Активни съставки: Деносумаб
XGEVA 120 mg инжекционен разтвор
Показания Защо се използва Xgeva? За какво е?
XGEVA съдържа деносумаб, протеин (моноклонално антитяло), който работи за намаляване на разрушаването на костите, причинено от разпространение на рак в костите (костни метастази) или гигантски клетъчен рак на костта.
XGEVA се използва при възрастни с рак за предотвратяване на сериозни усложнения, причинени от костни метастази (например счупване, натиск върху костния мозък или необходимост от лъчева терапия или операция). XGEVA се използва също за лечение на гигантски клетъчен рак на костите, който не може да бъде лекуван чрез операция или където операцията не е най -добрият вариант, при възрастни и юноши, чиито кости са спрели да растат.
Противопоказания Когато Xgeva не трябва да се използва
Не използвайте XGEVA
- ако сте алергични към деносумаб или към някоя от останалите съставки на XGEVA.
Вашият медицински специалист няма да Ви даде XGEVA, ако имате много ниско ниво на калций в кръвта, което не е лекувано.
Вашият медицински специалист няма да Ви даде XGEVA, ако имате рани, които не са зараснали от стоматологична или устна хирургия.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Xgeva
Калций и витамин D добавка
Трябва да приемате добавки от калций и витамин D, докато се лекувате с XGEVA, освен ако нивата на калций в кръвта Ви не са високи. Вашият лекар ще обсъди това с вас. Ако нивото на калций в кръвта Ви е ниско, Вашият лекар може да реши да Ви даде калциеви добавки, преди да започне лечение с XGEVA.
Ниски нива на калций в кръвта
Уведомете незабавно Вашия лекар, ако получите мускулни спазми, потрепване или спазми и / или изтръпване или изтръпване на пръстите на ръцете и краката или около устата и / или гърчове, объркване или загуба на съзнание, докато приемате XGEVA. Може да имате ниски нива на калций в кръвта.
Уведомете Вашия лекар, ако имате или някога сте страдали от тежки бъбречни проблеми, бъбречно увреждане или сте били на диализа, тъй като това може да увеличи риска от ниски нива на калций в кръвта, особено ако не приемате калциеви добавки.
Проблеми с устата, зъбите или челюстта
Страничен ефект, наречен остеонекроза на челюстта (тежка костна дегенерация на челюстта), се съобщава често (може да засегне до 1 на 10 души) при пациенти, получаващи инжекции XGEVA за състояния, свързани с рак.
Остеонекроза на челюстта може да възникне и след спиране на лечението.
Важно е да се опитате да предотвратите развитието на остеонекроза на челюстта, тъй като това е болезнено състояние, което може да бъде трудно за лечение. За да се намали рискът от развитие на остеонекроза на челюстта, трябва да се вземат определени предпазни мерки.
Преди да получите лечение, информирайте Вашия лекар / медицинска сестра (медицински специалист), ако имате някакви проблеми с устата или зъбите си. Вашият лекар трябва да отложи началото на лечението, ако имате рани в устата си, които не са зараснали от стоматологични процедури или орална хирургия.Вашият лекар може да поиска да направите стоматологичен преглед, преди да започнете лечение с XGEVA.
По време на лечението е необходимо да се поддържа добра устна хигиена и да се извършват периодични стоматологични прегледи. Ако носите протези, трябва да се уверите, че са поставени правилно.
Ако сте на зъболечение или планирате да се подложите на стоматологична операция (напр. Вадене на зъби), моля, информирайте Вашия лекар по дентална терапия и уведомете Вашия зъболекар, че се лекувате с XGEVA.
Свържете се незабавно с Вашия лекар и зъболекар, ако забележите някакви проблеми с устата или зъбите, като люлеене на зъбите, болка или подуване, или ако раните в устата или отделянето не заздравеят, тъй като това може да са признаци на остеонекроза на долната челюст / максилата .
Пациентите, подложени на химиотерапия и / или лъчетерапия, приемащи стероиди или антиангиогенни лекарства (използвани за лечение на рак), подложени на стоматологична хирургия, които не получават рутинна стоматологична помощ или страдат от венците, са пушачи, може да имат по-висок риск от развитие на остеонекроза на челюстта .
Необичайни фрактури на бедрената кост
Някои хора са развили необичайни фрактури на бедрената кост, докато са били лекувани с XGEVA. Свържете се с Вашия лекар, ако почувствате нова или необичайна болка в бедрото, слабините или бедрото.
Деца и юноши
XGEVA не се препоръчва за деца и юноши под 18 години, с изключение на юноши с гигантски клетъчен тумор на костите, чиито кости са спрели да растат.Употребата на XGEVA при деца и юноши с други тумори, които са нахлули в костта, не е проучена.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Xgeva
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта. По -специално, важно е да уведомите Вашия лекар, ако приемате
- друго лекарство, съдържащо деносумаб
- бисфосфонат.
Не трябва да приемате XGEVA заедно с други лекарства, съдържащи денозумаб или бисфосфонати
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
XGEVA не е проучен при бременни жени. Важно е да уведомите Вашия лекар, ако сте бременна, подозирате или планирате да забременеете. Употребата на XGEVA не се препоръчва, ако сте бременна.Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато приемат XGEVA и най -малко 5 месеца след спиране на лечението с XGEVA.
Ако забременеете по време на лечението с XGEVA или по -малко от 5 месеца след прекратяване на лечението с XGEVA, моля, информирайте Вашия лекар. Тя се насърчава да се запише в Програмата за наблюдение на бременността на Amgen. Подробности за местния представител на Amgen са дадени в раздел 6 на тази листовка.
Не е известно дали XGEVA се екскретира в кърмата. Важно е да уведомите Вашия лекар, ако кърмите или планирате да кърмите. След това Вашият лекар ще Ви помогне да решите дали да спрете кърменето или да спрете приема на XGEVA, като вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от приема на XGEVA за майката.
Ако кърмите, докато приемате XGEVA, моля уведомете Вашия лекар. Тя се насърчава да се запише в Програмата за наблюдение на лактацията на Amgen.Подробности за местния представител на Amgen са дадени в раздел 6 на тази листовка.
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да използвате това лекарство.
Шофиране и работа с машини
XGEVA няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини.
XGEVA съдържа сорбитол
Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете това лекарство, тъй като то съдържа сорбитол (Е420).
XGEVA съдържа натрий
Този лекарствен продукт съдържа по -малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 120 mg, т.е. по същество "без натрий".
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Xgeva: Дозировка
Препоръчителната доза XGEVA е 120 mg, прилагана веднъж на всеки 4 седмици, като еднократна инжекция под кожата (подкожно). XGEVA ще се инжектира в бедрото, корема или горната част на ръката.Ако се лекувате от гигантски клетъчен рак на костите, ще получите допълнителна доза 1 седмица и 2 седмици след първата доза.
XGEVA трябва да се прилага под отговорността на медицински специалист.
Не разклащайте прекомерно.
Вие също трябва да приемате добавки с калций и витамин D, докато се лекувате с XGEVA. Вашият лекар ще обсъди това с вас.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Xgeva
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Уведомете незабавно Вашия лекар, ако забележите някой от тези симптоми, докато приемате XGEVA:
- потрепване, потрепване, мускулни крампи, изтръпване или изтръпване в пръстите на ръцете и краката или около устата и / или гърчове, объркване или загуба на съзнание. Тези признаци могат да показват ниски нива на калций в кръвта. Ниските нива на калций в кръвта също могат да доведат до промяна в сърдечния ритъм, наречен удължаване на QT интервала, което се наблюдава при електрокардиография (ЕКГ).
Информирайте незабавно Вашия лекар и зъболекар, ако получите някой от следните симптоми по време на лечението с XGEVA или след спиране на лечението с XGEVA:
- болка в устата и / или челюстта, подуване или незарастващи рани в устата или челюстта, отделяне, изтръпване или усещане за тежест в челюстта или клатене на зъб, тъй като тези признаци могат да показват тежка костна дегенерация на челюстта ( остеонекроза).
Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души):
- болка в костите, ставите и / или мускулите, понякога тежка,
- хрипове (диспнея),
- диария.
Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души):
- ниски нива на калций в кръвта (хипокалциемия),
- ниски нива на фосфат в кръвта (хипофосфатемия),
- постоянна болка и / или незарастване на рани в устата или челюстта (остеонекроза на челюстта),
- изваждане на зъб,
- прекомерно изпотяване.
Редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 1 000 души):
- алергични реакции (например хрипове или затруднено дишане; подуване на лицето, устните, езика, гърлото или други части на тялото; обрив, сърбеж или копривна треска по кожата). В редки случаи алергичните реакции могат да бъдат тежки.
- нова или необичайна болка в бедрото, слабините или бедрото (това може да е ранен признак за възможна фрактура на бедрото).
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или медицинска сестра.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка.Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, изброена в Приложение V. Като съобщите нежелани реакции, можете да помогнете предоставете повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху етикета и картонената опаковка след „Годен до:” Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
Съхранявайте в хладилник (2 ° C - 8 ° C).
Не замразявайте.
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите лекарството от светлина.
Флаконът може да бъде оставен извън хладилника, за да достигне стайна температура (до 25 ° C) преди инжектирането, което ще направи инжектирането по -удобно. След като флаконът достигне стайна температура (до 25 ° C), той трябва да се използва в рамките на 30 дни.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Краен срок "> Друга информация
Какво съдържа XGEVA
- Активната съставка е деносумаб. Всеки флакон съдържа 120 mg в 1,7 ml разтвор (съответстващ на 70 mg / ml).
- Другите съставки са ледена оцетна киселина, натриев хидроксид, сорбитол (Е420) и вода за инжекции.
Описание на това как изглежда XGEVA и съдържанието на опаковката
XGEVA е инжекционен разтвор във флакон.
Всяка опаковка съдържа един, три или четири флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
XGEVA е бистър, безцветен до леко жълт разтвор. Може да съдържа следи от бистри до бели частици.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ -
XGEVA 120 MG РАЗТВОР ЗА ИНЖЕКЦИЯ
▼ Лекарственият продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото идентифициране на нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщите нежелани реакции.
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ -
Всеки флакон съдържа 120 mg деносумаб в 1,7 ml разтвор (70 mg / ml).
Деносумаб е човешко моноклонално антитяло от тип IgG2, произведено в клетъчна линия на бозайници (СНО) чрез технология на рекомбинантна ДНК.
Помощни вещества с известно действие
Всеки 1,7 ml разтвор съдържа 78 mg сорбитол (E420).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА -
Инжекционен разтвор (инжекция).
Бистър, безцветен до леко жълт разтвор, който може да съдържа следи от полупрозрачни до бели протеинови частици.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтични показания -
Превенция на свързани със скелета събития (патологични фрактури, лъчетерапия на костите, компресия на гръбначния мозък или костна хирургия) при възрастни с костни метастази от солидни тумори.
Лечение на скелетно зрели възрастни и юноши с нерезектируем гигантски клетъчен тумор на костите или за които хирургичната резекция може да причини тежка заболеваемост.
04.2 Дозировка и начин на приложение -
XGEVA трябва да се прилага под отговорността на медицински специалист.
Дозировка
При всички пациенти е необходимо добавяне на най -малко 500 mg калций и 400 IU витамин D на ден, с изключение на хиперкалциемия (вж. Точка 4.4).
Пациентите, лекувани с XGEVA, трябва да получат листовката и картата с напомняне за пациента.
Предотвратяване на свързани със скелета събития при възрастни с костни метастази от солидни тумори
Препоръчителната доза е 120 mg, прилагана като еднократна подкожна инжекция веднъж на всеки 4 седмици в бедрото, корема или горната част на ръката.
Гигантски клетъчен тумор на костите
Препоръчителната доза XGEVA е 120 mg, прилагана като единична подкожна инжекция, веднъж на всеки 4 седмици в бедрото, корема или горната част на ръката, с допълнителни дози от 120 mg на 8 и 15 ден от лечението през първия месец от лечението.
Пациентите от проучване фаза II, които са претърпели пълна резекция на гигантски клетъчен тумор на костта, са получили допълнителни 6 месеца лечение след операция съгласно протокола от изследването.
Пациентите с гигантски клетъчен рак на костите трябва да се оценяват на редовни интервали, за да се определи дали те продължават да се възползват от лечението. пациентите не показват ефект на отскок при прекратяване на лечението.
Пациенти с бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. Точки 4.4 за препоръки за проследяване на нивата на калций, 4.8 и 5.2).
Пациенти с чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на деносумаб не са проучени при пациенти с чернодробно увреждане (вж. Точка 5.2).
Пациенти в старческа възраст (на възраст ≥ 65 години)
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. Точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на XGEVA не са установени при педиатрични пациенти (възраст
XGEVA не се препоръчва при педиатрични пациенти (възраст
Лечение на скелетно зрели юноши с неоперабилен гигантски клетъчен тумор на костите или при които хирургичната резекция може да причини тежка заболеваемост: дозировката е същата като при възрастни.
В проучвания при животни инхибирането на RANK / RANK лиганд (RANKL) е свързано с инхибиране на костния растеж и невъзможност да избухне и тези промени са частично обратими след преустановяване на инхибирането на RANKL (вж. Точка 5.3).
Начин на приложение
За подкожно приложение.
За инструкции за употреба, боравене и изхвърляне вижте точка 6.6.
04.3 Противопоказания -
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежка, нелекувана хипокалциемия (вж. Точка 4.4).
Травми, които не са излекувани от стоматологична или устна хирургия.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба -
Калций и витамин D добавка
Важно е всички пациенти да получават адекватен прием на калций и витамин D, освен в случай на хиперкалциемия (вж. Точка 4.2).
Хипокалциемия
Съществуващата хипокалциемия трябва да се коригира преди започване на терапията с XGEVA.
Хипокалциемия може да възникне по всяко време по време на терапията с XGEVA. Мониторинг на нивата на калций трябва да се извършва преди първоначалната доза XGEVA, в рамките на две седмици след първоначалната доза, в случай на съмнение за симптоми на хипокалциемия (вижте точка 4.8 за списъка на симптомите) . Трябва да се обмисли допълнително проследяване на нивата на калций по време на терапията при пациенти с рискови фактори за хипокалциемия или както е посочено по друг начин въз основа на клиничното състояние на пациента.
Пациентите трябва да бъдат насърчавани да съобщават за симптоми, показателни за хипокалциемия. Ако по време на приложението на XGEVA се развие хипокалциемия, са необходими допълнителни калциеви добавки и допълнително наблюдение.
По време на постмаркетинговата употреба се съобщава за тежка симптоматична хипокалциемия (включително фатални случаи) (вж. Точка 4.8), като повечето случаи настъпват през първите седмици след започване на терапията, но могат да настъпят и по-късно.
Бъбречна недостатъчност
Пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининовият клирънс диализа има повишен риск от развитие на хипокалциемия. Рискът от развитие на хипокалциемия и последващо повишаване на нивата на паращитовидния хормон се увеличава с увеличаване на степента на бъбречно увреждане. Редовното проследяване на нивата на бъбречно заболяване. Калцият е особено важен при тези пациенти.
Остеонекроза на челюстта (ONJ)
ONJ се съобщава често при пациенти, получаващи XGEVA (вж. Точка 4.8).
Започване на лечение / ново лечение трябва да се отложи при пациенти с незараснали, отворени лезии на меките тъкани в устата.Препоръчва се дентален преглед със стоматологична профилактика и индивидуална оценка на ползата / риска преди лечението с XGEVA.
Следните рискови фактори трябва да се вземат предвид при оценката на риска на пациента от развитие на ONJ:
• силата на лекарството, което инхибира костната резорбция (рискът е по -висок при по -мощни лекарства), начина на приложение (рискът е по -висок при парентерално приложение) и кумулативната доза костно -резорбционна терапия.
• тумор, съпътстващи заболявания (например анемия, коагулопатии, инфекции), тютюнопушене.
• съпътстващи терапии: кортикостероиди, химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата, лъчетерапия в областта на главата и шията.
• лоша устна хигиена, пародонтоза, неправилно поставени зъбни протези, съществуващо зъбно заболяване, инвазивни стоматологични процедури (напр. Екстракции на зъби).
Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да правят периодични стоматологични прегледи и незабавно да съобщават за всякакви орални симптоми като подвижност на зъбите, болка или подуване или незарастващи рани в устата или наличие на секрети по време на лечението с XGEVA . По време на лечението инвазивните стоматологични процедури трябва да се извършват само след внимателно обмисляне и трябва да се избягват в непосредствена близост до приложението на XGEVA.
Лечението на пациенти, при които се развива ОНЖ, трябва да се извършва в тясно сътрудничество между лекуващия лекар и зъболекар или лицево -челюстен хирург с опит в лечението на ОНЖ. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението с XGEVA до отстраняване на състоянието и, когато е възможно, за смекчаване на рисковите фактори, допринесли за появата му.
Нетипични фрактури на бедрената кост
Съобщавани са случаи на атипични фрактури на бедрената кост при пациенти, лекувани с XGEVA (вж. Точка 4.8). Атипични фрактури на бедрената кост могат да възникнат с минимална или никаква травма в субтрохантерните и диафизарните области на бедрената кост. Тези събития се характеризират със специфични рентгенографски находки. Съобщавани са и нетипични фрактури на бедрената кост при пациенти с някои съпътстващи състояния (например дефицит на витамин D, ревматоиден артрит, хипофосфатазия) и при употреба на някои лекарства (напр. Бисфосфонати, глюкокортикоиди, инхибитори на протонната помпа). Тези събития са възникнали и при липса на антирезорбтивна терапия. Подобни фрактури, съобщени във връзка с употребата на бисфосфонати, често са двустранни; следователно контралатералната бедрена кост трябва да се оцени при пациенти, лекувани с деносумаб, които са претърпели фрактура на бедрената шахта. При пациенти със съмнение за атипична фрактура на бедрената кост трябва да се обмисли прекратяване на терапията XGEVA, в очакване на оценка на пациента въз основа на индивидуален анализ полза / риск.По време на лечението с XGEVA, пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за нова или необичайна болка в бедрото, бедрото или в слабините. Пациентите с такива симптоми трябва да бъдат изследвани за непълна фрактура на бедрената кост.
Пациенти с нарастваща скелетна система
XGEVA не се препоръчва при пациенти с нарастваща скелетна система (вж. Точка 4.2). Съобщава се за клинично значима хиперкалциемия при пациенти с нарастваща скелетна система, лекувани с XGEVA след седмици до месеци след спиране на лечението.
Други
Пациентите, лекувани с XGEVA, не трябва да се лекуват едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи деносумаб (за индикации за остеопороза).
Пациентите, лекувани с XGEVA, не трябва да се лекуват едновременно с бисфосфонати.
Гигантска клетъчна туморна дегенерация на костите до злокачествено заболяване или метастатична прогресия на заболяването са редки събития и представляват известен риск при пациенти с гигантски клетъчен тумор на костите. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за радиологични признаци на злокачествено заболяване, нова радиолуценция или остеолиза. Наличните клинични данни не предполагат повишен риск от злокачествено заболяване при пациенти с гигантски клетъчен тумор на костта, лекувани с XGEVA.
Предупреждения за помощните вещества
XGEVA съдържа сорбитол. Пациенти с редки наследствени състояния на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат XGEVA.
Този лекарствен продукт съдържа по -малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 120 mg, т.е. по същество "без натрий".
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие -
Не са провеждани проучвания за взаимодействие.
В клинични проучвания XGEVA се прилага в комбинация със стандартни антитуморни лечения и при пациенти, лекувани преди това с бисфосфонати. Няма клинично значими промени в най-ниската серумна концентрация и фармакодинамиката на деносумаб (N-телопептид, коригиран от креатинина в урината, uNTx / Cr) поради хормонална терапия и / или съпътстваща химиотерапия или предишно интравенозно приложение на бисфосфонати.
04.6 Бременност и кърмене -
Бременност
Няма налични адекватни данни относно употребата на XGEVA при бременни жени.Репродуктивна токсичност е доказана в проучване при маймуни cynomolgus с приложение на деносумаб по време на бременност с AUC 12 пъти по -голяма от дозата при хора (вж. Точка 5.3.).
Употребата на XGEVA не се препоръчва при бременни жени и при жени с детероден потенциал, които не използват високоефективни контрацептиви. Жените трябва да бъдат посъветвани да избягват да забременеят по време на лечението с XGEVA и най -малко 5 месеца след лечението. XGEVA вероятно ще бъде най -голямо през втория и третия триместър на бременността, тъй като моноклоналните антитела се транспортират през плацентата по линеен начин с напредването на бременността, като най -голямото количество се прехвърля през третия триместър на бременността.
Време за хранене
Не е известно дали денозумаб се екскретира в кърмата. Проучванията при нокаутиращи мишки показват, че отсъствието на RANKL по време на бременност може да попречи на узряването на млечната жлеза, което води до нарушена лактация след раждане (вж. Точка 5.3). Трябва да се вземе решение дали да се въздържа от кърмене или от терапия с XGEVA, като се вземе предвид ползата от кърменето за новороденото / бебето и ползата от терапията с XGEVA за жената.
Плодовитост
Няма данни за ефектите на деносумаб върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти върху плодовитостта (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини -
XGEVA няма или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.
04.8 Нежелани реакции -
Обобщение на профила на безопасност
Общият профил на безопасност е последователен във всички одобрени индикации.
Обикновено се съобщава за хипокалциемия след прилагане на XGEVA най -вече през първите 2 седмици. Хипокалциемията може да бъде тежка и симптоматична (вж. Точка 4.8 - описание на избрани нежелани реакции). Намаляването на серумните концентрации на калций обикновено се управлява по подходящ начин с добавки с калций и витамин D. Най -честите нежелани реакции при XGEVA са мускулно -скелетна болка.
Безопасността на XGEVA е оценена на:
• 5 931 пациенти с напреднал рак, включващи кости, в активни контролирани клинични изпитвания, оценяващи ефикасността и безопасността на XGEVA спрямо золедроновата киселина за предотвратяване на свързани със скелета събития.
• 523 пациенти с гигантски клетъчен тумор на костта в клинично изпитване с една ръка за оценка на ефикасността и безопасността на XGEVA.
Нежеланите реакции, идентифицирани в тези клинични изпитвания и в постмаркетинговия режим, са представени в Таблица 1.
Таблица на нежеланите реакции
За класифицирането на нежеланите реакции въз основа на честотата в три клинични проучвания фаза III и две фаза II е използвана следната конвенция (вж. Таблица 1): много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100,
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени при пациенти с напреднал рак, включващ костен или гигантски клетъчен рак на костите
¹ Вижте раздел Описание на избрани нежелани реакции
² Вижте раздел Други специални популации
Описание на избрани нежелани реакции
Хипокалциемия
В три активно контролирани клинични изпитвания фаза III при пациенти с напреднал рак, засягащ костите, хипокалциемия се съобщава при 9,6% от пациентите, лекувани с XGEVA, и 5,0% от пациентите, лекувани със золедронова киселина.
Намаляване на серумните нива на калций от степен 3 е установено при 2.5% от пациентите, лекувани с XGEVA, и при 1.2% от пациентите, лекувани със золедронова киселина.Намаляване на серумните нива на калций от степен 4 е отбелязано при 0.6% от пациентите, лекувани с XGEVA и 0.2% на пациенти, лекувани със золедронова киселина (вж. точка 4.4).
В две клинични изпитвания с фаза II с едно рамо при пациенти с гигантски клетъчен тумор на костите, хипокалциемия се съобщава при 5,7% от пациентите. Нито едно от нежеланите събития не се счита за сериозно.
По време на постмаркетинговата употреба се съобщава за тежка симптоматична хипокалциемия (включително фатални случаи), като повечето случаи настъпват през първите няколко седмици след започване на терапията. Примери за клинични прояви на тежка симптоматична хипокалциемия включват удължаване на QT интервала, тетания, гърчове и променен психичен статус (включително кома) (вж. Точка 4.4). Симптомите на хипокалциемия в клиничните изпитвания включват парестезия или скованост на мускулите, потрепване, мускулни спазми и крампи.
Остеонекроза на челюстта (ONJ)
В клиничните изпитвания честотата на ONJ е била по -висока при по -продължителна експозиция; ONJ също е диагностицирана след края на лечението с XGEVA, като по -голямата част от случаите настъпват в рамките на 5 месеца след последната доза. Пациенти с анамнеза за ONJ или остеомиелит на мандибулата / максилата, с активно стоматологично или мандибуларно / максиларно възпаление, изискващо операция, резултат от неразрешена стоматологична / орална хирургия, или пациенти, за които са планирани инвазивни стоматологични процедури, са изключени от клинични проучвания.
Във фазите на първично лечение на три активно контролирани клинични изпитвания фаза III при пациенти с напреднал рак, засягащ костите, ONJ се потвърждава при 1,8% от пациентите, лекувани с XGEVA (средна експозиция от 12, 0 месеца; диапазон 0,1 - 40,5) и при 1,3 % от пациентите, лекувани със золедронова киселина. Клиничните характеристики на тези случаи са сходни между лечебните групи. Сред пациентите с потвърден ONJ, повечето (81% и в двете лекувани групи) са имали анамнеза за екстракции на зъби, лоша устна хигиена и / или употреба на брекети Повечето от субектите са получили или са получили химиотерапия.
Клиничните проучвания при пациенти с рак на гърдата или простатата включват удължена фаза на лечение с XGEVA (средна обща експозиция от 14,9 месеца; диапазон 0,1 - 67,2). ONJ е потвърден при 6,9% от пациентите с рак на гърдата и рак на простатата по време на фазата на удължаване на лечението.
Общата потвърдена честота на ONJ, коригирана за годината на пациента, е била 1,1% през първата година от лечението, 3,7% през втората година и 4,6% през следващите години. Средното време до „началото на ONJ е 20,6 месеца (диапазон: 4 - 53).
В две клинични изпитвания с фаза II с едно рамо при пациенти с гигантски клетъчен тумор на костите, ONJ се наблюдава при 2,3% (12 от 523) от пациентите, лекувани с XGEVA (средна обща експозиция от 20,3 месеца; диапазон: 0-83,4). Честотата на ONJ, коригирана за годината на пациента, е 0,2% през първата година от лечението и 1,7% през втората година. Средното време до появата на ONJ е 19,4 месеца (диапазон: 11-40). Въз основа на продължителността на експозиция няма достатъчно данни за пациенти с GCTB за оценка на риска от ONJ след 2 години.
В клинично проучване фаза III, при пациенти с неметастатичен рак на простатата (популация пациенти, за които XGEVA не е показан), с „по-дълга експозиция на лечение (до 7 години), честотата на ONJ е потвърдена, коригирана на пациент- година беше 1,1% през първата година от лечението, 3,0% през втората година и 7,1% през следващите години.
Реакции на свръхчувствителност към лекарството
Съобщавани са случаи на свръхчувствителност, включително редки анафилактични реакции при пациенти, получаващи XGEVA по време на постмаркетинговата употреба.
Нетипични фрактури на бедрената кост
В програмата за клинично развитие рядко се съобщава за атипични фрактури на бедрената кост при пациенти, лекувани с деносумаб (вж. Точка 4.4).
Мускулно -скелетна болка
В постмаркетинговия период мускулно-скелетна болка, включително тежки случаи, се съобщава при пациенти, лекувани с XGEVA. В клинични проучвания мускулно-скелетната болка е много честа както в групите, лекувани с деносумаб, така и със золедронова киселина. Мускулно-скелетната болка, която води до преустановяване на лечението, е рядка.
Педиатрична популация
XGEVA е проучен в отворено клинично проучване, включващо 18 скелетно подрастващи юноши с гигантски клетъчен тумор на костите.На базата на тези ограничени данни профилът на нежеланите събития изглежда е подобен на този при възрастни.
Други специални популации
Бъбречна недостатъчност
В клинично проучване при пациенти с тежко бъбречно увреждане (добавка на креатининов клирънс калций. Рискът от развитие на хипокалциемия по време на лечение с XGEVA е по-голям с нарастването на степента на бъбречно увреждане. В клинично проучване при пациенти без рак. В напреднал стадий 19 % от пациентите с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
Последващи повишения на нивата на паращитовидните хормони също са наблюдавани при пациенти с тежко бъбречно увреждане или на диализа, лекувани с XGEVA. Мониторингът на нивата на калций и адекватната добавка на калций и витамин D са особено важни при пациенти с увреждане. Бъбреци (вж. Точка 4.4).
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване (Италианска агенция по лекарствата - Уебсайт: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / мениджъри).
04.9 Предозиране -
В клинични проучвания не са докладвани случаи на предозиране. В клинични проучвания XGEVA се прилага в дози до 180 mg на всеки 4 седмици и 120 mg седмично в продължение на 3 седмици.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА -
05.1 "Фармакодинамични свойства -
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на костни заболявания - Други лекарства, влияещи върху костната структура и минерализация, ATC код: M05BX04
Механизъм на действие
RANKL е протеин и се предлага в трансмембранна или разтворима форма. RANKL е от съществено значение за образуването, функционирането и оцеляването на остеокластите, единствения клетъчен тип, отговорен за костната резорбция.Повишената остеокластична активност, стимулирана от RANKL, е ключов медиатор за разрушаване на костите при метастатично костно заболяване и при множествен миелом. Деносумаб е човешко моноклонално антитяло (IgG2), което се насочва и свързва с RANKL с висок афинитет и специфичност, предотвратявайки появата на RANKL / RANK взаимодействие, като по този начин намалява броя и функцията на остеокласти, което води до намалена костна резорбция и индуцирано от рак разрушаване на костите .
Гигантските клетъчни тумори на костите се характеризират с неопластични стромални клетки, които експресират RANK лиганда и подобни на остеокласти гигантски клетки, които експресират RANK.При пациенти с гигантски клетъчен рак на костите, денозумаб се свързва с RANK лиганда, намалявайки значително или чрез елиминиране на остеокластоподобните гигантски клетки. Следователно, остеолизата се намалява и пролиферативната строма на тумора се заменя с нова кост с плътна, непролиферативна, диференцирана структура.
Фармакодинамични ефекти
Във фаза II клинични проучвания при пациенти с напреднал стадий на рак, включващ кости, подкожното (sc) приложение на XGEVA на всеки 4 седмици или на всеки 12 седмици води до бързо намаляване на маркерите за костна резорбция (uNTx / Cr, серумен CTx), със средно намаление на приблизително 80% за uNTx / Cr в рамките на една седмица, независимо от предишната бисфосфонатна терапия или изходното ниво на uNTx / Cr. Във фаза III клинични проучвания, средното намаление на приблизително 80% на uNTx / Cr се поддържа след 3 месеца лечение при 2075 пациенти с напреднал рак, лекувани с XGEVA и нелекувани до IV бисфосфонати.
Имуногенност
В клинични проучвания не са наблюдавани неутрализиращи антитела, насочени към XGEVA. Въз основа на резултатите от чувствителен имуноанализ, по-малко от 1% от пациентите, лекувани с деносумаб в продължение на до 3 години, са дали положителен тест за не неутрализиращи антитела без данни за променен фармакокинетичен, токсикологичен или клиничен профил на отговор.
Клинична ефикасност при пациенти с костни метастази от солидни тумори
Ефикасност и безопасност на XGEVA 120 mg s.c., приложен на всеки 4 седмици или 4 mg золедронова киселина i.v. (с коригиране на дозата за намалена бъбречна функция), прилагани на всеки 4 седмици, се сравняват в три рандомизирани, двойно-слепи, активно контролирани проучвания при пациенти, които не са били лекувани с IV бисфосфонати и с напреднал рак с костно засягане: възрастни пациенти с рак на гърдата ( проучване 1), други солидни тумори или множествен миелом (проучване 2) и резистентен на кастрация рак на простатата (проучване 3). активен зъбен или долночелюстен / максиларен, изискващ орална хирургия, неразрешено зъбно / орално състояние след операция или пациенти, планирани за инвазивен дентален процедурите не отговарят на условията за записване в тези проучвания. Първичните и вторичните крайни точки оценяват появата на едно или повече свързани със скелета събития (SRE). В проучвания, демонстриращи превъзходство на XGEVA над золедроновата киселина, на пациентите се предлага удължаване на фазата на предварително определено лечение, отворено с XGEVA за 2 години .
XGEVA намалява риска от развитие на SRE и от развитие на множество (първи и последващи) SRE при пациенти с костни метастази на солидни тумори (вж. Таблица 2).
Таблица 2: Резултати от ефикасността при пациенти с напреднал рак, засягащ костите
NR = не е достигнат; NA = няма налични; HCM = злокачествена хиперкалциемия; SMR = скелетна заболеваемост; HR = коефициент на опасност; RRR = намаляване на относителния риск † За проучвания 1, 2 и 3 са представени коригирани р-стойности (крайни точки: първа SRE и първа и следваща SRE); * Включва всички скелетни събития във времето; се вземат предвид само събития, настъпили ≥ 21 дни след предишното събитие.
** Включително NSCLC, рак на бъбреците, колоректален рак, дребноклетъчен рак на белия дроб, рак на пикочния мехур, рак на главата и шията, рак на стомашно -чревния тракт / пикочо -половата система и други видове рак, с изключение на рак на гърдата и простатата
Прогресия на заболяването и обща преживяемост
Прогресията на заболяването е сходна между XGEVA и золедронова киселина и в трите проучвания и в комбинирания предварително определен анализ и в трите проучвания.
И в трите проучвания общата преживяемост между XGEVA и золедронова киселина е балансирана при пациенти с напреднал рак, включващ кости: пациенти с рак на гърдата (съотношение на риск и 95% CI: 0,95 [0,81-1,11]), пациенти с рак на простатата (коефициент на риск и 95 % CI: 1.03 [0.91-1.17]) и пациенти с други солидни тумори или множествен миелом (коефициент на опасност и 95% CI: 0.95 [0.83-1.08]). В пост-хок анализ на проучване 2 (пациенти с други солидни тумори или множествен миелом) се изследва общата преживяемост за трите вида тумори, използвани за стратификация (недребноклетъчен рак на белия дроб, множествен миелом и др.). Общата преживяемост е по-висока за XGEVA при недребноклетъчен рак на белия дроб (съотношение на опасност [95% CI] от 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), по-високо за золедронова киселина при множествен миелом (съотношение на опасност [95% CI] от 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) и подобни за XGEVA и золедронова киселина при други видове тумори (коефициент на опасност [95% CI] от 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Прогностичните фактори и антинеопластичните лечения не са проверени в това проучване. В комбиниран предварително определен анализ на проучвания 1, 2 и 3, общата преживяемост е сходна между XGEVA и золедронова киселина (съотношение на опасност и 95% CI: 0,99 [0,91-1,07]).
Ефекти върху болката
Времето за подобряване на болката (т.е. 2-точково намаляване от изходното ниво, в най-лошия болков рейтинг на BPI-SF) е сходно за денозумаб и золедронова киселина във всяко проучване и интегрирани анализи. В „post-hoc анализ на комбинирания набор от данни, средното време до влошаване на болката (> 4 точки в резултат на болката с най-лоша интензивност) при пациенти с лека или без болка в началото е забавено за XGEVA в сравнение с„ золедронова киселина (198 срещу 143 дни) (р = 0,0002).
Клинична ефикасност при скелетно зрели възрастни и юноши с гигантски клетъчен тумор на костите
Безопасността и ефикасността на XGEVA са проучени в две отворени клинични проучвания фаза II с едно рамо (проучвания 4 и 5), в които са включени 529 пациенти с нерезектируем или нерезектируем гигантски клетъчен тумор. Коя операция би била тежка заболеваемост.
Проучване 4 включва 37 възрастни пациенти с хистологично потвърден нерезектируем гигантски клетъчен тумор на костта или повтарящ се гигантски клетъчен тумор на костта. Критериите за отговор включват елиминиране на гигантски клетки на хистопатологична основа или липса на прогресия на радиографска основа.
От 35-те пациенти, включени в анализа на ефикасността, 85,7% (95% CI: 69,7-95,2) са имали отговор на лечението с XGEVA. Всички 20 пациенти (100%), които са били подложени на хистологична оценка, са се повлияли от лечението. При останалите 15 пациенти 10 (67%) радиологични доклада не показват прогресия на целевата лезия.
Проучване 5 включва 507 възрастни или подрастващи скелетно възрастни с гигантски клетъчен тумор на костите и данни за измеримо активно заболяване.
В кохорта 1 (пациенти с нерезектируемо заболяване) средното време до прогресия на заболяването не е достигнато, 21 от 258 лекувани пациенти са имали прогресия на заболяването. В кохорта 2 (пациенти с резектабилно заболяване, но за които планираната операция е свързана с тежка заболеваемост), 209 от 228 пациенти, подлежащи на оценка, лекувани с XGEVA, не са претърпели операция на 6 -ия месец. е планирана операция (с изключение само на белодробни метастази), 109 не са претърпели операция, а 84 са били подложени на по -малко инвазивни процедури от планираното в началото. Средното време до операцията е 261 дни.
Беше извършен независим ретроспективен преглед на данните от радиологичните изображения при записване на 305 пациенти в проучвания 4 и 5. Сто и деветдесет имаха оценъчен отговор поне веднъж и бяха включени в анализа (Таблица 3). Като цяло XGEVA постига обективни отговори при 71,6% от пациентите (95% CI: 64,6-77,9) (таблица 3), оценени с помощта на различни методологии, като по-голямата част от отговорите се определят като намаляване на активността на флуородеоксиглюкозата PET или увеличаване на плътността, измерено при CT / HU, само 25,1% от пациентите са имали отговор според RECIST. Средното време за реакция е 3,1 месеца (95% CI: 2,89-3, 65) Средната продължителност на отговора не се оценява (четири пациенти са имали прогресия на заболяването след обективен отговор. ) При 190 субекта, подлежащи на оценка на обективен туморен отговор, 55 пациенти с GCTB са претърпели операция, 40 от които са претърпели пълна резекция.
Таблица 3: Обективен отговор на лечението при пациенти с гигантски клетъчен рак на костите
¹ CI = Точен доверителен интервал
² RECIST 1.1: модифицирани критерии за оценка на отговора при солидни тумори за оценка на туморната маса с помощта на компютърна аксиална томография (CT) или ядрено -магнитен резонанс (MRI).
³ EORTC: модифицирани критерии на Европейската организация за изследване и лечение на рак за оценка на метаболитния отговор чрез използването на позитронно-емисионна томография с флуоридоксиглюкоза (FDG-PET).
4 Плътност / размер: Choi Обратни модифицирани критерии за оценка на размера и плътността на тумора, използвайки единици на Hounsfield въз основа на CT / MRI.
Ефект върху болката
При записване на 282 пациенти, в проучване 5 комбинирани кохорти 1 и 2, клинично значимо намаляване на най -силната болка (напр. ≥ 2 точки спад от изходното ниво) е докладвано при 31,4% от пациентите в риск (напр. Тези, които са имали най -силна болка резултат ≥ 2 на изходно ниво) в рамките на една седмица от лечението и ≥ 50% на седмица 5. Тези подобрения на болката остават непроменени при последващи оценки. Изходното използване на аналгетици преди лечението в кохорта 1 и кохорта 2 се оценява с помощта на седембална скала , където 74.8% от пациентите съобщават за умерена или неупотреба на аналгетици (напр. аналгетичен резултат ≤ 2) и 25.2% от пациентите използват силни опиоиди (напр. аналгетичен резултат от 3 до 7).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с XGEVA във всички подгрупи на педиатричната популация за предотвратяване на свързани със скелета събития при пациенти с костни метастази и в подгрупи от педиатричната популация под 12 години за лечение на гигантски клетъчен тумор на костта (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
В проучване 5 XGEVA се оценява в подгрупа от 18 подрастващи пациенти (на възраст от 13 до 17 години) с гигантски клетъчен тумор на костта, който е достигнал скелетна зрялост, дефинирана като поне една зряла дълга кост (напр. Раменната кост със затворен затворен епифизен растеж) плоча на раменната кост) и телесно тегло ≥ 45 кг. Обективен отговор е наблюдаван при четири от шест подлежащи на оценка юноши в междинен анализ на проучване 5. Оценка от един изследовател съобщава, че всички 18 юноши пациенти са имали най -добра стабилна или превъзходна отговор на заболяването (пълен отговор при 2 пациенти, частичен отговор при 8 пациенти и стабилност на заболяването при 8 пациенти). Европейската агенция по лекарствата забави задължението да представи окончателните резултати от това проучване.
05.2 "Фармакокинетични свойства -
Абсорбция
След подкожно приложение бионаличността е 62%.
Биотрансформация
Деносумаб се състои единствено от аминокиселини и въглехидрати като естествени имуноглобулини и е малко вероятно да се елиминира чрез чернодробните метаболитни механизми. Очаква се метаболизмът и елиминирането на лекарството да следват пътищата на клирънс на имуноглобулин, т.е. разграждане до малки пептиди и единични аминокиселини.
Елиминиране
При пациенти с напреднал рак, които са получавали многократни дози от 120 mg на всеки 4 седмици, се наблюдава приблизително 2-кратно натрупване в серумните концентрации на деносумаб и се постига равновесно състояние в рамките на 6 месеца; това е в съответствие с фармакокинетиката, която не зависи от времето. При пациенти с гигантски клетъчен тумор на костите, които са получавали 120 mg на всеки 4 седмици с натоварваща доза на 8 и 15 ден, стационарните нива са били постигнати в рамките на първия месец от лечението. Между 9 и 49 седмици средните нива варират с по-малко от 9%.При лица, които са спрели приема на 120 mg на всеки 4 седмици, средният полуживот е 28 дни (диапазон: 14-55 дни).
Популационен фармакокинетичен анализ не разкрива клинично значими промени в стационарната системна експозиция на деносумаб за възраст (18-87 години), раса / етническа група (изследвани са чернокожи, латиноамерикански, азиатски и бели субекти), пол или тип солиден тумор. . Повишаването на теглото е свързано с намаляване на системната експозиция и обратно. Промените не се считат за клинично значими, тъй като фармакодинамичните ефекти, базирани на маркерите за костен обмен, са постоянни в широк диапазон от телесно тегло.
Линейност / нелинейност
Деносумаб проявява нелинейна фармакокинетика при различни нива на дозата, но за дози от 60 mg (или 1 mg / kg) и над него показва приблизително пропорционално на дозата увеличение на експозицията. Нелинейността вероятно се дължи на елиминационен механизъм. важно при ниски концентрации.
Бъбречна недостатъчност
В проучвания с деносумаб (60 mg, n = 55 и 120 mg, n = 32) при пациенти без напреднал рак, но с различна степен на бъбречна функция, включително пациенти на диализа, степента на бъбречно увреждане не оказва влияние върху фармакокинетиката на деносумаб; следователно не се налага коригиране на дозата в случай на бъбречно увреждане. Бъбречен мониторинг не е необходим при получаване на XGEVA.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани специфични проучвания при пациенти с нарушена чернодробна функция. По принцип моноклоналните антитела не се елиминират чрез чернодробния метаболизъм. Очаква се фармакокинетиката на деносумаб да не бъде повлияна от нарушената чернодробна функция.
Възрастни граждани
Като цяло не са наблюдавани разлики в безопасността и ефикасността между гериатрични пациенти и по -млади пациенти.Контролираните клинични изпитвания на XGEVA при пациенти над 65 години с напреднали злокачествени заболявания с костно засягане са показали сходна ефикасност и безопасност. е необходимо при пациенти в напреднала възраст.
Педиатрична популация
Фармакокинетичният профил при педиатричната популация не е оценен.
05.3 Предклинични данни за безопасност -
Тъй като биологичната активност на деносумаб при животни е специфична за нечовекоподобни примати, оценки на генетично модифицирани (нокаутиращи) мишки или използването на други биологични инхибитори на пътя са използвани за оценка на фармакодинамичните свойства на деносумаб при модели на гризачи. RANK / RANKL , като OPG-Fc и RANK-Fc.
При миши модели на костни метастази на човешки рак на гърдата, положителни и отрицателни естрогенни рецептори, рак на простатата и недребноклетъчен рак на белия дроб, OPG-Fc намалява остеолитичните, остеобластните и остеолитичните / остеобластните лезии, забавя образуването на костни метастази de novo и намален туморен растеж на скелетната система.В тези модели, когато OPG-Fc се комбинира с хормонална терапия (тамоксифен) или химиотерапия (доцетаксел), е установено „по-нататъшно инхибиране на туморния растеж на скелетната система. при рак на гърдата и простатата или рак на белия дроб, съответно. В миши модел на индукция на рак на гърдата, RANK-Fc намалява индуцираната от хормони пролиферация в епител на млечната жлеза и забавя образуването на тумор.
Не са провеждани стандартни тестове за изследване на потенциалната генотоксичност на деносумаб, тъй като тези тестове не са от значение за тази молекула. Въпреки това, като се имат предвид неговите характеристики, денозумаб е малко вероятно да има генотоксичен потенциал.
Канцерогенният потенциал на деносумаб не е оценяван в дългосрочни проучвания върху животни.
В проучвания за токсичност при еднократни и многократни дози, проведени при маймуни cynomolgus, дозите на деносумаб, които са довели до „системна експозиция 2,7 до 15 пъти препоръчителната доза при хора, не оказват влияние върху сърдечно -съдовата физиология, фертилитета при мъжете или продукта за токсичност на специфични органи.
В проучване при многодозови маймуни cynomolgus на деносумаб през периода, еквивалентен на първия триместър на бременността, дозите на деносумаб, които са довели до 9-кратно системно излагане на препоръчителната доза при хора, не предизвикват токсичност за майката или увреждане на плода при период, еквивалентен на първия триместър; обаче феталните лимфни възли не са изследвани.
В друго проучване на маймуни cynomolgus, на които е прилаган деносумаб по време на бременност, при системна експозиция, 12 пъти по -голяма от дозата за хора, се наблюдава увеличение на мъртвороденото и постнаталната смъртност; анормален растеж на костите, водещ до намалена здравина на костите, намалена хематопоеза и зъбна недостатъчност; липса на периферни лимфни възли; и намален растеж на новороденото. Не е установено ниво на доза, което може да бъде отрицателно за репродуктивните ефекти. След това, на 6 месеца след раждането, костните промени показаха възстановяване и нямаше ефект върху зъбното изригване. Въпреки това ефектите върху лимфните възли и зъбното неравновесие продължиха и се наблюдаваше при една минимална до умерена минерализация в множество тъкани (лечение корелация несигурна) Няма данни за увреждане на майката преди раждането. Нежеланите ефекти върху майката се появяват рядко по време на раждането. Развитието на млечната жлеза при майката е нормално.
В предклинични проучвания за качеството на костите, проведени при маймуни, лекувани дълго време с деносумаб, намаленият костен обмен е придружен от подобрена здравина на костите и нормална хистология.
При мъжки мишки, генетично модифицирани да експресират човешки RANKL (мишки с удар) и подложени на транскортикална фрактура, деносумаб забавя отстраняването на хрущяла и ремоделирането на калуса в сравнение с контролната група, но биомеханичната сила не се повлиява неблагоприятно.
Липса на лактация поради инхибиране на съзряването на млечната жлеза (развитие на лобуло-алвеоларни структури на млечната жлеза по време на бременност) се наблюдава при нокаут мишки, които не експресират RANK или RANKL, както и нарушено образуване RANK / RANKL нокаут новородени мишки загуба на тегло, намален растеж на костите, променени плочи на растеж и липса на зъбни изригвания. Намален растеж на костите, променени плочи на растеж и нарушена зъбна ерупция. Наблюдавани са и при проучвания при новородени плъхове, на които са прилагани RANKL инхибитори; тези промени са частично обратими след прекратяване на инхибитора на RANKL Юношеските примати, лекувани с 2,7- и 15-кратни дози деносумаб (дози от 10 и 50 mg / kg), показват аномалии на са линии на растеж. Следователно, лечението с деносумаб може да увреди растежа на костите при деца с отворени плочи за растеж и да потисне зъбното изригване.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Помощни вещества -
Ледена оцетна киселина *
Натриев хидроксид (за регулиране на рН) *
Сорбитол (E420)
Вода за инжекции
* Ацетатният буфер се получава чрез смесване на оцетна киселина и натриев хидроксид
06.2 Несъвместимост "-
При липса на проучвания за съвместимост, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
06.3 Срок на валидност "-
3 години.
XGEVA може да се съхранява при стайна температура (до 25 ° C) до 30 дни в оригиналната опаковка. След като се извади от хладилника, XGEVA трябва да се използва в рамките на този 30 -дневен период.
06.4 Специални условия на съхранение -
Съхранявайте в хладилник (2 ° C - 8 ° C).
Не замразявайте.
Съхранявайте флакона във външната опаковка, за да предпазите лекарството от светлина.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката -
1,7 ml разтвор във флакон за еднократна употреба (стъкло тип I) със запушалка (покрита с еластомерен флуорополимер) и уплътнение (алуминий) с капачка, която се сваля.
Размер на опаковката от един, три или четири флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене -
Преди приложение разтворът на XGEVA трябва да бъде визуално проверен. Разтворът може да съдържа следи от полупрозрачни до бели протеинови частици.Не инжектирайте разтвора, ако е мътен или обезцветен. Не разклащайте прекомерно. За да избегнете проблеми на мястото на инжектиране, оставете флакона да достигне стайна температура (до 25 ° C) преди инжектирането и инжектирайте бавно. Инжектирайте цялото съдържание на флакона.За прилагане на деносумаб се препоръчва стоманена игла с диаметър 27. Не използвайте отново флакона.
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА „РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ТЪРГОВЕ“
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ЗК Бреда
Холандия
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВЕ -
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО -
Дата на първо разрешаване: 13 юли 2011 г.
Дата на последното подновяване: 4 април 2016 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА -
Декември 2016 г.