане, свистене, звънене или друг постоянен шум в ушите
- сърцебиене; бавни сърдечни удари; бърз или неравномерен сърдечен ритъм
- горещи вълни; високо кръвно налягане
- груб, пронизителен или уморен глас; кървене от носа; запушване на носа
- болка в горната част на корема; дискомфорт в ректума; запек; сухота в устата; киселини; болезнено преглъщане; възпаление на панкреаса; язва или рана в стомаха или горната част на червата; кървене от ануса; стомашен дискомфорт; възпаление на венците; подут, зачервен, болезнен език
- натрупване на мазнини в черния дроб
- акне; необичаен косопад или изтъняване; зачервяване на кожата; ненормално разпределение на телесните мазнини, което може да включва загуба на мазнини от краката, ръцете и лицето и увеличаване на мазнините в корема; прекомерно изпотяване; нощно изпотяване; удебеляване на кожата и сърбеж поради многократно надраскване; кожни лезии; суха кожа
- болки в ставите, болезнени ставни заболявания; болка в гърба; болки в костите / мускулите; мускулна чувствителност или слабост; болки в шията; болка в ръцете или краката; възпаление на сухожилията; намаляване на количеството минерали в костите
- камъни в бъбреците; уриниране през нощта; бъбречна киста
- еректилна дисфункция; увеличаване на гърдите при мъжете; симптоми на менопаузата
- дискомфорт в гърдите; втрисане; подуване на лицето; чувство на нервност; общо неразположение; маса на шията; подуване на ръцете, глезените или стъпалата; боли
- намаляване на белите кръвни клетки; намаляване на тромбоцитите в кръвта (вид клетка, която насърчава съсирването); кръвни изследвания, показващи намалена бъбречна функция; високи нива на кръвната захар; повишаване на мускулните ензими в кръвта; наличие на захар в урината; наличие на червени кръвни клетки в урината; качване на тегло; увеличаване на размера на талията; намаляване на кръвните протеини (албумин); увеличено време на съсирване на кръвта.
Допълнителни странични ефекти при деца и юноши
- хиперактивност
По време на лечението с Isentress са съобщени мускулни болки, чувствителност или слабост.
В клинични проучвания е наблюдаван рак при пациенти, получаващи Isentress със сходна честота с тази, наблюдавана при пациенти, получаващи други анти-HIV терапии, които не съдържат Isentress.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване. Предоставете повече информация за безопасността на това лекарство. .
Срок на годност и задържане
- Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
- Не приемайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху бутилката след "Годен до:" Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
- Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Друга информация
Какво съдържа Isentress
Активното вещество е ралтегравир. Всяка филмирана таблетка съдържа 400 mg ралтегравир (като калий).
Другите съставки са: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, безводен двуосновен калциев фосфат, хипромелоза 2208, полоксамер 407, натриев стеарил фумарат и магнезиев стеарат. В допълнение, покритието съдържа следните помощни вещества: поливинилов алкохол, титанов диоксид, полиетилен гликол 3350, талк, червен железен оксид и черен железен оксид.
Как изглежда Isentress и какво съдържа опаковката
Филмираната таблетка е овална, розова, с вдлъбнато релефно означение „227“ от едната страна. Предлагат се два размера опаковки: 1 бутилка от 60 таблетки и 3 бутилки по 60 таблетки всяка. Д.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ISENTRESS 400 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 400 mg ралтегравир (като калий).
Помощно вещество с известни ефекти:
Всяка таблетка съдържа 26,06 mg лактоза (като монохидрат).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка.
Розова, овална таблетка, с вдлъбнато релефно означение "227" от едната страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
ISENTRESS е показан в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти за лечение на инфекция с вируса на човешкия имунодефицит (HIV-1) при възрастни, юноши, деца и бебета на възраст от 4 седмици (вж. Точки 4.2, 4.4, 5.1 и 5.2).
04.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в лечението на HIV инфекцията.
Дозировка
ISENTRESS трябва да се използва в комбинация с друга активна антиретровирусна терапия (АРТ) (вж. Точки 4.4 и 5.1).
Възрастни
Препоръчителната доза е 400 mg (една таблетка) два пъти дневно.
Деца и юноши
При хора с тегло най -малко 25 kg препоръчителната доза е 400 mg (една таблетка) два пъти дневно. При лица, които не могат да поглъщат таблетката, помислете за използването на таблетката за дъвчене.
ISENTRESS се предлага и под формата на таблетки за дъвчене за деца с тегло най -малко 11 kg и във вид на гранули за перорална суспензия за кърмачета и деца на възраст над 4 седмици с тегло най -малко 3 kg и по -малко от 20 kg. За повече информация относно дозирането вижте Европейските резюмета на характеристиките на продукта за таблетки за дъвчене и гранули за перорална суспензия.
Максималната доза на таблетката за дъвчене е 300 mg два пъти дневно. Тъй като формулировките не са биоеквивалентни, таблетката от 400 mg не трябва да се заменя с таблетки за дъвчене или гранули за перорална суспензия (вж. Точка 5.2). Дъвчащи таблетки и гранули за перорална суспензия не са проучвани при юноши (12 до 18 години) или възрастни, заразени с HIV.
Възрастни граждани
Има ограничена информация за употребата на ралтегравир при възрастни хора (вж. Точка 5.2). Следователно ISENTRESS трябва да се използва с повишено внимание при тази популация.
Бъбречна недостатъчност
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. Точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Безопасността и ефикасността на ралтегравир не са установени при пациенти с тежки чернодробни нарушения.Поради това ISENTRESS трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ралтегравир при кърмачета на възраст под 4 седмици все още не са установени. Няма налични данни.
Начин на приложение
Перорална употреба.
ISENTRESS 400 mg таблетки могат да се прилагат със или без храна.
Таблетките не трябва да се дъвчат, натрошават или разделят поради очакваните промени във фармакокинетичния профил.
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Пациентите трябва да бъдат уведомени, че настоящата антиретровирусна терапия не лекува ХИВ и не е доказано, че предотвратява предаването на ХИВ на други хора чрез кръвта. остатъчният риск не може да бъде изключен. Трябва да се вземат предпазни мерки за предотвратяване на предаването в съответствие с националните насоки.
Като цяло се наблюдава значителна между- и индивидуална вариабилност във фармакокинетиката на ралтегравир (вж. Точки 4.5 и 5.2).
Ралтегравир има относително ниска генетична бариера за резистентност. Следователно, когато е възможно, ралтегравир трябва да се прилага с два други активни антиретровирусни лекарствени продукта, за да се сведе до минимум възможността за вирусологична недостатъчност и развитие на резистентност (вж. Точка 5.1).
В наïВ допълнение към лечението, данните от клиничните изпитвания за употребата на ралтегравир са ограничени до употреба в комбинация с два нуклеотидни инхибитора на обратната транскриптаза (НИОТ) (емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат).
Депресия
Съобщава се за депресия, включително мисли за самоубийство и поведение, особено при пациенти с „анамнеза за депресия или психично заболяване. Трябва да се внимава при пациенти с„ анамнеза за депресия или психиатрично заболяване.
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на ралтегравир не са установени при пациенти с тежки чернодробни нарушения.Поради това ISENTRESS трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. Точки 4.2 и 5.2).
Пациентите с предшестващо чернодробно увреждане, включително тези с хроничен хепатит, имат по-висока честота на нарушения на чернодробната функция по време на комбинираната антиретровирусна терапия и трябва да бъдат наблюдавани както обикновено. Ако при такива пациенти се наблюдава влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението.
Пациентите с хроничен хепатит В или С и лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия имат по-висок риск от развитие на сериозни и животозастрашаващи чернодробни нежелани реакции.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се смята за многофакторна (включително употреба на кортикостероиди, прием на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са докладвани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало заболяване на ХИВ и / или дългосрочно излагане на комбинирана антиретровирусна терапия Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако развият болки и болки в ставите, скованост на ставите или затруднения в подвижността.
Синдром на имунна реактивация
При HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит по време на въвеждането на комбинирана антиретровирусна терапия (CART) може да възникне възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични патогени и да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено такива реакции се наблюдават през първите седмици или месеци след започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART). Съответни примери за това са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и / или фокални микобактериални инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci (познат още като Pneumocystis carinii). Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценени и, ако е необходимо, да се започне лечение.
Появата на автоимунни нарушения (като болестта на Грейвс) също се съобщава в контекста на имунна реактивация; записаното време до началото е по -променливо и тези събития могат да настъпят много месеци след началото на лечението.
Антиациди
Едновременното приложение на ISENTRESS с антиациди, съдържащи алуминий и магнезий, води до намаляване на плазмените нива на ралтегравир. Не се препоръчва едновременното приложение на ISENTRESS с антиациди, съдържащи алуминий и / или магнезий (вж. Точка 4.5).
Рифампицин
Бъдете внимателни, когато прилагате ISENTRESS едновременно с мощни индуктори на уридин дифосфо-глюкуронозил трансфераза (UGT) 1A1 (например рифампицин). Рифампицин намалява плазмените нива на ралтегравир; влиянието върху ефикасността на ралтегравир е неизвестно. Въпреки това, ако едновременното приложение с рифампицин не може да бъде избегнато, може да се обмисли удвояване на дозата ISENTRESS при възрастни. Няма данни, които да ръководят едновременното приложение на ISENTRESS с рифампицин при пациенти на възраст под 18 години на възраст (вж. точка 4.5).
Миопатия и рабдомиолиза
Съобщава се за миопатия и рабдомиолиза. Използвайте с повишено внимание при пациенти, които са имали миопатия или рабдомиолиза в миналото или имат предразполагащи състояния, включително други лекарствени продукти, свързани с тези състояния (вж. Точка 4.8).
Тежки кожни реакции и реакции на свръхчувствителност
Съобщавани са сериозни животозастрашаващи и фатални кожни реакции при пациенти, получаващи ISENTRESS, в повечето случаи едновременно с други лекарствени продукти, свързани с тези реакции. Те включват случаи на синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. Съобщавани са също реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с обрив, системни симптоми и понякога органна дисфункция, включително чернодробна недостатъчност. Незабавно прекратете терапията с ISENTRESS и други предполагаеми агенти, ако се развият признаци или симптоми на тежки кожни реакции или реакции на свръхчувствителност (включително, но не само, тежък кожен обрив или обрив, придружен от треска, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури , орални лезии, конюнктивит, оток на лицето, хепатит, еозинофилия, ангиоедем). Клиничното състояние, включително чернодробната аминотрансфераза, трябва да се проследява и да се започне подходяща терапия. Забавянето в спирането на лечението с ISENTRESS или други подозрителни агенти след появата на тежък обрив може да доведе до животозастрашаваща реакция.
Обрив
Обрив се наблюдава по-често при пациенти с опит в лечението, получаващи схеми, съдържащи ISENTRESS и дарунавир, отколкото при пациенти, получаващи ISENTRESS без дарунавир или дарунавир без ISENTRESS (вж. Точка 4.8).
Лактоза
Филмираните таблетки ISENTRESS съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Образование инвитро показват, че ралтегравир не е субстрат на ензимите на цитохром P450 (CYP), не инхибира ензимите CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не индуцира CYP3A4 и не инхибира транспорта, базиран на Р, от тези данни , ралтегравир не се очаква да промени фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на тези ензими или Р-гликопротеин.
Въз основа на проучвания инвитро И in vivo, ралтегравир се елиминира предимно чрез UGT1A1-медииран път на глюкурониране.
Въпреки че проучванията инвитро показват, че ралтегравир не е инхибитор на UDP глюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1 и 2B7, клинично проучване предполага, че може да настъпи частично инхибиране на UGT1A1 in vivo въз основа на наблюдаваните ефекти върху глюкуронирането на билирубин. Въпреки това, при лекарствени взаимодействия величината на този ефект не изглежда да е от клинично значение.
Наблюдавани са значителни между- и интра-индивидуални вариации във фармакокинетиката на ралтегравир. Следната информация за лекарственото взаимодействие се основава на средни геометрични стойности; ефектът при отделния пациент не може да се предвиди с точност.
Ефект на ралтегравир върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
В проучвания за взаимодействие ралтегравир няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на етравирин, маравирок, тенофовир, хормонални контрацептиви, метадон, мидазолам или боцепревир.
В някои проучвания едновременното приложение на ISENTRESS с дарунавир води до умерено намаляване на плазмените концентрации на дарунавир; механизмът на този ефект е неизвестен. Ефектът на ралтегравир върху плазмените концентрации на дарунавир обаче не изглежда клинично значим.
Ефект на други агенти върху фармакокинетиката на ралтегравир
Тъй като ралтегравир се метаболизира предимно чрез UGT1A1, трябва да се внимава, когато ISENTRESS се прилага едновременно с мощни индуктори на UGT1A1 (например рифампицин). Рифампицин намалява плазмените нива на ралтегравир; влиянието върху ефикасността на ралтегравир е неизвестно. Ако обаче едновременното приложение с рифампицин не може да бъде избегнато, може да се обмисли удвояване на дозата ISENTRESS при възрастни. Няма данни, които да ръководят едновременното приложение на ISENTRESS с рифампицин при пациенти по -малки от 18 -годишна възраст (вж. Точка 4.4). Влиянието на други мощни индуктори на метаболизма на лекарствените ензими, като фенитоин и фенобарбитал, върху UGT1A1 е неизвестно. По -малко мощни индуктори (напр. Ефавиренц, невирапин, етравирин, рифабутин, глюкокортикоиди, St. John's мъст, пиоглитазон) може да се използва с препоръчителната доза ISENTRESS.
Едновременното приложение на ISENTRESS с други лекарствени продукти, за които е известно, че са мощни инхибитори на UGT1A1 (например атазанавир), може да повиши плазмените нива на ралтегравир. По -малко мощните инхибитори на UGT1A1 (напр. Индинавир, саквинавир) също могат да повишат плазмените нива на ралтегравир, но в по -малка степен от атазанавир. Освен това тенофовир може да повиши плазмените нива на ралтегравир, но механизмът, по който се проявява този ефект, не е известен (вж. Таблица 1). В клинични проучвания значителна част от пациентите са приемали атазанавир и / или тенофовир, и двата агента, които причиняват повишаване на плазмените нива на ралтегравир, като част от оптимизираните основни схеми. Профилът на безопасност при пациенти, приемащи атазанавир и / или тенофовир, като цяло е сходен към профила на безопасност на пациенти, които не са приемали тези средства и поради това не се налага коригиране на дозата.
Едновременното приложение на ISENTRESS с антиациди, съдържащи двувалентни метални катиони, може да намали абсорбцията на ралтегравир чрез хелатиране, което води до намаляване на плазмените нива на ралтегравир. Приемът на антиацид, съдържащ алуминий и магнезий в рамките на 6 часа след приложението на ISENTRESS, значително намалява плазмените нива на ралтегравир. Поради това не се препоръчва едновременното приложение на ISENTRESS с антиациди, съдържащи алуминий и / или магнезий. Едновременното приложение на ISENTRESS с антиацид, съдържащ калциев карбонат, намалява плазмените нива на ралтегравир; това взаимодействие обаче не се счита за клинично значимо. Следователно, когато ISENTRESS се прилага едновременно с антиациди, съдържащи калциев карбонат, не се налага коригиране на дозата.
Едновременното приложение на ISENTRESS с други средства, които повишават стомашното рН (напр. Омепразол и фамотидин) може да увеличи скоростта на абсорбция на ралтегравир и да доведе до повишаване на плазмените нива на ралтегравир (вж. Таблица 1). Във фаза III проучванията профилите на безопасност в подгрупата на пациенти, приемащи инхибитори на протонната помпа или Н2 антагонисти, са сравними с тези, които не приемат тези антиациди. Следователно не се налага коригиране на дозата с използването на инхибитори на протонната помпа или Н2 антагонисти.
Всички проучвания за взаимодействие са проведени при възрастни.
маса 1
Данни за фармакокинетични взаимодействия
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на ралтегравир при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен. ISENTRESS не трябва да се използва по време на бременност.
Регистър на бременността с антиретровирусни лекарства
За да се проследят резултатите от майката и плода на пациенти, които по време на бременност са били лекувани по невнимание с ISENTRESS, е създаден регистър на бременността на пациенти на антиретровирусна терапия. Лекарите се съветват да регистрират пациенти в този регистър.
Като общо правило, когато решавате да използвате антиретровирусни средства за лечение на ХИВ инфекция при бременни жени и следователно за намаляване на риска от вертикално предаване на ХИВ на новороденото, трябва да се вземат предвид данните от животни, както и клиничният опит при бременни жени в за да се характеризира безопасността за плода.
Време за хранене
Не е известно дали ралтегравир се екскретира в кърмата. Ралтегравир обаче се екскретира в млякото на кърмещи плъхове. При плъхове, при майчината доза от 600 mg / kg / ден, средните концентрации на активното вещество в млякото са били приблизително 3 пъти по -високи от тези в майчината плазма. Кърменето не се препоръчва по време на лечението с ISENTRESS. Като общо правило се препоръчва HIV-инфектираните майки да не кърмят бебетата си, за да се избегне предаването на HIV.
Плодовитост
Не се наблюдава ефект върху фертилитета при мъжки и женски плъхове при дози до 600 mg / kg / ден, което води до експозиция 3 пъти по -голяма от експозицията при препоръчителната доза при хора.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Съобщава се за замаяност при някои пациенти по време на лечение с режими, включително ISENTRESS. Замайването може да повлияе на способността на някои пациенти да шофират и да работят с машини (вж. Точка 4.8).
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност на ISENTRESS се основава на обединени данни за безопасност от две клинични проучвания фаза III при пациенти с опит при лечение и едно клинично проучване фаза III при възрастни пациенти наïкъм лечението. Най -често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението са главоболие и гадене, които се появяват с честота 5% или повече. Най -често докладваната сериозна нежелана реакция е синдромът на възстановяване на имунната система.
При пациенти с опит в лечението, двете рандомизирани клинични изпитвания използват препоръчителната доза от 400 mg два пъти дневно в комбинация с оптимизирана фонова терапия (ОБТ) при 462 пациенти, в сравнение с 237 пациенти, приемащи плацебо в комбинация с ОБТ. По време на двойно-сляпо лечение, общото проследяване е 708 пациент-години в групата, приемаща ISENTRESS 400 mg два пъти дневно и 244 пациент-години в групата на плацебо.
При пациенти, които не са лекувани, многоцентровото, рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано клинично изпитване използва препоръчителната доза от 400 mg два пъти дневно в комбинация с фиксирана доза емтрицитабин 200 mg (+) тенофовир 245 mg при 281 пациенти в сравнение с 282 пациенти, приемащи ефавиренц (EFV) 600 mg (преди лягане) в комбинация с емтрицитабин (+) тенофовир. По време на двойно-сляпо лечение общото проследяване е 1 104 пациент-години в групата, приемаща ISENTRESS 400 mg два пъти дневно, и 1036 пациент-години в групата, приемаща ефавиренц 600 mg преди лягане.
В обединения анализ на пациенти с опит в лечението, процентът на прекратяване поради нежелани реакции е 3,9% при пациенти, получаващи ISENTRESS + OBT и 4,6% при пациенти, получаващи плацебо + ОБТ. Степента на прекратяване при пациенти, които не са били лекувани поради нежелани реакции, е 5,0% при пациенти, получаващи ISENTRESS + емтрицитабин ( +) тенофовир и 10,0% при пациенти, получаващи ефавиренц + емтрицитабин ( +) тенофовир.
Таблица на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, считани от изследователите за причинно -следствена връзка с ISENTRESS (самостоятелно или във връзка с други АРТ), са изброени по -долу по системо -органни класове. Честотите се определят като общи (≥ 1/100,
Описание на избрани нежелани реакции
Съобщавани са случаи на рак при опитни и нелекувани пациенти, които са започнали лечение с ISENTRESS в комбинация с други антиретровирусни средства. Видовете и честотата на специфичните злокачествени заболявания са тези, които се очакват при популацията с тежък имунодефицит. Рискът от развитие на рак в тези проучвания е сходен както в ISENTRESS, така и в сравнителните групи.
Лабораторни стойности на креатин киназа от степен 2-4 са наблюдавани при пациенти, лекувани с ISENTRESS. Съобщава се за миопатия и рабдомиолиза. Използвайте с повишено внимание при пациенти, които са имали миопатия или рабдомиолиза в миналото или имат предразполагащи състояния, включително други лекарствени продукти, свързани с тези състояния (вж. Точка 4.4).
Съобщавани са случаи на остеонекроза главно при пациенти с общоизвестни рискови фактори, напреднало заболяване на ХИВ или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (CART). Честотата е неизвестна (вж. Точка 4.4).
При HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит по време на въвеждането на комбинирана антиретровирусна терапия (CART) може да възникне възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщавани са и автоимунни нарушения (като болестта на Грейвс): обаче записаното време до началото е по -променливо и тези събития могат да настъпят дори много месеци след започване на лечението (вж. Точка 4.4).
Най -малко един тежък случай е настъпил за всяка от следните клинични нежелани реакции: генитален херпес, анемия, синдром на възстановяване на имунната система, депресия, психично разстройство, опит за самоубийство, гастрит, хепатит, бъбречна недостатъчност, случайно предозиране.
В клинични изпитвания при пациенти с опит, обрив, независимо от причинно-следствената връзка, се наблюдава по-често при ISENTRESS и дарунавир-съдържащи режими, отколкото при ISENTRESS-съдържащи схеми без дарунавир или дарунавир без ISENTRESS. Коефициентът на честота на обрив, коригиран с експозицията (от всички причинно-следствени връзки) е съответно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациент-години (PYR); и за обрив, свързан с лекарството, са съответно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 пациент-години.Обривите, наблюдавани в клиничните изпитвания, са леки до умерени по тежест и не причиняват заболяване. преустановяване на терапията (вж. точка 4.4).
Пациенти, съвместно заразени с хепатит В и / или хепатит С вирус
Във фаза III проучвания, пациенти с опит в лечението (N = 114/699 или 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) и пациенти, които не са лекувани (N = 34/563 или 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) с активна хронична (но не остра) съвместна инфекция с хепатит В и / или хепатит С са включени в записа, при условие че изходните стойности на чернодробните функционални тестове не надвишават горната граница на нормата повече от 5 пъти. Като цяло профилът на безопасност на ISENTRESS при пациенти, коинфектирани с вируси на хепатит В и / или хепатит С, е подобен на този при пациенти без хепатит В и / или съпътстваща инфекция с вируса на хепатит С, въпреки че честотата на аномалиите на AST и ALT е относително по-висока в ко-инфектираната подгрупа С с хепатит В и / или хепатит вирус в двете групи на лечение. На 96 седмици, при пациенти с опит в лечението, степен 2 или по -големи от лабораторните стойности на AST, ALT или bil Общият ирубин, показателен за влошаване спрямо изходното ниво, се наблюдава съответно при 29%, 34% и 13% от коинфектираните субекти, лекувани с ISENTRESS, в сравнение с 11%, 10% и 9% от всички останали лекувани пациенти с ISENTRESS. На 240 седмици при пациенти, които не са получавали лечение, лабораторни промени от 2-ра степен или по-висока в AST, ALT или общия билирубин, показателни за влошаване на степента спрямо изходното ниво, са настъпили съответно при 22%, 44% и 17% от пациентите. лекувани с ISENTRESS в сравнение с 13%, 13% и 5% от всички други пациенти, лекувани с ISENTRESS.
Следните нежелани реакции са идентифицирани чрез постмаркетингово наблюдение, но не са докладвани като свързани с лекарства във фаза III рандомизирани контролирани клинични изпитвания (протоколи 018, 019 и 021): тромбоцитопения, суицидни мисли, суицидно поведение (особено при пациенти с предшестваща анамнеза за психично заболяване), чернодробна недостатъчност, синдром на Stevens Johnson, лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), рабдомиолиза.
Педиатрична популация
Деца и юноши на възраст от 2 до 18 години
В IMPAACT P1066 ралтегравир в комбинация с други антиретровирусни средства е проучен при 126 заразени с HIV-1 деца и юноши на възраст от 2 до 18 години с опит в лечението с антиретровирусна терапия (вж. Точки 5.1 и 5.2). От 126 пациенти 96 са получили препоръчителната доза на ISENTRESS.
При тези 96 деца и юноши честотата, видът и тежестта на свързаните с лекарството нежелани реакции до 48 седмица са сравними с тези, наблюдавани при възрастни.
Един пациент е имал психомоторна хиперактивност, анормално поведение и безсъние, клинични нежелани реакции от степен 3; един пациент е имал тежък алергичен обрив, свързан с лекарства от степен 2.
Един пациент има лабораторни аномалии, свързани с наркотици, степен 4 AST и степен 3 ALT, които се считат за тежки.
Бебета и деца на възраст от 4 седмици до по -малко от 2 години
В IMPAACT P1066 ралтегравир в комбинация с други антиретровирусни лекарства също е изследван при 26 заразени с HIV-1 кърмачета и деца на възраст най-малко 4 седмици и на възраст под 2 години (вж. Точки 5.1 и 5.2).
При тези 26 кърмачета и деца честотата, видът и тежестта на свързаните с лекарството нежелани реакции до 48 седмица са сравними с тези, наблюдавани при възрастни.
Един пациент разви тежък алергичен обрив, свързан с лекарства от степен 3, което доведе до преустановяване на лечението.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаването на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. , уебсайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Предозиране
Няма конкретна информация за лечението на предозиране на ISENTRESS.
В случай на предозиране е разумно да се използват общи поддържащи мерки, напр. отстранете абсорбирания материал от стомашно -чревния тракт, наблюдавайте пациента клинично (включително ЕКГ следа) и, ако е необходимо, започнете поддържаща помощ. Трябва да се отбележи, че ралтегравир се среща като калиева сол за клинична употреба. Диализируемостта на ралтегравир не е известна.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системна употреба, други антивирусни средства, ATC код: J05AX08.
Механизъм на действие
Ралтегравир е инхибитор на активността на прехвърляне на нишки интеграза, активна срещу вируса на човешкия имунодефицит (HIV-1). Ралтегравир инхибира каталитичната активност на интегразата, кодиран от HIV ензим, необходим за вирусна репликация. Инхибирането на интегразата предотвратява ковалентното вмъкване или интеграцията на генома на HIV в генома на клетката гостоприемник. вирусни частици, следователно инхибирането на интеграцията предотвратява разпространението на вирусна инфекция.
Антивирусна активност инвитро
Ралтегравир при концентрации 31 ± 20 пМ води до 95% инхибиране (IC95) на репликацията на HIV-1 (в сравнение с инфектирана с вирус, нелекувана култура) в култури от човешки Т лимфоидни клетки, заразени с клетъчна линия H9IIIB вариант на адаптиран HIV 1. В допълнение, ралтегравир инхибира репликацията на вируса в култивирани с митоген активирани човешки мононуклеарни клетки от периферна кръв, заразени с няколко първични клинични изолати на HIV-1, които включват изолати от 5 не-подтипа.В и изолати, резистентни към инхибитори на обратната транскриптаза и протеазни инхибитори. В един цикъл на тест за инфекция, ралтегравир инхибира инфекцията на 23 HIV изолати, представляващи 5 не-В подтипа и 5 циркулиращи рекомбинантни форми с променлива IC50 5 до 12 пМ.
Устойчивост
Повечето вируси, изолирани от пациенти, които не реагират на ралтегравир, имат висока степен на резистентност към ралтегравир, отнасяща се до появата на две или повече мутации. Повечето са имали ключова мутация при аминокиселина 155 (N155 модифицирана до Н), аминокиселина 148 (Q148 модифицирана до Н, К или R) или аминокиселина 143 (Y143 модифицирана до Н, С или R), заедно с една или повече допълнителни интегразни мутации (например L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Основните мутации намаляват чувствителността на вируса към ралтегравир, а добавянето на други мутации води до допълнително намаляване на чувствителността към ралтегравир. Мутациите, които придават резистентност към ралтегравир, като цяло също дават резистентност към инхибитора на активността прехвърляне на нишки мутациите в аминокиселина 143 дават по -голяма резистентност към ралтегравир, отколкото елвитегравир, а мутацията E92Q придава по -голяма резистентност към елвитегравир, отколкото ралтегравир. Вирусите, които имат мутация при аминокиселина 148, заедно с една или повече мутации, които водят до резистентност към ралтегравир, също могат да имат клинично значима резистентност към долутегравир.
Клиничен опит
Доказателствата за ефикасността на ISENTRESS се основават на анализ на данни от две 96-седмични, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания (BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2, протоколи 018 и 019) при възрастни пациенти, заразени с HIV-1 антиретровирусно лечение опит и анализ на данни от 240-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано проучване (STARTMRK, протокол 021) при възрастни пациенти, заразени с HIV-1, които не са били подложени на антиретровирусно лечение.
Ефикасност
Възрастни пациенти с опит в лечението
Безопасността и антиретровирусната активност на ISENTRESS 400 mg два пъти дневно спрямо плацебо в комбинация с оптимизирана фонова терапия (ОБТ) се оценява с BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2 (многоцентрови, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания) при HIV-инфектирани. пациенти на възраст 16 години или по -големи, с документирана резистентност към поне едно лекарство от всеки от 3 -те класа на антиретровирусна терапия (NRTIs, NNRTIs, PIs) .Преди рандомизацията, OBT беше зададен от изследователя въз основа на предишната история лечения, извършени от пациента, както и на изходните генотипни и фенотипни тестове за вирусна резистентност.
Демографските данни на пациентите (пол, възраст и раса) и изходните характеристики са сравними между двете групи, получаващи ISENTRESS 400 mg два пъти дневно и плацебо. Пациентите са имали предишно излагане на медиана от 12 антиретровирусни лечения за средна продължителност от 10 години. В OBT е използван среден брой от 4 ART.
Резултати от анализа на 48 седмици и на 96 седмици
Продължителните резултати (на седмица 48 и седмица 96) на пациенти, лекувани с препоръчителната доза ISENTRESS 400 mg два пъти дневно от общо оценените проучвания на BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2, са показани в Таблица 2.
Таблица 2
Резултати от ефикасността на 48 и 96 седмици
† Неуспехът се счита за неуспех: Пациентите, които са прекратили лечението преждевременно, впоследствие са регистрирани като неуспешни. Съобщава се процентът на пациентите, отговорили на терапията с 95% доверителен интервал.
‡ При анализа за прогностични фактори подходът е приложен в случай на вирусологична недостатъчност пренасяне напред за базови проценти пренос.
§ Резултатът от генотипната чувствителност (GSS) е дефиниран като общия брой орални АРТ, присъстващи в оптимизираната фонова терапия (ОБТ), към която "вирусният изолат на пациента показва генотипична чувствителност въз основа на теста за генотипна резистентност. L" използване на енфувиртид в настройката на ОБТ при нелекувани с енфувиртид пациенти се счита за активно лекарство за ОБТ. По същия начин употребата на дарунавир в ОБТ обстановката при пациенти, които не са приемали дарунавир, се отчита като активно лекарство за ОБТ.
Ралтегравир е получил вирусологични отговори (използвайки подхода Неизпълнено = неуспешно) на HIV РНК
Преминете на ралтегравир
Проучванията 1 и 2 на SWITCHMRK (протоколи 032 и 033) оценяват HIV-инфектирани пациенти, получаващи потискаща терапия (скрининг на HIV РНК; стабилен режим> 3 месеца) с лопинавир 200 mg (+) ритонавир 50 mg 2 таблетки два пъти дневно плюс поне 2 нуклеозидни обратни инхибитори на транскриптазата и рандомизирано 1: 1, за да продължите с лопинавир (+) ритонавир 2 таблетки два пъти дневно (n = 174 и n = 178, съответно) или да замените лопинавир (+) ритонавир с ралтегравир 400 mg два пъти дневно (n = 174 и n = Съответно 176). Пациенти с анамнеза за вирусологична недостатъчност в миналото не са изключени и броят на предишните антиретровирусни терапии не е ограничен.
Тези проучвания бяха приключени след първичния анализ на ефикасността на 24-та седмица, тъй като не демонстрираха непълноценност на ралтегравир спрямо лопинавир (+) ритонавир. И в двете проучвания на седмица 24 потискането на HIV РНК при по-малко от 50 копия / ml се поддържаше при 84,4% от пациентите в групата на ралтегравир в сравнение с 90,6% от пациентите в групата на лопинавир (+) ритонавир (използвайки подхода Не е завършено = неуспешно). Вижте точка 4.4 относно необходимостта от прилагане на ралтегравир с други два активни агента.
Нелекувани възрастни пациенти
STARTMRK (многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано проучване) оценява профила на безопасност и антиретровирусната активност на ISENTRESS 400 mg, приемани два пъти дневно в сравнение с лечението с ефавиренц 600 mg, приемано преди лягане, в комбинация с емтрицитабин (+) тенофовир, в HIV-инфектирани пациенти без лечение с HIV РНК> 5000 копия / ml. Рандомизацията е стратифицирана от нивата на HIV РНК (≤50 000 копия / mL; и> 50 000 копия / mL) и тест за хепатит В или С (положителен или отрицателен).
Демографските данни на пациентите (пол, възраст и раса) и изходните характеристики са сравними между групата ISENTRESS 400 mg два пъти дневно и ефавиренц 600 mg преди лягане.
Резултати от анализа на 48 седмици и на 240 седмици
В сравнение с първичната крайна точка за ефикасност, делът (%) на пациентите, които са постигнали стойности на HIV РНК
Таблица 3
Резултати от ефикасността на 48 и 240 седмици
† Неуспехът се счита за неуспех: Пациентите, които са прекратили лечението преждевременно, се считат съответно за неуспех. Съобщава се процентът на пациентите, отговорили на терапията с 95% доверителен интервал.
‡ При анализа за прогностични фактори подходът се прилага в случаите на вирусологична недостатъчност пренасяне напред за базови проценти пренасяне напред.
Забележки: Анализът се основава на всички налични данни.
ISENTRESS и ефавиренц се прилагат с емтрицитабин (+) тенофовир.
Педиатрична популация
Деца и юноши на възраст от 2 до 18 години
IMPAACT P1066 е многоцентрово отворено проучване фаза I / II за оценка на фармакокинетичния профил, безопасността, поносимостта и ефикасността на ралтегравир при HIV-инфектирани деца. В това проучване са включени 126 деца и юноши на възраст от 2 до 18 години. опит на лечение. Пациентите са стратифицирани по възраст, като първоначално записват подрастващите, а след това и по -малките деца. Пациентите са получавали или таблетната форма от 400 mg (на възраст от 6 до 18 години) или таблетката за дъвчене (от 2 до по -малко от 12 години) ралтегравир се прилага с оптимизиран фонов режим.
Началният етап на установяване на дозата тя включваше интензивна фармакокинетична оценка. Изборът на дозата се основава на постигане на плазмена експозиция и най-ниска концентрация на ралтегравир, подобни на тези при възрастни, и на приемлив краткосрочен профил на безопасност. 126 пациенти, 96 са получили препоръчителната доза ISENTRESS (вж. Точка 4.2).
Таблица 4
Изходни характеристики и резултати от ефикасността на 24 и 48 седмици от проучване IMPAACT P1066 (на възраст от 2 до 18 години)
Бебета и деца на възраст от 4 седмици до по -малко от 2 години
В проучването IMPAACT P1066, заразени с HIV бебета и деца на възраст най-малко 4 седмици до по-малко от 2 години, които преди това са били лекувани с профилактична антиретровирусна терапия за предотвратяване на предаването от майка на дете (PMTCT) и / или като комбинирана антиретровирусна терапия за лечение на HIV инфекция.
Таблица 5
Изходни характеристики и резултати от ефикасността на 24 и 48 седмици от IMPAACT P1066 (на възраст от 4 седмици до по -малко от 2 години)
* Един пациент е имал мутация в позиция 155.
Европейската агенция по лекарствата е отложила задължението да представи резултатите от проучванията с ISENTRESS в една или повече подгрупи от педиатричната популация при инфекция с вируса на човешки имунодефицит (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
05.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Ралтегравир се абсорбира бързо с Tmax приблизително 3 часа след дозата, както е показано при здрави доброволци, които са приемали единични перорални дози ралтегравир на гладно. AUC и Cmax на ралтегравир увеличават дозата пропорционално за период от един диапазон доза от 100 mg до 1600 mg. C12 h се увеличава пропорционално на дозата в диапазона на a диапазон дозовия диапазон от 100 mg до 800 mg и се увеличава малко по -малко от пропорционалното на дозата увеличение в обхвата на дозата от 100 mg до 1600 mg. Пропорционалността на дозата не е установена при пациенти.
При формулиране на доза два пъти дневно, равновесното състояние на фармакокинетиката се постига бързо, в рамките на приблизително първите 2 дни от лечението. AUC и Cmax показват малко или никакво натрупване, докато в C12 h има малко натрупване. Абсолютната бионаличност на ралтегравир не е установена.
ISENTRESS може да се приема със или без храна. В пилотните проучвания за ефикасност и безопасност при HIV позитивни пациенти, ралтегравир се прилага със или без храна. Многократното приложение на ралтегравир след хранене с умерено високо съдържание на мазнини не променя AUC до някаква клинично значима степен с 13% увеличение в сравнение с приема на гладно. C12 h на ралтегравир е 66% по-висок и Cmax е 5% по-висок след хранене с умерено високо съдържание на мазнини, отколкото когато се приема на гладно. Приложението на ралтегравир след хранене с високо съдържание на мазнини повишава AUC и Cmax приблизително 2 пъти и увеличава C12 h 4,1 пъти. Приложението на ралтегравир след хранене с ниско съдържание на мазнини намалява AUC и Cmax съответно с 46% и 52%; C12h остава съществено непроменен. Изглежда, че храната увеличава фармакокинетичната вариабилност по отношение на гладно.
Като цяло се наблюдава значителна променливост във фармакокинетиката на ралтегравир. За C12 h, наблюдаван в BENCHMRK 1 и 2, коефициентът на вариация (CV) за междуиндивидуална променливост е 212%, докато CV за индивидуална променливост е 122%.Източниците на променливост могат да включват различия в съпътстващия прием на храна и лекарства.
Разпределение
Ралтегравир е приблизително 83% свързан с човешки плазмени протеини в a диапазон на концентрации от 2 до 10 mcM.
Ралтегравир лесно преминава през плацентата при плъхове, но не прониква в мозъка в откриваеми количества.
В две проучвания при пациенти, заразени с HIV-1, получаващи ралтегравир 400 mg два пъти дневно, ралтегравир лесно се открива в цереброспиналната течност. В първото проучване (n = 18) средната концентрация на CSF е 5,8% (диапазон 1 до 53,5%) от съответната плазмена концентрация. Във второто проучване (n = 16) средната концентрация на CSF е 3% (диапазон 1 до 61%) от съответната плазмена концентрация. Тези средни пропорции са приблизително 3 до 6 пъти по -ниски от свободната фракция на ралтегравир в плазмата.
Биотрансформация и екскреция
Очевидният терминален полуживот на ралтегравир е приблизително 9 часа с по-къса фаза? Полуживотът (приблизително 1 час), представляващ по-голямата част от AUC. След прилагане на перорална доза радиомаркиран ралтегравир, приблизително 51% и 32% от дозата се екскретира съответно във фекалиите и урината.В фекалиите присъства само ралтегравир, повечето от които вероятно се получават от хидролиза на ралтегравир-глюкуронид, екскретиран с жлъчката, както се наблюдава в предклиничните проучвания. Два компонента, идентифицирани като ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид, бяха открити в урината съответно в приблизително 9% и 23% от дозата. Основният циркулиращ обект е ралтегравир и той представлява около 70% от общата радиоактивност; останалата радиоактивност, открита в плазмата, е представена от ралтегравир-глюкуронид. Изследвания, използващи селективни изоформи на химически инхибитори и UDP-глюкуронозилтрансфераза (UGT), експресирани от cDNA, показват, че UGT1A1 е основният ензим, отговорен за образуването на ралтегравир-глюкуронид. .
Полиморфизъм на UGT1A1
При сравнение на 30 субекта с * 28 / * 28 генотип срещу 27 субекта с генотип на див тип, съотношението на геометричните средни (90% CI) на AUC е 1,41 (0,96-2,09), а съотношението на геометричните средни на C12 h е 1.91 (1.43-2.55). Не се счита за необходимо коригиране на дозата при лица с активност на UGT1A1 поради генетичен полиморфизъм.
Специални популации
Педиатрична популация
Въз основа на сравнително проучване на формулировки при здрави възрастни доброволци, таблетките за дъвчене и гранули за перорална суспензия имат по -висока перорална бионаличност от таблетката от 400 mg. В това проучване прилагането на таблетката за дъвчене с храна с високо съдържание на мазнини е довело до средно 6% намаление на AUC, 62% намаляване на Cmax и 188% увеличение на C12h в сравнение с дозирането на гладно. с храна с високо съдържание на мазнини не повлиява фармакокинетиката на ралтегравир по клинично значим начин и таблетката за дъвчене може да се прилага независимо от приема на храна. Ефектът на храната върху гранулите за перорална суспензия не е проучен.
Таблица 6 показва фармакокинетичните параметри за таблетката от 400 mg, таблетки за дъвчене и гранули за перорална суспензия въз основа на телесното тегло.
Таблица 6
IMPAACT P1066 фармакокинетични параметри на ралтегравирин след прилагане на дозите, изброени в точка 4.2
Фармакокинетиката на ралтегравир при кърмачета на възраст под 4 седмици не е установена.
Възрастни граждани
Няма клинично значим ефект от възрастта върху фармакокинетиката на ралтегравир през диапазон на изследвана възраст (19 - 71 години, с ограничен брой субекти на възраст над 65 години).
Пол, раса и ИТМ
При възрастни не са открити клинично значими фармакокинетични различия, дължащи се на пол, раса или индекс на телесна маса (ИТМ).
Бъбречна недостатъчност
Бъбречният клирънс на непроменения лекарствен продукт представлява малка част от пътя на елиминиране. При възрастни няма клинично значими разлики във фармакокинетиката между пациенти с тежко бъбречно увреждане и здрави индивиди (вж. Точка 4.2). Тъй като не е известно до каква степен ралтегравир може да се диализира, приложението трябва да се избягва преди диализна сесия.
Чернодробно увреждане
Ралтегравир се елиминира в черния дроб главно чрез глюкурониране. При възрастни няма клинично значими разлики във фармакокинетиката между пациенти с умерено чернодробно увреждане и здрави индивиди. Ефектът от тежко чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на ралтегравир не е проучен (вж. Точки 4.2 и 4.4).
05.3 Предклинични данни за безопасност
Неклинични токсикологични проучвания, включително конвенционални изследвания на фармакологията за безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност, ембриофетална токсичност и ювенилна токсичност с ралтегравир, са проведени при мишки, плъхове, кучета и зайци. Ефектите при нива на експозиция, които значително надвишават нивата на клинична експозиция, не показват особен риск за хората.
Мутагенност
При тестовете за микробна мутагенеза (Ames) не са наблюдавани доказателства за мутагенност и генотоксичност. инвитро, при алкални елуиращи тестове инвитро за разграждане на ДНК и при изследвания на хромозомни аберации инвитро И in vivo.
Канцерогенност
Проучване за канцерогенност на ралтегравир при мишки не показва канцерогенен потенциал. При най -високите нива на доза, 400 mg / kg / ден при женски и 250 mg / kg / ден при мъже, системната експозиция е подобна на тази при клиничната доза от 400 mg два пъти дневно. При плъхове те са идентифицирани. клетъчен карцином) на носа / назофаринкса с дози 300 и 600 mg / kg / ден при жени и 300 mg / kg / ден при мъже. Тези тумори могат да се дължат на отлагане и / или аспирация на лекарството до нивото на лигавицата мембрана на носа / назофаринкса при прилагане на доза от сондата и последващо хронично дразнене и възпаление; Системната експозиция на NOAEL е подобна на тази при клиничната доза от 400 mg два пъти дневно. Стандартните проучвания за генотоксичност за оценка на мутагенността и кластогенността са отрицателни.
Ембрио-фетална токсичност
В проучвания за ембриофетална токсичност при плъхове и зайци ралтегравир не е тератогенен. При новородени плъхове на майки с експозиция на ралтегравир приблизително 4,4 пъти човешката експозиция при 400 mg два пъти дневно, изчислено въз основа на AUC0-24 часа, се наблюдава леко увеличение на ребрата. Не са наблюдавани ефекти върху развитието при експозиции 3.4 пъти по-високи от експозицията при хора, получена при 400 mg два пъти дневно, изчислена въз основа на AUC0-24 часа (вж. Точка 4.6). Подобни данни не са наблюдавани при зайци.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Вътре в таблета
• Микрокристална целулоза
• Лактоза монохидрат
• Безводен двуосновен калциев фосфат
• Хипромелоза 2208
• Полоксамер 407
• Натриев стеарил фумарат
• Магнезиев стеарат
Покритие на таблетки
• Поливинилов алкохол
• Титанов диоксид
• Полиетилен гликол 3350
• Талк
• Червен железен оксид
• Черен железен оксид
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
30 месеца
06.4 Специални условия на съхранение
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленово затваряне, защитено от деца.
Предлагат се два размера опаковки: 1 бутилка от 60 таблетки и 3 бутилки от 60 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции за изхвърляне.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Merck Sharp & Dohme Limited
Хертфорд Роуд, Ходдесдон
Хартфордшир EN11 9BU
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
038312017
038312029
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 20 декември 2007 г.
Дата на последното подновяване: 14 май 2014 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
14 ноември 2016 г.