Активни съставки: литий (литиев карбонат)
ЛИТИЕВ КАРБОНАТ NOVA ARGENTIA 300 mg таблетки
Защо се използва литиев карбонат - генерично лекарство? За какво е?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА КАТЕГОРИЯ
Антипсихотици
ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОКАЗАНИЯ
Профилактика и лечение на състояния на възбуда при маниакални и хипоманични форми и състояния на депресия или хронична депресивна психоза на маниакално-депресивна психоза.
Клъстерно главоболие само при лица, които не реагират на друга терапия, поради ниския терапевтичен индекс на литиев карбонат.
Противопоказания Кога не трябва да се използва Литиев карбонат - генерично лекарство
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Литиевите соли са противопоказани при:
- сърдечно заболяване,
- бъбречна недостатъчност,
- тежко състояние на изтощение,
- повишено изчерпване на натрий,
- едновременно лечение с диуретици,
- Известна или предполагаема бременност и кърмене (вж. Специални предупреждения).
Безопасността и ефикасността на литиевите соли при деца под 12 години все още не са установени, поради което употребата им при такива пациенти не се препоръчва, освен ако специалистът не е препоръчал друго.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете литиев карбонат - генерично лекарство
Литиевите соли имат нисък терапевтичен индекс (тясно терапевтично / токсично съотношение) и поради това не трябва да се предписват, ако тяхната кръвна концентрация не може да бъде контролирана.
Винаги е необходимо да се започне терапия с ниски дози от лекарството и да се титрира дозата според измерването на литемията.
В началото на терапията е препоръчително да се извърши първото определяне на литемията при достигане на равновесно състояние, т.е. след 4-8 дни от началото на самата терапия, върху кръвна проба, взета 10-12 часа след последната След това повтаряйте измерването на литемия всяка седмица, докато дозата остане постоянна за още четири седмици, а след това на всеки три месеца.
Трябва да се направят корекции на дозата, за да се поддържа литемията в диапазона 0,4-1 mEq / литър.
За лечение на остра мания обикновено се изискват плазмени концентрации между 0,8 и 1 mEq / литър.
Предотвратяването на рецидиви обикновено се постига с плазмени концентрации в диапазона от 0,6 до 0,75 mEq / литър, но някои пациенти също се контролират с по-ниски концентрации от 0,4-0,6 mEq / литър.
Необходимо е да се следи литемията и клиничното състояние на пациента след всяко увеличаване на дозата и да се извършват постоянни проверки през цялата продължителност на терапията и по -специално в случай на интеркурентни заболявания (включително инфекции на пикочните пътища), редуване на маниакални и депресивни фази, въвеждане на нови лекарства и промени в диетата с промени в приема на соли и течности.
Бионаличността варира значително при различните препарати: замяната на един препарат с друг изисква същите предпазни мерки като започване на лечението, внимателно проследяване на литемия, последващо коригиране на дозата и оценка на лекаря за клиничното състояние на пациента.
Преди започване на терапия с литиеви соли е препоръчително да се оцени сърдечната, бъбречната и щитовидната функция. Тези тестове трябва да се повтарят периодично по време на терапията.
Предшестващите леки нарушения на щитовидната жлеза не са непременно противопоказание за лечение с литий; когато има хипотиреоидизъм, функцията на щитовидната жлеза трябва да се проверява както по време на фазата на атака, така и по време на поддържането. В случай на проява на хипотиреоидизъм по време на терапията е препоръчително да се проведе "подходяща заместваща терапия с хормони на щитовидната жлеза. Бъбречната и щитовидната функция трябва да се проверяват на всеки 6-12 месеца при стабилни режими (освен ако не е предписано друго).
По време на терапия с литий пациентите трябва да се подлагат на редовен мониторинг на кръвната картина.
Литиевата терапия трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечно -съдови заболявания или фамилна анамнеза за удължаване на QT интервала.
Не трябва да се започва литиева терапия при пациенти с бъбречна недостатъчност (вж. Странични ефекти). Пациенти с тежко бъбречно увреждане, лекувани с литий повече от 10 години, могат да бъдат изложени на риск от развитие на доброкачествен или злокачествен рак на бъбреците (микроциста, онкоцитом или бъбречно -клетъчен карцином на събирателните канали).
По време на терапията с литиева сол постепенните или внезапни промени в бъбречната функция, дори и в нормални граници, показват необходимостта от преразглеждане на лечението.
Терапията с литиева сол не се препоръчва при пациенти с болест на Адисън или други състояния, свързани с изчерпване на натрий и при тежко изтощени или дехидратирани пациенти.
Литиевата токсичност се увеличава чрез изчерпване на натрий.
Намаляването на поносимостта към литий може да бъде причинено от дехидратация на тялото (обилно изпотяване, диария, повръщане); в тези случаи пациентите трябва да бъдат посъветвани да увеличат приема на соли и течности и да уведомят лекаря. В случай, че гореспоменатите нарушения са придружени от „инфекция с висока температура, се препоръчва временно намаляване на дозата или прекъсване на лечението, винаги под строг лекарски контрол.
Намалена бъбречна екскреция на литий се наблюдава при пациенти с муковисцидоза.
Особено внимателно при определяне на литиевата доза трябва да се внимава при пациенти с миастения гравис, за да се избегне обостряне на заболяването.Имайки предвид потенциалната тератогенност на лития, фертилните жени се съветват да направят тест за бременност преди започване на терапията (вж. Противопоказания и Специални предупреждения).
Въпреки че няма ясни доказателства за симптоми на отнемане или отскочна психоза, рязкото преустановяване на приема на литий увеличава риска от рецидив. пациентите трябва да бъдат предупредени за възможността от рецидив в случай на рязко прекратяване.
Литият може да удължи ефекта на нервно -мускулните блокери.Поради това тези лекарства винаги трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти, получаващи литий (вж. Взаимодействия).
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на литиевия карбонат - генерично лекарство
Предупреждение: Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако наскоро сте приемали или приемате други лекарства, дори и такива без рецепта.
Антипсихотици
Комбинацията с клозапин, халоперидол или фенотиазини причинява повишен риск от екстрапирамидни нежелани ефекти и възможна невротоксичност (асоциация, която трябва да се избягва).
Комбинацията със сертиндол и тиоридазин причинява повишен риск от камерни аритмии.
Връзката с халоперидол може да причини енцефалопатичен синдром; такова събитие (характеризиращо се със слабост, летаргия, треска, треперене, гърчове, объркване, екстрапирамидни симптоми, левкоцитоза), последвано от необратимо мозъчно увреждане, се е случило при някои пациенти, лекувани с литий в едновременно с халоперидол. Въпреки че причинно -следствената връзка между тези събития и едновременното приложение на литий и халоперидол не е определена категорично, пациентите, подложени на тази комбинирана терапия, трябва да бъдат внимателно наблюдавани, за да се открият бързо първите признаци на невротоксичност, изискващи незабавно преустановяване. Има възможност за подобни реакции с други антипсихотични лекарствени продукти.Комбинацията с антипсихотици може да маскира симптомите на литиева токсичност, тъй като те могат да предотвратят появата на гадене, което е един от първите симптоми на лития.
Антидепресанти
Комбинацията с венлафаксин може да доведе до увеличаване на серотонергичните ефекти на лития.
Комбинацията със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин може да доведе до повишен риск от ефекти върху централната нервна система.Комбинацията с трициклични антидепресанти може да доведе до повишен риск от литиева токсичност. Освен това по време на комбинирана терапия с литий и селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) се наблюдават симптоми като диария, объркване, треперене и възбуда.
Метилдопа
Връзката с метилдопа може да причини повишаване на литиевата токсичност (невротоксичност), дори при наличие на стойности на литемия, включени в терапевтичния диапазон.
Антиепилептици
Наблюдавани са явления на невротоксичност след комбинираното приложение на литий с антиепилептици (по -специално фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин).
Алкохол
Съпътстващият прием на алкохол може да причини повишаване на плазмения пик на лития.
АСЕ инхибитори
Комбинацията с АСЕ инхибитори може да доведе до намаляване на елиминирането на литий, с последващо увеличаване на литемията.
Антиаритмици
Едновременната употреба на амиодарон може да причини появата на камерни аритмии (асоциирането не се препоръчва).
Антагонисти на рецепторите на ангиотензин II
Комбинацията с ангиотензин II рецепторни антагонисти може да доведе до намалено отделяне на литий, което води до повишена литемия.
Блокери на калциевите канали
Едновременната употреба на блокери на калциевите канали (особено верапамил и дилтиазем) може да доведе до невротоксичност, без да се повишава плазмената концентрация на литий, със симптоми като атаксия, тремор, гадене, повръщане, диария и шум в ушите.
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)
Нестероидните противовъзпалителни средства (диклофенак, ибупрофен, индометацин, менефаминова киселина, напроксен, кеторолак, пироксикам и селективни инхибитори на COX2) намаляват клирънса на лития, предизвиквайки увеличаване на литемията с последващо повишен риск от токсичност (асоциация, която трябва да се избягва ). По време на едновременното приложение на нимезулид, литемията трябва да се следи внимателно.
Стероидни противовъзпалителни средства (кортикостероиди)
Едновременният прием на кортикостероиди причинява задържане на сол и вода с последващо увеличаване на литемията.
Диуретици
Едновременният прием на бримкови диуретици и тиазиди води до намаляване на елиминирането на литий с повишена литемия и риск от токсичност.
Връзката с осмотични диуретици, ацетазоламид, амилорид и триамтерен (особено значими с амилорид и триамтерен) може да доведе до увеличаване на екскрецията на литий. По-специално, прилагането на тиазиден диуретик при пациенти, стабилизирани на терапия с литий, причинява увеличаване на литемията след 3-5 дни.
Наблюдавани са малки вариации в литемията с бримкови диуретици (фуроземид, буметанид и етакринова киселина), но пациентите, получаващи тази комбинация, трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Научните данни показват, че ако пациент на лечение с литий трябва да започне диуретична терапия, дозата на литий трябва да се намали с 25 до 50% и да се измери литемията два пъти седмично.
Индапамид и литий не трябва да се използват едновременно поради възможна литиева токсичност в резултат на намален бъбречен клирънс. Калий-съхраняващите диуретици не увеличават литемията.
Метоклопрамид
Комбинацията с метоклопрамид причинява повишен риск от екстрапирамидни ефекти.
Метронидазол
Връзката с метронидазол причинява увеличаване на литемията.
Аминофилин и манитол
Комбинацията с аминофилин и манитол води до намаляване на литемията.Намалена плазмена концентрация и повишена екскреция на литий в урината са наблюдавани след комбинирана терапия с хлорпромазин, ацетазоламид, ксантини, урея и алкализиращи средства като натриев бикарбонат.
Значително увеличаване на консумацията на кафе може да доведе до намаляване на плазмената концентрация на литий. Литият може да удължи ефекта на нервно -мускулните блокери.Поради това тези лекарства трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти на терапия с литий.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Пациентите, изписани от здравните заведения, и членовете на техните семейства трябва да бъдат информирани за необходимостта от следните симптоми, които са ранни индикатори за токсичност на лекарството: диария, гадене, повръщане, коремна болка, сънливост, загуба на мускулна координация, седация, треперене слабост, мускули слабост, усещане за студ, трябва незабавно да се консултирате с лекар и да прекратите терапията.
Задачата на специалиста е да информира общопрактикуващия лекар за лечението, на което се подлага пациентът.
Спрете приема на литий поне една седмица преди започване на електроконвулсивна терапия (ЕКТ) и възобновете лечението с литий няколко дни след приключване на лечението.
В допълнение, терапията с литий трябва да се преустанови 24 часа преди тежка операция, тъй като намаленият бъбречен клирънс, свързан с анестезията, може да доведе до натрупване на литий.Литиевата терапия трябва да бъде възстановена възможно най-бързо след операцията. Бъбречни тумори: Пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, които приемат литий повече от 10 години, могат да имат повишен риск от развитие на доброкачествен или злокачествен бъбречен тумор (микроциста, онкоцитом и бъбречно -клетъчен карцином на събирателните канали).
Бременност и кърмене
"Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство".
Литият може да причини увреждане на плода; литий се екскретира в кърмата. Следователно лекарството е противопоказано при бременност, установена или подозирана, и по време на кърмене.
Жените с детероден потенциал трябва да направят тест за бременност, преди да започнат терапия с литиева сол.
Жените в детеродна възраст, които вече са на терапия с литиева сол и желаят да се подготвят за бременност, трябва да прекратят терапията, като постепенно намаляват дозата под строг лекарски контрол, за да избегнат рецидиви (вж. Специални предупреждения).
Няколко дни след раждането е препоръчително, винаги под строг лекарски контрол, да се възобнови терапията с ниски дози поради повишения риск от манийни епизоди и рецидиви в следродилния период, като се избягва внимателно кърменето.
Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Литият може да увреди умствения или физическия капацитет.
ЛИТИЕВ КАРБОНАТ NOVA ARGENTIA влошава способността за шофиране или работа с машини. Пациентите, които извършват дейности, които изискват бдителност, трябва да са наясно с тези ефекти.
Важна информация за някои от съставките на LITHIUM CARBONATE NOVA ARGENTIA
Поради наличието на лактоза, пациентите с непоносимост към някои захари трябва да информират своя лекар преди да приемат лекарството.
Дозировка и начин на употреба Как да използвате Литиев карбонат - Генерично лекарство: Дозировка
Дозировката трябва да се определя индивидуално във връзка с литемия, толерантност към пациента и индивидуален клиничен отговор.
Възрастни и юноши: 300 mg 2 до 6 пъти на ден, дадени на редовни интервали.
Максималните дози трябва да се използват при атакуващата терапия на тежки форми, минималните при профилактичната поддържаща терапия.
Винаги е необходимо да се започне терапия с ниски дози от лекарството и да се титрира дозата според измерването на литемията.
Ако терапията с литиева сол се използва във възрастовия диапазон от 12-18 години извън обичайните предупреждения и препоръки, продължителността трябва да бъде относително кратка и да продължи само при наличието на недвусмислени признаци на клиничен отговор към лекарството.
КАКВО ДА ПРАВИТЕ, АКО ЗАБРАВЕТЕ ДА ВЗЕМЕТЕ ЕДНА ИЛИ ПОВЕЧЕ ДОЗИ
Ако сте пропуснали да приемете доза, незабавно уведомете Вашия лекар.
Не приемайте две дози заедно.
ЕФЕКТИ, ПОСЛЕ ОТСТЪПКА НА ЛЕЧЕНИЕТО
Въпреки че няма ясни доказателства за симптоми на отнемане или отскочна психоза, рязкото преустановяване на приема на литий увеличава риска от рецидив. пациентите трябва да бъдат предупредени за възможността от рецидив в случай на рязко прекратяване.
АКО ИМАТЕ СЪМНЕНИЕ ЗА ИЗПОЛЗВАНЕТО НА ЛИТИЕВ КАРБОНАТ НА NOVA ARGENTIA, ПОПИТЕТЕ ВАШИЯ ЛЕКАР ИЛИ ФАРМАЦЕЙТ.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели предозиране на литиевия карбонат - генерично лекарство
В случай на предполагаемо или предполагаемо предозиране е необходимо спешно определяне на плазмените нива на литий.
Повечето случаи на литиева интоксикация възникват като усложнение на продължителната терапия и са причинени от намалена екскреция на лекарството поради редица фактори, включително дехидратация, влошаване на бъбречната функция, инфекции и едновременна употреба на диуретици или НСПВС (или други лекарства - вижте Взаимодействия).
Ранните клинични прояви са неспецифични и могат да включват апатия и безпокойство, които могат да бъдат объркани с промени в психичното състояние в резултат на депресивната патология на пациента. В случай на тежка интоксикация, основните признаци са сърдечни, с промени в ЕКГ и неврологични: замаяност, нарушение на бдителността, хиперрефлексия, тревожна кома. Появата на тези симптоми изисква незабавно спиране на лечението, спешен контрол на литемията. екскрецията на литий чрез увеличаване на алкалността на урината, осмотичната диуреза (манитол) и добавянето на натриев хлорид. Започвайки от литемия от 2,0 mEq / l, не се колебайте да извършите хемодиализа или перитонеална диализа. Във всички случаи на предозиране с литий се препоръчва внимателно проследяване на броя на белите кръвни клетки.
В случай на случаен прием на повече таблетки от очакваното, пациентът трябва да се свърже с лекаря си и да отиде в най -близката болница с кутията с лекарства.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на литиевия карбонат - генерично лекарство
Както всички лекарства, LITHIUM CARBONATE NOVA ARGENTIA може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Началото и тежестта на нежеланите реакции обикновено са свързани с плазмените нива, скоростта, с която се достига плазмения пик и различната степен на чувствителност към литий при отделния пациент. Обикновено те са по -тежки, колкото по -висока е плазмената концентрация на лекарството.
Следователно по време на терапията литемията трябва да се проследява редовно, за да се провери дали не са достигнати плазмени нива, свързани с повишена токсичност.
Въпреки това, някои пациенти може да имат нива на литемия, които се считат за токсични и не показват признаци на токсичност; други, напротив, могат да развият токсичност при терапевтични концентрации.
По принцип нежеланите реакции се появяват по -често, когато се достигнат плазмени нива над 1,5 mEq / литър, но могат да се появят и при концентрации от 1 mEq / литър, особено при възрастни хора. Поради тези причини, въпреки че плазмените концентрации, считани за разумно безопасни, са в диапазона: 0,4-1,25 mEq / литър, за предпочитане е литемията да се поддържа в границите 0,4-1 mEq / литър.
Леко треперене на ръцете, полиурия и умерена жажда могат да се появят в началото на терапията в острата маниакална фаза и общо неразположение може да се появи през първите дни на приложение. Тези нежелани реакции обикновено изчезват при продължаване на лечението или при временно понижаване на кръвното налягане. доза лекарство Ако продължат, лечението трябва да се преустанови.
По време на двадесет и четири часа след първото приложение на литий може да се увеличи екскрецията на натрий, калий и минералокортикоиди в урината. претибиален оток. Тези странични ефекти също обикновено изчезват в рамките на няколко дни. Въпреки това, терапията с литий може да доведе до прогресивно намаляване на способността на бъбреците да концентрират урината с възможното начало на захарен диабет с нефрогенен произход.
Диария, гадене, повръщане, коремни болки, сънливост, мускулна слабост, двигателна некоординация, седация, сухота в устата, усещане за студ, бавна реч и нистагъм са първите признаци на литиева интоксикация и могат да се появят при плазмени нива под 2 mEq / литър. При по -високи нива на литемия симптомите могат да прогресират бързо. Могат да се появят хиперрефлексия, атаксия, замаяност, шум в ушите, замъглено зрение и интензивна полиурия. Плазмените нива на литий над 3 mEq / литър могат да създадат сложна клинична картина, включваща различни органи и системи, което води до генерализирани гърчове, остра циркулаторна недостатъчност, ступор, кома и смърт.
По време на терапията са докладвани следните нежелани реакции:
Нарушения на нервната система: отсъствия, гърчове, неясна реч, замаяност, замаяност, уринарна инконтиненция и изпражнения, сънливост, умора, летаргия, психомоторни закъснения, объркване, безпокойство, ступор, кома, тремор, мускулна хиперраздразнителност (контракции, движения на клони на краката) , атаксия, хореоатотични движения, свръхвъзбудимост на дълбоки сухожилни рефлекси, сухота в устата.
Сърдечни нарушения: сърдечни аритмии, хипотония, колапс на периферното кръвообращение, декомпенсация на кръвообращението (рядко). Наблюдавани са случаи на удължаване на QT интервала, камерни аритмии (като torsade de pointes, камерна тахикардия, камерно мъждене и сърдечен арест), случаи на внезапна смърт.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища: албуминурия, олигурия, полиурия, гликозурия. При продължителна терапия с литий са открити морфологични промени с гломерулна и интерстициална фиброза и атрофия на нефроните. Същите прояви обаче се наблюдават и при пациенти с мания и депресия, никога не лекувани с литиеви соли. Следните нежелани реакции са докладвани с неизвестна честота: доброкачествени / злокачествени бъбречни тумори (микроцисти, онкоцитом или бъбречно-клетъчен карцином на събирателните канали (при продължителна терапия).
Ендокринни нарушения: аномалии на щитовидната жлеза: щитовидна гуша и / или хипотиреоидизъм (включително микседем). Съобщавани са редки случаи на хипертиреоидизъм.
Стомашно -чревни нарушения: анорексия, гадене, повръщане и диария.
Нарушения на кръвта и лимфната система: в литературата е установен случай на изразена левкопения (без значителни промени в стойностите на еритроцитите и тромбоцитите), свързана с рязко увеличаване на литемията. Освен това са описани хематологични промени в случай на продължителна терапия с литий.
Очни нарушения: преходни скотоми, зрителни нарушения.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: изсушаване и изтъняване на косата, алопеция, кожна анестезия, хроничен фоликулит, обостряне на псориазис.
Нарушения на метаболизма и храненето: дехидратация, загуба на тегло.
Диагностични тестове: ЕКГ и ЕЕГ вариации. Спазването на инструкциите, съдържащи се в листовката, намалява риска от нежелани ефекти.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Нежеланите реакции могат също да бъдат докладвани директно чрез националната система за докладване на „адрес www.agenziafarmaco.it/it/responsabili“. Като съобщавате нежелани реакции, можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Изтичане:
Вижте срока на годност, отпечатан върху опаковката. Срокът на годност се отнася за продукта в непокътната опаковка, правилно съхраняван.
Внимание: не използвайте лекарството след срока на годност, отбелязан върху опаковката.
Съхранявайте в плътно затворена опаковка.
Лекарствата не трябва да се изхвърлят чрез отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
СЪХРАНЯВАЙТЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ НА ЗНЯТ И ДОСТЪП НА ДЕЦА.
Друга информация
СЪСТАВ
Една таблетка съдържа:
- активна съставка: литиев карбонат 300 mg
- помощни вещества: царевично нишесте, лактоза, микрокристална целулоза, натриев нишестен гликолат, магнезиев стеарат.
ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И СЪДЪРЖАНИЕ
Таблетки.
Кутия с 50 таблетки от 300 mg.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ЛИТИЕВ КАРБОНАТ NOVA ARGENTIA 300 MG ТАБЛЕТКИ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Една таблетка съдържа:
Активна съставка: литиев карбонат 300 mg.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетки.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Профилактика и лечение на състояния на възбуда при маниакални и хипоманични форми и състояния на депресия или хронична депресивна психоза на маниакално-депресивна психоза.
Клъстерно главоболие само при лица, които не реагират на друга терапия, поради ниския терапевтичен индекс на литиев карбонат.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировката трябва да се определя индивидуално във връзка с литемия, толерантност към пациента и индивидуален клиничен отговор.
Възрастни и юноши: 300 mg 2 до 6 пъти на ден, прилагани на редовни интервали.
Максималните дози трябва да се използват при атакуващата терапия на тежки форми, минималните при профилактичната поддържаща терапия.
Винаги е необходимо да се започне терапия с ниски дози от лекарството и да се титрира дозата според измерването на литемията.
Ако терапията с литиева сол се използва във възрастовия диапазон от 12-18 години извън обичайните предупреждения и препоръки, продължителността трябва да бъде относително кратка и да продължи само при наличието на недвусмислени признаци на клиничен отговор към лекарството.
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Литиевите соли са противопоказани при:
- сърдечно заболяване,
- бъбречна недостатъчност,
- тежко състояние на изтощение,
- повишено изчерпване на натрий,
- едновременно лечение с диуретици.
- установена или предполагаема бременност и кърмене (вж. точка 4.6).
Безопасността и ефикасността на литиевите соли при деца под 12 години все още не са установени, поради което употребата им при такива пациенти не се препоръчва, освен ако специалистът не е препоръчал друго.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Литиевите соли имат нисък терапевтичен индекс (тясно терапевтично / токсично съотношение) и поради това не трябва да се предписват, ако тяхната кръвна концентрация не може да бъде контролирана.
Винаги е необходимо да се започне терапия с ниски дози от лекарството и да се титрира дозата според измерването на литемията.
В началото на терапията е препоръчително да се извърши първото определяне на литемията при достигане на равновесно състояние, т.е. след 4-8 дни от началото на самата терапия, върху кръвна проба, взета 10-12 часа след последната администрация.
След това повтаряйте измерването на литемия всяка седмица, докато дозата остане постоянна за още четири седмици, а след това на всеки три месеца.
Трябва да се направят корекции на дозата, за да се поддържа литемията в диапазона 0,4-1 mEq / литър.
За лечение на остра мания обикновено се изискват плазмени концентрации между 0,8 и 1 mEq / литър.
Предотвратяването на рецидиви обикновено се постига с плазмени концентрации в диапазона от 0,6 до 0,75 mEq / литър, но някои пациенти също се контролират с по-ниски концентрации от 0,4-0,6 mEq / литър.
Необходимо е да се следи литемията и клиничното състояние на пациента след всяко увеличаване на дозата и да се извършват постоянни проверки през цялата продължителност на терапията и по -специално в случай на интеркурентни заболявания (включително инфекции на пикочните пътища), редуване на маниакални и депресивни фази, въвеждане на нови лекарства и промени в диетата с промени в приема на соли и течности.
Бионаличността варира значително в различните препарати: замяната на един препарат с друг изисква същите предпазни мерки, както при започване на лечението, внимателно наблюдение на
литемия, последващи корекции на дозата и оценка на лекаря за клиничното състояние на пациента.
Преди започване на терапия с литиеви соли е препоръчително да се оцени сърдечната, бъбречната и щитовидната функция. Тези тестове трябва да се повтарят периодично по време на терапията.
Предшестващите леки нарушения на щитовидната жлеза не са непременно противопоказание за лечение с литий; когато има хипотиреоидизъм, функцията на щитовидната жлеза трябва да се проверява както по време на фазата на атака, така и по време на поддържането. В случай на проява на хипотиреоидизъм по време на терапията е препоръчително да се проведе „подходяща заместваща терапия с хормони на щитовидната жлеза.
Бъбречната и щитовидната функция трябва да се проверяват на всеки 6-12 месеца при стабилни режими (освен ако не е предписано друго).
По време на терапия с литий пациентите трябва да се подлагат на редовен мониторинг на кръвната картина; литиевата терапия трябва да се използва с повишено внимание при пациенти
със сърдечно -съдови заболявания или с фамилна анамнеза за удължаване на QT интервала.
Не трябва да се започва литиева терапия при пациенти с бъбречна недостатъчност (вж. Точка 4.3). По време на терапията с литиева сол постепенните или внезапни промени в бъбречната функция, дори и в нормални граници, показват необходимостта от преразглеждане на лечението.
Терапията с литиева сол не се препоръчва при пациенти с болест на Адисън или други състояния, свързани с изчерпване на натрий и при тежко изтощени или дехидратирани пациенти.
Литиевата токсичност се увеличава чрез изчерпване на натрий.
Намаляването на поносимостта към литий може да бъде причинено от дехидратация на тялото (обилно изпотяване, диария, повръщане); в тези случаи пациентите трябва да бъдат посъветвани да увеличат приема на соли и течности и да уведомят лекаря. В случай, че гореспоменатите нарушения са придружени от „инфекция с висока температура, се препоръчва временно намаляване на дозата или прекъсване на лечението, винаги под строг лекарски контрол.
Намалена бъбречна екскреция на литий се наблюдава при пациенти с муковисцидоза. Особено внимание при определяне на литиевата доза трябва да се вземе при пациенти с миастения гравис, за да се избегне обостряне на заболяването.
Предвид тератогенния потенциал на лития, препоръчва се при фертилни жени да се направи тест за бременност преди започване на терапията (вж. Точки 4.3 и 4.6).
Пациентите, изписани от здравните заведения, и членовете на техните семейства трябва да бъдат информирани за необходимостта от следните симптоми, които са ранни индикатори за токсичност на лекарството: диария, гадене, повръщане, коремна болка, сънливост, загуба на мускулна координация, седация, треперене слабост, мускули слабост, усещане за студ, трябва незабавно да се консултирате с лекар и да прекратите терапията.
Задачата на специалиста е да информира общопрактикуващия лекар за лечението, на което се подлага пациентът.
Спрете приема на литий поне една седмица преди започване на електроконвулсивна терапия (ЕКТ) и възобновете лечението с литий няколко дни след приключване на лечението.
В допълнение, терапията с литий трябва да се прекрати 24 часа преди тежка операция, тъй като намаленият бъбречен клирънс, свързан с анестезията, може да доведе до натрупване на литий.
Литиевата терапия трябва да бъде възстановена възможно най-бързо след операцията.
Въпреки че няма ясни доказателства за симптоми на отнемане или отскочна психоза, рязкото преустановяване на приема на литий увеличава риска от рецидив. пациентите трябва да бъдат предупредени за възможността от рецидив в случай на рязко прекратяване.
Литият може да удължи ефекта на нервно -мускулните блокери.Поради това тези лекарства винаги трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти, на които се прилага литий (вж. Точка 4.5).
Бъбречни тумори: Има съобщения за микроцисти, онкоцитом и бъбречно -клетъчен карцином на събирателните канали при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, които приемат литий повече от 10 години (вж. Точка 4.8).
Важна информация за някои от съставките на LITHIUM CARBONATE NOVA ARGENTIA:
лекарството съдържа лактоза, следователно не трябва да се приема от пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
• Антипсихотици
Комбинацията с клозапин, халоперидол или фенотиазини води до повишен риск от екстрапирамидни нежелани ефекти и възможна невротоксичност (комбинация, която трябва да се избягва).
Комбинацията със сулпирид причинява повишен риск от екстрапирамидни нежелани ефекти (комбинацията трябва да се избягва).
Комбинацията със сертиндол и тиоридазин причинява повишен риск от камерни аритмии.
Връзката с халоперидол може да причини синдром на енцефалопатия; такова събитие (характеризиращо се със слабост, летаргия, треска, тремор, конвулсии, объркване, екстрапирамидни симптоми, левкоцитоза), последвано от необратимо мозъчно увреждане, се е случило при някои пациенти, лекувани с литий в едновременно с халоперидол.
Въпреки че причинно -следствена връзка между тези събития и едновременното приложение на литий и халоперидол не е определена категорично, пациентите, подложени на тази комбинирана терапия, трябва да бъдат внимателно проследявани, за да се открият незабавно първите признаци на невротоксичност, които изискват незабавно прекратяване на лечението. Има възможност за подобни реакции с други антипсихотични лекарства.
Комбинацията с антипсихотици може да маскира симптомите на литиева токсичност, тъй като може да предотврати появата на гадене, което е един от първите симптоми на литиева интоксикация.
• Антидепресанти
Комбинацията с венлафаксин може да доведе до повишени серотонинергични ефекти на лития.Комбинацията със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин може да доведе до повишен риск от ефекти върху централната нервна система.
Комбинацията с трициклични антидепресанти може да доведе до повишен риск от литиева токсичност.
• Метилдопа
Връзката с метилдопа може да причини повишаване на литиевата токсичност (невротоксичност), дори при наличие на стойности на литемия, включени в терапевтичния диапазон.
• Антиепилептици
Наблюдавани са явления на невротоксичност след комбинираното приложение на литий с антиепилептици (по -специално фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин).
• Алкохол
Съпътстващият прием на алкохол може да причини повишаване на плазмения пик на лития.
• АСЕ инхибитори
Комбинацията с АСЕ инхибитори може да доведе до намаляване на елиминирането на литий, с последващо увеличаване на литемията.
• Антиаритмици
Едновременната употреба на амиодарон може да причини появата на камерни аритмии (асоциирането не се препоръчва).
• Антагонисти на рецепторите на ангиотензин II
Комбинацията с ангиотензин II рецепторни антагонисти може да доведе до намалено отделяне на литий, което води до повишена литемия.
• Калциеви антагонисти
Едновременната употреба на блокери на калциевите канали (особено верапамил и дилтиазем) може да доведе до невротоксичност, без да се повишава плазмената концентрация на литий, със симптоми като атаксия, тремор, гадене, повръщане, диария и шум в ушите.
• Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)
Нестероидните противовъзпалителни средства (диклофенак, ибупрофен, индометацин, менефаминова киселина, напроксен, кеторолак, пироксикам и селективни инхибитори на COX2) намаляват клирънса на лития, предизвиквайки увеличаване на литемията с последващо повишен риск от токсичност (асоциация, която трябва да се избягва ). По време на едновременното приложение на нимезулид, литемията трябва да се следи внимателно.
• Стероидни противовъзпалителни средства (кортикостероиди)
Едновременният прием на кортикостероиди причинява задържане на сол и вода с последващо увеличаване на литемията.
• Диуретици
Едновременният прием на бримкови диуретици и тиазиди води до намаляване на елиминирането на литий с повишена литемия и риск от токсичност.
Връзката с осмотични диуретици, ацетазоламид, амилорид и триамтерен (особено значими с амилорид и триамтерен) може да доведе до увеличаване на екскрецията на литий.
По-специално, прилагането на тиазиден диуретик при пациенти, стабилизирани на терапия с литий, причинява увеличаване на литемията след 3-5 дни.
Наблюдавани са малки вариации в литемията с бримкови диуретици (фуроземид, буметанид и етакринова киселина), но пациентите, получаващи тази комбинация, трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Научните данни показват, че ако пациент на лечение с литий трябва да започне диуретична терапия, дозата на литий трябва да се намали с 25 до 50% и да се измери литемията два пъти седмично.
Индапамид и литий не трябва да се използват едновременно поради възможна литиева токсичност в резултат на намален бъбречен клирънс.
Калий-съхраняващите диуретици не увеличават литемията.
• Метоклопрамид
Комбинацията с метоклопрамид причинява повишен риск от екстрапирамидни ефекти.
• Метронидазол
Връзката с метронидазол причинява увеличаване на литемията.
• Аминофилин и манитол
Комбинацията с аминофилин и манитол води до намаляване на литемията.Намалена плазмена концентрация и повишена екскреция на литий в урината са наблюдавани след комбинирана терапия с хлорпромазин, ацетазоламид, ксантини, урея и алкализиращи средства като натриев бикарбонат.
Значително увеличаване на консумацията на кафе може да доведе до намаляване на плазмената концентрация на литий.
Литият може да удължи ефекта на нервно -мускулните блокери.
Следователно, тези лекарства трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти на терапия с литий.
04.6 Бременност и кърмене
Литият може да причини увреждане на плода; литий се екскретира в кърмата.
Следователно лекарството е противопоказано при бременност, установена или подозирана, и по време на кърмене.
Жените с детероден потенциал трябва да направят тест за бременност, преди да започнат терапия с литиева сол.
Жените в детеродна възраст, които вече са на терапия с литиева сол и желаят да се подготвят за бременност, трябва да прекъснат терапията, като постепенно намаляват дозата под строг лекарски контрол, за да се избегне появата на рецидиви (вж. Точка 4.4).
Няколко дни след раждането е препоръчително, винаги под строг лекарски контрол, да се възобнови терапията с ниски дози поради повишения риск от манийни епизоди и рецидиви в следродилния период, като се избягва внимателно кърменето.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Литият може да увреди умствения или физическия капацитет.
ЛИТИЕВ КАРБОНАТ NOVA ARGENTIA влошава способността за управление на превозни средства или
да се използват машини.
Предупреждавайте пациентите за дейности, които изискват бдителност.
04.8 Нежелани реакции
Началото и тежестта на нежеланите реакции обикновено са свързани с плазмените нива, скоростта, с която се достига плазмения пик и различната степен на чувствителност към литий при отделния пациент. Обикновено те са по -тежки, колкото по -висока е плазмената концентрация на лекарството.
Следователно по време на терапията литемията трябва да се проследява редовно, за да се провери дали не са достигнати плазмени нива, свързани с повишена токсичност.
Въпреки това, някои пациенти може да имат нива на литемия, които се считат за токсични и не показват признаци на токсичност; други, напротив, могат да развият токсичност при терапевтични концентрации.
По принцип нежеланите реакции се появяват по -често, когато се достигнат плазмени нива над 1,5 mEq / литър, но могат да се появят и при концентрации от 1 mEq / литър, особено при възрастни хора.
Поради тези причини, въпреки че плазмените концентрации, считани за разумно безопасни, са в диапазона: 0,4-1,25 mEq / литър, за предпочитане е литемията да се поддържа в границите 0,4-1 mEq / литър.
Леко треперене на ръцете, полиурия и умерена жажда могат да се появят в началото на терапията в острата маниакална фаза и общо неразположение може да се появи през първите дни на приложение. Тези нежелани реакции обикновено изчезват при продължаване на лечението или при временно намаляване на дозата на лекарството Ако продължават, лечението трябва да се преустанови.
По време на двадесет и четири часа след първото приложение на литий може да се увеличи екскрецията на натрий, калий и минералокортикоиди в урината. претибиален оток. Тези странични ефекти също обикновено изчезват в рамките на няколко дни. Въпреки това, терапията с литий може да доведе до прогресивно намаляване на способността на бъбреците да концентрират урината с възможното начало на захарен диабет с нефрогенен произход.
Диария, гадене, повръщане, коремни болки, сънливост, мускулна слабост, двигателна некоординация, седация, сухота в устата, усещане за студ, бавна реч и нистагъм са първите признаци на литиева интоксикация и могат да се появят при плазмени нива под 2 mEq / литър. При по -високи нива на литемия симптомите могат да прогресират бързо. Могат да се появят хиперрефлексия, атаксия, замаяност, шум в ушите, замъглено зрение и интензивна полиурия. Плазмените нива на литий над 3 mEq / литър могат да създадат сложна клинична картина, включваща различни органи и системи, което води до генерализирани гърчове, остра циркулаторна недостатъчност, ступор, кома и смърт.
По време на терапията са докладвани следните нежелани реакции:
Нарушения на нервната система:
отсъствия, припадъци, неясна реч, замаяност, замаяност, уринарна инконтиненция и сънливост, сънливост, умора, летаргия, психомоторна изостаналост, объркване, безпокойство, ступор, кома, треперене, мускулна хиперраздразнителност (потрепване, клонични движения на краката), атаксия, хореоатотични движения, свръхвъзбудимост на дълбоки сухожилни рефлекси, сухота в устата.
Сърдечни нарушения:
сърдечни аритмии, хипотония, колапс на периферната циркулация, циркулаторна декомпенсация (рядко). Наблюдавани са случаи на удължаване на QT интервала, камерни аритмии (като torsade de pointes, камерна тахикардия, камерно мъждене и сърдечен арест), случаи на внезапна смърт.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища:
албуминурия, олигурия, полиурия, гликозурия. При продължителна терапия с литий са открити морфологични промени с гломерулна и интерстициална фиброза и атрофия на нефроните.
Същите прояви обаче се наблюдават и при пациенти с мания и депресия, никога не лекувани с литиеви соли.
Ендокринни нарушения:
аномалии на щитовидната жлеза: щитовидна гуша и / или хипотиреоидизъм (включително микседем).Съобщавани са редки случаи на хипертиреоидизъм.
Стомашно -чревни нарушения:
анорексия, гадене, повръщане и диария.
Нарушения на кръвта и лимфната система:
в литературата е установен случай на изразена левкопения (без осезаеми промени в стойностите на еритроцитите и тромбоцитите), свързана с рязко увеличаване на литемията. Освен това са описани хематологични промени в случай на продължителна терапия с литий.
Очни нарушения:
преходни скотоми, зрителни нарушения.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
изсушаване и изтъняване на косата, алопеция, кожна анестезия, хроничен фоликулит, обостряне на псориазис.
Нарушения на метаболизма и храненето:
дехидратация, загуба на тегло.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища:
Неизвестна честота: микроцисти, онкоцитом и бъбречно-клетъчен карцином на събирателните канали (при продължителна терапия) (вж. Точка 4.4).
Диагностични тестове: ЕКГ и ЕЕГ вариации.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаването на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт.
От здравните специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за докладване на адрес: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Предозиране
В случай на предполагаемо или предполагаемо предозиране е необходимо спешно определяне на плазмените нива на литий.
Повечето случаи на литиева интоксикация възникват като усложнение на продължителната терапия и са причинени от намалена екскреция на лекарството поради редица фактори, включително дехидратация, влошаване на бъбречната функция, инфекции и едновременна употреба на диуретици или НСПВС (или други лекарства - вижте точка 4.5).
Ранните клинични прояви са неспецифични и могат да включват апатия и безпокойство, които могат да бъдат объркани с промени в психичното състояние в резултат на депресивната патология на пациента. При тежка интоксикация основните признаци са сърдечни, с
ЕКГ и неврологични промени: замаяност, нарушена бдителност, хиперрефлексия, тревожна кома. Появата на тези симптоми изисква незабавно спиране на лечението, спешен контрол на литемията, „повишена екскреция на литий чрез увеличаване на“ алкалността на урината, осмотична диуреза (манитол) и добавяне на натриев хлорид. Започвайки от литемия от 2,0 mEq / l, не се колебайте да извършите хемодиализа или перитонеална диализа. Във всички случаи на предозиране с литий се препоръчва внимателно проследяване на броя на белите кръвни клетки.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Терапевтична категория: антипсихотици - литий.
ATC код: NO5AN.
Литият е едновалентен катион, който принадлежи към групата на алкалните метали. Литият има множество фармакологични ефекти и въпреки че механизмът на действие не е напълно известен, той притежава антиманично и антидепресивно действие и е ефективен при профилактиката и терапията на клъстерно главоболие. i) регулиране на освобождаването на някои невротрансмитери, като серотонин, норадреналин и допамин; ii) намеса в активирането на тримерни G протеини (Gs и Gi); iii) намаляване на активирането на полифосфоинозитидния сигнален път, чрез инхибиране на ензима инозитол-1-фосфатаза; iv) инхибиране на активността на някои ензими, като протеин киназа С (РКС) и гликоген синтаза киназа 3 (GSK3), участващи в регулирането на множество клетъчни дейности, включително генна транскрипция; vi) регулиране
активността на транскрипционните фактори и vii) увеличаването на експресията на антиапоптотичния протеин bcl2 (невропротективен ефект).
Освен това, литият модулира някои хормонални реакции, медиирани от ензимите аденилат циклаза и фосфолипаза С, като по този начин пречи на активността на ADH-вазопресина (намаляване на способността на бъбреците да концентрира урината) и на хормона, стимулиращ щитовидната жлеза, TSH (намеса в щитовидната жлеза) функция).
05.2 Фармакокинетични свойства
Литиевите йони се абсорбират бързо от стомашно -чревния тракт. Плазменият полуживот е приблизително 24 часа. Съобщава се за увеличаване на плазмения полуживот при възрастни хора и при пациенти с бъбречно увреждане. Екскрецията е предимно бъбречна (90%) .Ефективните плазмени концентрации варират от 0,4 до 1 mEq / литър.
Препоръчва се да не се превишава литемия от 1 mEq / литър. Стационарното състояние се постига между 5 и 8 ден. Литий преминава през плацентарната бариера и преминава в кърмата.
Литемията не трябва да надвишава 1 mEq / литър. Концентрациите от 1,5 до 2,5 mEq / литър се оказаха способни да предизвикат токсични явления.
При концентрации над 2,5 mEq / l има тежка интоксикация. При концентрации над 3,5 mEq / l настъпват смъртоносни интоксикации. Острата смъртоносна доза литий варира, но е така
обикновено се свързва с литемия по -голяма от 3,5 mEq / l.
Едновременната консумация на алкохол може да причини повишаване на плазмения пик на лития.
Бионаличността варира значително при различните препарати: замяната на един препарат с друг изисква същите предпазни мерки, както при започване на лечението.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Наблюдава се тератогенност след третиране с литий при по -ниски бозайници, включително мишки. Обратно, проучванията при зайци и маймуни не показват доказателства за индуцирани от литий тератогенни ефекти. При човека първите доказателства за ефектите на лития върху плода идват от Международния регистър на литиевите новородени (1973-1975 г.) От 225 регистрирани новородени 25 (11,1%) са докладвани с малформации, от които 18 (8%) ) засяга сърдечно -съдовата система.Сърдечно -съдовите аномалии включват болестта на Ебщайн, рядка малформация на трикуспидалната клапа с вторични аномалии на вентрикула и дясното предсърдие. Данните от регистъра предполагат "1% честота на болестта на Ебщайн" сред децата, изложени на литий, съответстваща на стойност от 200 до 400 пъти по -висока от нормалната. Последващата работа обаче предполага, че ретроспективните данни на Регистъра надценяват истинската честота на тератогенност на литий.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Царевично нишесте, лактоза, микрокристална целулоза, натриев нишестен гликолат, магнезиев стеарат.
06.2 Несъвместимост
Виж ал. 4.5
06.3 Срок на валидност
5 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Съхранявайте в плътно затворена опаковка.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Поливинилхлориден блистер с добавка на титанов диоксид и свързан с алуминий, лакиран с безцветна термоуплътняваща боя за PVC.
Външен корпус, състоящ се от литографирана картонена кутия.
Опаковка от 50 таблетки
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Не изхвърляйте лекарството чрез отпадъчни води или битови отпадъци.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Фармацевтична индустрия NOVA ARGENTIA S.p.A. - Via Lovanio, 5 - Милано
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
ЛИТИЕВ КАРБОНАТ NOVA ARGENTIA 300 mg таблетки - 50 таблетки
AIC 030543019
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
17 декември 1993 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Март 2015 г.
