Активни съставки: Ticagrerol
Brilique 90 mg филмирани таблетки
Защо се използва Brilique? За какво е?
Какво е Brilique
Brilique съдържа активното вещество, наречено тикагрелор, което принадлежи към група лекарства, наречени антиагреганти.
Как работи Brilique
Brilique действа върху клетки, наречени "тромбоцити" (наричани още тромбоцити). Тези много малки кръвни клетки помагат да се спре кървенето, като се слепват заедно, за да затворят малките дупки в отрязани или повредени кръвоносни съдове.
Въпреки това, тромбоцитите също могат да образуват съсиреци в болните кръвоносни съдове на сърцето и мозъка. Това може да бъде много опасно, защото:
- съсирекът може напълно да прекъсне кръвоснабдяването - това може да причини сърдечен удар (инфаркт на миокарда) или инсулт, или
- съсирекът може частично да блокира кръвоносните съдове, които захранват сърцето - това намалява притока на кръв към сърцето и може да причини болка в гърдите, която идва и си отива (наречена "нестабилна стенокардия"). Brilique помага за блокиране на слепването на тромбоцитите, което намалява вероятността от образуване на кръвен съсирек, което може да намали притока на кръв.
За какво е Brilique
Brilique в комбинация с ацетилсалицилова киселина (друг антиагрегант) трябва да се използва само при възрастни пациенти.
Предписана й е Brilique, тъй като тя има:
- инфаркт, или
- нестабилна стенокардия (стенокардия или гръдна болка, която не се контролира добре).
Brilique намалява шансовете да получите друг инфаркт или инсулт или да умрете от заболяване на сърцето или кръвоносните съдове.
Противопоказания Когато Brilique не трябва да се използва
Не приемайте Brilique, ако:
- Вие сте алергични към тикагрелор или към някоя от останалите съставки на Brilique
- Той има непрекъснато кървене
- Той е получил инсулт, причинен от кървене в мозъка.
- Имате умерени до тежки чернодробни проблеми.
- Приемате едно от следните лекарства: кетоконазол (използван за лечение на гъбични инфекции), кларитромицин (използван за лечение на бактериални инфекции), нефазодон (антидепресант), ритонавир и атазанавир (използван за лечение на HIV инфекция и СПИН)).
Не приемайте Brilique, ако някое от горните се отнася за Вас. Ако не сте сигурни, говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Brilique
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Brilique
Преди да приемете Brilique, консултирайте се с Вашия лекар, фармацевт или зъболекар, ако:
- Имате повишен риск от кървене поради:
- скорошно сериозно нараняване
- скорошна операция (включително стоматологична хирургия)
- заболяване, засягащо съсирването на кръвта - скорошно кървене от стомаха или червата (напр. поради стомашна язва или "полипи" на дебелото черво)
- Планирате операция (включително стоматологична работа) по всяко време, докато приемате Brilique.Това се дължи на повишен риск от кървене. Вашият лекар може да Ви каже да спрете приема на Brilique 7 дни преди операцията.
- Сърдечната Ви честота е необичайно ниска (обикновено по -малко от 60 удара в минута) и още не сте имплантирали инструмент, който регулира ритъма на сърцето (пейсмейкър).
- Имате астма или друг белодробен проблем или затруднено дишане.
- Той вече е направил кръвни изследвания, които показват повече пикочна киселина от нормалното. Ако някое от горните се отнася за Вас (или ако не сте сигурни), говорете с Вашия лекар, фармацевт или зъболекар, преди да приемете Brilique.
Деца и юноши
Brilique не се препоръчва за деца и юноши на възраст под 18 години.
Взаимодействия Какви лекарства или храни могат да променят ефекта на Brilique
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства. Това е така, защото Brilique може да повлияе на начина на действие на някои лекарства, а някои лекарства могат да имат ефект върху Brilique.
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате някое от следните лекарства:
- повече от 40 mg на ден симвастатин или ловастатин (лекарства, използвани за лечение на висок холестерол)
- рифампицин (антибиотик), фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (използван за контрол на гърчове), дигоксин (използван за лечение на сърдечна недостатъчност), циклоспорин (използван за понижаване на защитните сили на организма), хинидин и дилтиазем (използван за лечение на сърдечна недостатъчност) анормален сърдечен ритъм ), бета -блокери и верапамил (използвани за лечение на високо кръвно налягане).
По -специално, информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате някое от следните лекарства, които увеличават риска от кървене:
- "перорални антикоагуланти", често наричани "разредители на кръвта", които включват варфарин.
- нестероидни противовъзпалителни средства (съкратено НСПВС), често използвани като обезболяващи, като ибупрофен и напроксен.
- селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (съкратено като SSRIs), приемани като антидепресанти, като пароксетин, сертралин и циталопрам.
- други лекарства като кетоконазол (използван за лечение на гъбични инфекции), кларитромицин (използван за лечение на бактериални инфекции), нефазодон (антидепресант), ритонавир и атазанавир (използван за лечение на HIV инфекция и СПИН), цизаприд (използван за лечение на киселини) или ерго алкалоиди (използвани за лечение на мигрена и главоболие).
Кажете също на Вашия лекар, че тъй като приемате Brilique, може да имате повишен риск от кървене, ако Вашият лекар Ви предпише фибринолитици, често наричани „тромболитици“, като стрептокиназа или алтеплаза.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Употребата на Brilique не се препоръчва, ако сте бременна или подозирате бременност.Жените трябва да използват подходящи контрацептивни методи, за да избегнат забременяване, докато приемат това лекарство. Говорете с Вашия лекар, преди да приемете Brilique, ако кърмите. През това време Вашият лекар ще обсъди с Вас ползите и рисковете от лечението с Brilique.
Ако сте бременна или кърмите, мислите, че може да сте бременна или планирате бременност, посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете това лекарство.
Шофиране и работа с машини
Малко вероятно е Brilique да повлияе на способността Ви за шофиране или работа с машини. Ако се чувствате замаяни, докато приемате Brilique, бъдете внимателни, докато шофирате или работите с машини
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Brilique: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Колко Brilique да вземете
- Началната доза е две таблетки наведнъж (180 mg зареждаща доза). Обикновено тази доза ще Ви бъде дадена в болницата.
- След тази начална доза обичайната доза е една таблетка от 90 mg два пъти дневно в продължение на до 12 месеца, освен ако Вашият лекар не Ви каже друго. Вземете Brilique всеки ден по едно и също време (например една таблетка сутрин и една вечер).
Обикновено Вашият лекар ще Ви каже да приемате и ацетилсалицилова киселина. Това е вещество, което се намира в много лекарства, използвани за предотвратяване на съсирването на кръвта. Вашият лекар ще Ви каже колко да приемате (обикновено между 75 и 150 mg на ден).
Как да приемате Brilique
- Можете да приемате таблетката със или без хранене.
- можете да проверите кога сте взели последната си таблетка Brilique, като погледнете блистера Има слънце (за сутринта) и луна (за вечерта). Това ще Ви каже дали сте приели дозата.
Ако имате затруднения при преглъщане на таблетката (ите)
Ако имате затруднения при поглъщането на таблетката (таблетките), можете да я натрошите и смесите с вода, както следва:
- Натрошете таблетката (ите) на фин прах
- Изсипете праха в половин чаша вода
- Разбъркайте и изпийте веднага
- За да сте сигурни, че не сте оставили никакво лекарство, изплакнете празната чаша с половин чаша вода и изпийте.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Brilique
Ако сте приели повече от необходимата доза Brilique
Ако сте приели повече от необходимата доза Brilique, незабавно се свържете с Вашия лекар или отидете в болницата. Вземете опаковката с лекарството. Възможно е да имате повишен риск от кървене.
Ако сте пропуснали да приемете Brilique
- Ако сте пропуснали да приемете доза, просто вземете следващата доза както обикновено.
- Не приемайте двойна доза (две дози едновременно), за да компенсирате пропуснатата доза.
Ако сте спрели приема на Brilique
Не спирайте приема на Brilique, без първо да говорите с Вашия лекар. Приемайте Brilique редовно и толкова дълго, колкото Ви е предписал Вашият лекар.
Ако спрете приема на Brilique, това може да увеличи шансовете да получите друг инфаркт или инсулт или да умрете от заболяване, свързано със сърдечни или кръвоносни проблеми.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Brilique
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Следните нежелани реакции могат да се появят с това лекарство:
Незабавно посетете лекар, ако забележите някой от следните симптоми - може да се нуждаете от спешна медицинска помощ:
- Кървенето в мозъка или вътре в черепа е необичаен страничен ефект и може да причини признаци на инсулт, като например:
- внезапно изтръпване или слабост в ръцете, краката или лицето, особено ако са само от едната страна на тялото
- внезапно объркване, трудности при говорене или разбиране на другите
- внезапно затруднено ходене или загуба на равновесие или координация - внезапно замаяност или внезапно силно главоболие без известна причина
- Кървене - известно кървене е често срещано. Силното кървене обаче не е често срещано явление, но може да бъде животозастрашаващо. Могат да се увеличат различни видове кървене, като например:
- кървене, което е тежко или не може да се контролира
- неочаквано кървене или кървене, което продължава дълго време
- наличие на кръв в урината
- образуване на черни изпражнения или червена кръв в изпражненията
- зрителни нарушения, причинени от наличието на кръв в очите
- освобождаване на кръвни съсиреци чрез кашлица или повръщане
- кървене в ставите, което води до подуване и болка
Свържете се с Вашия лекар, ако забележите някой от следните симптоми:
- Усещане за недостиг на въздух - това явление е често срещано. Това може да се дължи на сърдечно заболяване или друга причина, или може да е страничен ефект на Brilique. Ако хрипове се влошат или продължат с течение на времето, кажете на Вашия лекар. Вашият лекар ще реши дали имате нужда от лечение или ще продължите с допълнителни изследвания .
Други възможни странични ефекти
Чести (могат да засегнат до 1 на 10 души)
- Синини
- Кървене от носа
- По -обилно кървене от операция, порязвания или рани
Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 души)
- Алергична реакция - обрив, сърбеж или подуване на лицето или устните / езика може да са признаци на алергична реакция
- Главоболие
- Усещане за замаяност или сякаш стаята се върти
- Болка в корема
- Диария или лошо храносмилане
- Чувство или неразположение
- Обрив
- Сърбеж
- Възпаление на стомаха (гастрит)
- Вагинално кървене, което е по -интензивно или възниква в моменти, различни от нормалното менструално (менструално) кървене
- Кървене от стомашните стени (язва)
- Кървене от венците
Редки (могат да засегнат до 1 на 1 000 души)
- Запек
- Усещане за изтръпване
- объркване
- Кръв в ушите
- Вътрешно кървене
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V.
Като съобщавате нежелани реакции, можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху блистера и картонената опаковка след съкращението EXP / EXP. Срокът на годност се отнася до последния ден от месеца. Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Съдържание на опаковката и друга информация
Какво съдържа Brilique
- Активната съставка е тикагрелор. Всяка филмирана таблетка съдържа 90 mg тикагрелор.
- Другите съставки са:
Ядро на таблета: манитол (E421), калциев хидрогенфосфат дихидрат, натриев нишестен гликолат, хидроксипропилцелулоза (E463), магнезиев стеарат (E470b)
Покритие на таблета: хипромелоза (E464), титанов диоксид (E171), талк, полиетилен гликол 400 и жълт железен оксид (E172).
Описание на това как изглежда Brilique и съдържанието на опаковката
Филмирана таблетка (таблетка): Таблетките са кръгли, двойно изпъкнали, жълти, филмирани, с вдлъбнато релефно означение „90“ върху „Т“ от едната страна.
Brilique се предлага в:
- стандартен блистер (със символи за слънце / луна) в картонени опаковки от 60 и 180 таблетки
- календарен блистер (със символи за слънце / луна) в картонени опаковки с 14, 56 и 168 таблетки
- перфорирани блистери с една доза в картонена кутия от 100x1 таблетки.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
BRILIQUE 90 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 90 mg тикагрелор.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка).
Кръгли, двойно изпъкнали, жълти таблетки с вдлъбнато релефно означение „90“ върху „Т“ от едната страна и гладки от другата страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Brilique, прилаган едновременно с ацетилсалицилова киселина (ASA), е показан за предотвратяване на атеротромботични събития при възрастни пациенти с остър коронарен синдром (нестабилна стенокардия, инфаркт на миокарда с повишение на сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт на миокарда с повишаване на сегмента ST [STEMI] ), включително фармакологично лекувани пациенти и тези, подложени на перкутанна коронарна интервенция (PCI) или байпас на коронарна артерия (CABG).
За допълнителна информация, моля, вижте параграф 5.1.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Лечението с Brilique трябва да започне с еднократна натоварваща доза от 180 mg (две таблетки от 90 mg) и след това да продължи с 90 mg два пъти дневно.
Пациентите, лекувани с Brilique, също трябва да приемат ASA дневно, освен ако няма противопоказания. След начална доза ASA, Brilique трябва да се приема с поддържаща доза ASA между 75 и 150 mg (вж. Точка 5.1).
Лечението се препоръчва за период до 12 месеца, освен ако прекратяването на лечението с Brilique не е клинично показано (вж. Точка 5.1). Опитът след 12 месеца е ограничен.
При пациенти с остър коронарен синдром (ОКС) преждевременното преустановяване на всяка антитромбоцитна терапия, включително тази с Brilique, може да доведе до повишен риск от сърдечно -съдова смърт или инфаркт на миокарда поради основното заболяване на пациента. Следователно преждевременното прекъсване на лечението трябва да се избягва.
Прекъсванията в продължителността на лечението също трябва да се избягват. Пациентът, който е пропуснал доза Brilique, трябва да вземе само една таблетка от 90 mg (следващата доза) в определеното време.
Ако е необходимо, пациентите, лекувани с клопидогрел, могат да преминат директно към Brilique (вж. Точка 5.1). Преминаването от прасугрел към Brilique не е проучено.
Специални популации
Възрастни граждани
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. Точка 5.2).
Пациенти с нарушена бъбречна функция
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. Точка 5.2). Няма налична информация относно лечението на пациенти на диализа и затова Briliquen не се препоръчва при тези пациенти.
Пациенти с нарушена чернодробна функция
Brilique не е проучен при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане. Поради това при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане употребата му е противопоказана (вж. Точки 4.3, 4.4 и 5.2). Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко увредена чернодробна функция.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Brilique при деца на възраст под 18 години за одобрените показания при възрастни не са установени. Няма налични данни.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Brilique може да се приема по време на хранене или между храненията.
За пациенти, които не могат да поглъщат таблетката (ите) цели, таблетките Brilique могат да се натрошат на фин прах, да се смесят в половин чаша вода и да се изпият незабавно.Стъклото трябва да се изплакне с още половин чаша вода и съдържанието да се изпие.Сместа може да се прилага и през назогастрална тръба (CH8 или по -голяма). След прилагане на сместа е важно да се напоява назогастралната тръба с вода.
04.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. Точка 4.8).
• В ход е патологично кървене.
• Анамнеза за вътречерепен кръвоизлив (вж. Точка 4.8).
• Умерено до тежко чернодробно увреждане (вж. Точки 4.2, 4.4 и 5.2).
• Едновременното приложение на тикагрелор със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. Кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) е противопоказано, тъй като едновременното приложение може да доведе до значително повишаване на експозицията на тикагрелор (вж. Точка 4.5).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Риск от кървене
В основното клинично изпитване на фаза 3 (PLATO [инхибиране на PLATelet и резултати от пациентите], 18 624 пациенти), основните критерии за изключване включват повишен риск от кървене, клинично значима тромбоцитопения или анемия, предишно вътречерепно кървене, стомашно -чревно кървене през предходните 6 месеца или тежка операция през последните 30 дни. Пациентите с остър коронарен синдром, лекувани с Brilique и ASA, показват повишен риск от голямо кървене, което не е свързано с CABG, и по-общо от кървене, което изисква медицинско наблюдение, т.е. -заплашителни (вж. точка 4.8).
Следователно употребата на Brilique при пациенти с известен повишен риск от кървене трябва да бъде балансирана спрямо ползата от гледна точка на превенцията на атеротромботични събития.При клинични показания Brilique трябва да се използва с повишено внимание при следните групи пациенти:
• Пациенти с предразположение към кървене (например поради скорошна травма, скорошна операция, нарушения на кървенето, активно или скорошно стомашно -чревно кървене). Употребата на Brilique е противопоказана при пациенти с активно патологично кървене, при такива с анамнеза за вътречерепен кръвоизлив и при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (вж. Точка 4.3).
• Пациенти с едновременно приложение на лекарствени продукти, които могат да увеличат риска от кървене (напр. Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), перорални антикоагуланти и / или фибринолитици) в рамките на 24 часа след дозата на Brilique.
Няма данни за тикагрелор относно хемостатична полза от кръвопреливане на тромбоцити; циркулиращото количество тикагрелор може да инхибира трансфузираните тромбоцити. Тъй като едновременното приложение на тикагрелор и десмопресин не е намалило стандартното време на кървене, е малко вероятно десмопресинът да бъде ефективен при клиничното лечение на кръвоизливи (вж. Точка 4.5).
Антифибринолитичната терапия (аминокапронова киселина или транексамова киселина) и / или рекомбинантен фактор VIIa може да увеличи хемостазата.Тикагрелор може да се възобнови, след като се установи и контролира причината за кървенето.
Хирургични интервенции
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да информират лекарите и зъболекарите, че приемат Brilique преди насрочване на операция и преди приемане на ново лекарство.
Сред пациентите с PLATO, подложени на операция за байпас на коронарна артерия (CABG), ръката на Brilique е имала по -голямо кървене от клопидогрел, когато терапията е била спряна в рамките на 1 ден преди операцията, но сходна честота на голямо кървене в сравнение с клопидогрел, когато терапията е била спряна 2 или повече дни преди операцията (вж. точка 4.8). Ако на пациента предстои операция по избор и не се желае антитромбоцитен ефект, лечението с Brilique трябва да се преустанови 7 дни преди операцията (вж. Точка 5.1).
Пациенти с риск от брадикардия
След наблюдения на предимно безсимптомни камерни паузи в предишно клинично проучване, пациентите с повишен риск от събития на брадикардия (например пациенти без пейсмейкър със синдром на болния синус, AV блок 2-ра или 3-та степен или синкоп, свързан с брадикардия) бяха изключени от основния PLATO проучване, оценяващо безопасността и ефикасността на тикагрелор.Поради това, предвид ограничения клиничен опит, тикагрелор трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5.1).
Освен това трябва да се внимава, когато се прилага тикагрелор едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват брадикардия. Въпреки това не са наблюдавани клинично значими доказателства за нежелани реакции в проучването PLATO след едновременно приложение с един или повече лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват брадикардия (например 96% бета -блокери, 33% блокери на калциевите канали дилтиазем и верапамил и 4% дигоксин) ( вижте точка 4.5).
По време на изследването PLATO Holter, повече пациенти са имали камерни паузи ≥ 3 секунди с тикагрелор, отколкото с клопидогрел по време на острата фаза на ОКС. Увеличаването на вентрикуларните паузи, наблюдавани при Holter с тикагрелор, е по -голямо при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН), отколкото в общата популация от проучвания по време на острата фаза на ОКС, но не след един месец на тикагрелор или в сравнение с клопидогрел. Няма неблагоприятни клинични последици, свързани с този дисбаланс (включително синкоп или приложение на пейсмейкър) при тази популация пациенти (вж. Точка 5.1).
Диспнея
Епизоди на диспнея са докладвани от 13,8% от пациентите, лекувани с Brilique, и от 7,8% от пациентите, лекувани с клопидогрел. При 2,2% от пациентите изследователите считат, че диспнеята е причинно свързана с лечението с Brilique. Диспнеята обикновено е лека до умерена по интензивност и често отшумява, без да се налага прекратяване на лечението.Пациентите с астма / ХОББ могат да имат абсолютен повишен риск от развитие на диспнея с Brilique (вж. Точка 4.8). Тикагрелор трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за астма и / или ХОББ.
Повишаване на креатинина
Нивата на креатинин могат да се повишат по време на лечението с тикагрелор (вж. Точка 4.8). Механизмът не е изяснен. Бъбречната функция трябва да се проследява след един месец и след това съгласно стандартната клинична практика, като особено внимание се обръща на пациенти ≥ 75 години, на пациенти с умерено / тежко бъбречно увреждане и на тези, които получават едновременно лечение с антагонисти на ангиотензин II.
Повишена пикочна киселина
В проучването PLATO пациентите, приемащи тикагрелор, са имали по -висок риск от хиперурикемия от тези, получаващи клопидогрел (вж. Точка 4.8).Трябва да се внимава, когато тикагрелор се прилага при пациенти с анамнеза за хиперурикемия или подагрозен артрит. Като предпазна мярка не се препоръчва употребата на тикагрелор при пациенти с нефропатия на пикочната киселина.
Други
Въз основа на връзката, наблюдавана в проучването PLATO между поддържащата доза на ASA и относителната ефикасност на тикагрелор в сравнение с клопидогрел, не се препоръчва едновременното приложение на тикагрелор и високите поддържащи дози на ASA (> 300 mg) (вж. Точка 5.1).
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Тикагрелор е преди всичко субстрат на CYP3A4 и лек инхибитор на CYP3A4. Тикагрелор също е субстрат на P-гликопротеин (P-gp) и слаб инхибитор на P-gp и може да увеличи експозицията на P-gp субстрати.
Ефекти на други лекарствени продукти върху Brilique
Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP3A4
Инхибитори на CYP3A4
• Силни инхибитори на CYP3A4-Едновременното приложение на кетоконазол и тикагрелор повишава Cmax и AUC на тикагрелор съответно с 2,4 и 7,3 пъти. Cmax и AUC на активния метаболит са намалени съответно с 89% и 56%. Други силни инхибитори на CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) могат да предизвикат подобни ефекти и поради това едновременната употреба на силни инхибитори на CYP3A4 с Brilique е противопоказана (вж. раздели 4.3).
• Умерени инхибитори на CYP3A4-Едновременното приложение на дилтиазем и тикагрелор повишава Cmax на тикагрелор с 69% и AUC в 2,7 пъти и намалява Cmax на активния метаболит с 38%, докато AUC е непроменена. Няма ефект на тикагрелор върху плазмените нива на дилтиазем. Други умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. Ампренавир, апрепитант, еритромицин и флуконазол) могат да предизвикат подобен ефект и могат да се прилагат заедно с Brilique.
Индуктори на CYP3A
Едновременното приложение на рифампицин и тикагрелор намалява Cmax и AUC на тикагрелор съответно със 73%и 86%.Cmax на активния метаболит е непроменен и AUC съответно намалява с 46%. Други индуктори на CYP3A (напр. Фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) могат да намалят експозицията на тикагрелор. Едновременното приложение на тикагрелор с мощни индуктори на CYP3A може да намали експозицията и ефикасността на тикагрелор, поради което едновременната им употреба с Brilique не се препоръчва.
Циклоспорин (инхибитор на P-gp и CYP3A)
Едновременното приложение на циклоспорин (600 mg) и тикагрелор повишава Cmax и AUC на тикагрелор съответно с 2,3 и 2,8 пъти. AUC на активния метаболит се увеличава с 32% и Cmax намалява. 15% в присъствието на циклоспорин.
Няма данни за едновременната употреба на тикагрелор с други активни вещества, които също са мощни инхибитори на P-гликопротеин (P-gp) и умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. Верапамил, хинидин), които също могат да причинят повишена експозиция на тикагрелор. Ако тази връзка не може да бъде избегната, едновременната им употреба трябва да се извършва с повишено внимание.
Други
Клиничните проучвания за лекарствени взаимодействия показват, че едновременното приложение на тикагрелор с хепарин, еноксапарин и ASA или десмопресин няма ефект върху фармакокинетичния профил на тикагрелор или активния метаболит или върху индуцираната от ADP тромбоцитна агрегация в сравнение само с тикагрелор. Клинично показани лекарствени продукти че промяната на хемостазата трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с тикагрелор.
Двукратно увеличаване на експозицията на тикагрелор е наблюдавано след ежедневната консумация на големи количества сок от грейпфрут (3 х 200 мл) на ден. Този размер на увеличаване на експозицията не се счита за клинично значим при повечето пациенти. .
Ефекти на Brilique върху други лекарствени продукти
Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP3A4
• Симвастатин -Едновременното приложение на тикагрелор и симвастатин повишава C на симвастатин със 81% и AUC с 56% и води до повишаване на C на симвастатин-киселина с 64% и AUC с 52%, като някои индивидуални стъпки са по-големи от 2 до 3 пъти. Едновременното приложение на тикагрелор и симвастатин в дози, по-големи от 40 mg дневно, може да причини нежелани реакции, дължащи се на симвастатин, и трябва да се прецени спрямо потенциалните ползи. Няма ефект на симвастатин върху плазмените нива на тикагрелор. Едновременната употреба на тикагрелор с дози симвастатин или ловастатин по -големи от 40 mg не се препоръчва.
• Аторвастатин -Едновременното приложение на аторвастатин и тикагрелор повишава Cmax на аторвастатин-киселина с 23% и AUC с 36%. Подобни увеличения на AUC и Cmax са наблюдавани за всички метаболити на аторвастатинова киселина. Тези увеличения не се считат за клинично значими.
• Не може да се изключи подобен ефект върху други статини, метаболизирани от CYP3A4. Пациентите с PLATO, които са получавали тикагрелор, са приемали различни статини, без да има проблем с връзката с безопасността на статините при 93% от групата PLATO пациенти, приемащи тези лекарства.
Тикагрелор е лек инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на субстрати на тикагрелор и CYP3A4 с ниски терапевтични индекси (т.е. цизаприд или алкалоиди от ерготин) не се препоръчва, тъй като тикагрелор може да увеличи експозицията на тези лекарствени продукти.
Субстрати на P-гликопротеин (P-gp) (включително дигоксин, циклоспорин)
Едновременното приложение на Brilique повишава Cmax на дигоксин със 75% и "AUC с 28%. Средните нива на дигоксин" надолу по веригата "се увеличават с приблизително 30% при едновременно приложение на тикагрелор, с 2-кратно максимално индивидуално повишаване в присъствието на дигоксин , Cmax и AUC на тикагрелор и неговия активен метаболит не са засегнати.
Поради това се препоръчва подходящ клиничен и / или лабораторен мониторинг при прилагане на лекарствени продукти с нисък терапевтичен индекс, зависим от P-gp, като дигоксин, едновременно с тикагрелор.
Няма ефект на тикагрелор върху кръвните нива на циклоспорин.Ефектът на тикагрелор върху други субстрати на P-gp не е проучен.
Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2C9
Едновременното приложение на тикагрелор с толбутамид не доведе до промяна в плазмените нива на двата лекарствени продукта, което показва, че тикагрелор не е инхибитор на CYP2C9 и е малко вероятно да повлияе на CYP2C9 медиирания метаболизъм на лекарствени продукти като варфарин и толбутамид.
Орални контрацептиви
Едновременното приложение на тикагрелор и левоноргестрел и етинил естрадиол повишава експозицията на етинил естрадиол с приблизително 20%, но не променя фармакокинетичния профил на левоноргестрел. Не се очаква клинично значим ефект върху ефикасността на оралните контрацептиви след едновременната употреба на левоноргестрел и етинилестрадиол и тикагрелор.
Лекарства, за които е известно, че предизвикват брадикардия
След наблюдение на предимно безсимптомни вентрикуларни паузи и брадикардия, трябва да се внимава, когато се прилага Brilique едновременно с други лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия (вж. Точка 4.4).Въпреки това, в проучването PLATO не са наблюдавани доказателства за клинично значими нежелани реакции след едновременно приложение с един или повече лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват брадикардия (например 96% бета -блокери, 33% блокери на калциевите канали дилтиазем и верапамил и 4% дигоксин). .
Други съпътстващи терапии
В проучването PLATO Brilique обикновено се прилага с ASA, инхибитори на протонната помпа, статини, бета -блокери, инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим и антагонисти на ангиотензин рецептора, както се изисква от съпътстващите клинични състояния, за дълго време и също с нискомолекулен хепарин тегло хепарин и краткосрочни интравенозни инхибитори на GpIIb / IIIa (вж. точка 5.1) Не са наблюдавани доказателства за клинично значими нежелани взаимодействия с тези лекарствени продукти.
Едновременното приложение на тикагрелор и хепарин, еноксапарин или десмопресин няма ефект върху активираното частично тромбопластиново време (aPTT), времето на активирано съсирване (ACT) или дозите на фактор Ха. Въпреки това, поради потенциални фармакодинамични взаимодействия, трябва да се внимава при едновременно приложение на Brilique с лекарствени продукти, за които е известно, че увреждат хемостазата.
След съобщения за аномалии на кожно кървене при SSRIs (напр. Пароксетин, сертралин и циталопрам) трябва да се внимава при прилагане на SSRIs с тикагрелор, тъй като това може да доведе до повишен риск от кървене.
04.6 Бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да предприемат подходящи контрацептивни мерки, за да избегнат евентуална бременност по време на лечението с Brilique.
Бременност
Няма или има ограничени данни за употребата на тикагрелор при бременни жени.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3). Brilique не се препоръчва по време на бременност.
Време за хранене
Фармакодинамичните / токсикологичните данни при животни показват екскреция на тикагрелор и неговите активни метаболити в млякото (вж. Точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените / кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или кърменето. Brilique терапия, отчитаща ползата от кърменето за бебето и ползата от терапията за майката.
Плодовитост
Тикагрелор няма ефект върху фертилитета при мъже или жени при животни (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Brilique няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или работа с машини. Съобщава се за замаяност по време на лечение на остър коронарен синдром. Поради тази причина пациентите, които изпитват замаяност, трябва да бъдат внимателни, докато шофират или работят с машини.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Най -често съобщаваните нежелани реакции при пациенти, лекувани с тикагрелор, са диспнея, контузия и епистаксис, които се проявяват с по -висока честота, отколкото в групата на клопидогрел.
Таблица на нежеланите реакции
Безопасността на Brilique при пациенти с остър коронарен синдром (нестабилна стенокардия, NSTEMI и STEMI) е оценена в голямото основно проучване фаза 3 PLATO ([ПЛАТelet Инхибиране и пациент ИЛИРезултати], 18 624 пациенти), които сравняват пациентите, лекувани с Brilique (180 mg зареждаща доза Brilique и поддържаща доза от 90 mg два пъти дневно) и пациенти, лекувани с клопидогрел (300-600 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg веднъж дневно като поддържаща доза), и двете се дават в комбинация с ацетилсалицилова киселина (ASA) и други стандартни терапии.
Следните нежелани реакции са идентифицирани след проучвания, проведени с Brilique, или са докладвани в постмаркетинговия опит (Таблица 1).
Нежеланите реакции се класифицират според честотата и системния орган. Честотните класове се определят съгласно следните конвенции: Много чести (≥1 / 10), Чести (≥1 / 100,
Множество корелирани терминологии на нежелани реакции са групирани заедно в Таблица д
включват медицински термини, както е описано по -долу:
до хиперурикемия, повишена серумна пикочна киселина
b мозъчен кръвоизлив, вътречерепен кръвоизлив, хеморагичен инсулт
c диспнея, диспнея от натоварване, диспнея в покой, нощна диспнея
d стомашно -чревен кръвоизлив, ректален кръвоизлив, чревен кръвоизлив, мелана, окултна кръв
и стомашно -чревен кръвоизлив, кръвоизлив в стомашна язва, кръвоизлив в язва на дванадесетопръстника, пептичен язва кръвоизлив
е подкожен хематом, кожен кръвоизлив, подкожен кръвоизлив, петехии
g контузия, хематом, синини, повишена склонност към натъртване, травматичен хематом
h хематурия, кръв в урината, кръвоизлив в пикочните пътища
кръвоизлив на мястото на пункция, хематом на мястото на съдова пункция, кръвоизлив на мястото на инжектиране, кръвоизлив на мястото на пункция, кръвоизлив на мястото на катетъра
# Не са докладвани нежелани реакции на хемартроза в рамото на тикагрелор (n = 9 235) в проучването PLATO; честотата е изчислена с помощта на горната граница на 95% доверителен интервал за точкова оценка (въз основа на 3 / X, където X представлява общата извадка, т.е. 9 235 пациенти). Това се изчислява като 3 /9 235, което се равнява на "редки "честотен клас
## В постмаркетинговия опит са докладвани фатални вътречерепни кръвоизливи
Описание на избрани нежелани реакции
Кървене
Общите резултати от степента на кървене в проучването PLATO са показани в Таблица 2.
Таблица 2 - Каплан -Майер оценка на честотата на кървене в зависимост от лечението
Определения за категории на кървене:
Смъртоносно / животозастрашаващо голямо кървене: Клинично очевидно с понижен хемоглобин> 50 g / L или трансфузия ≥ 4 единици червени кръвни клетки; или фатален; или вътречерепно; o интраперикардиално със сърдечна тампонада; или с хиповолемичен шок или тежка хипотония, изискваща хипертонично лечение или операция.
Други Големи кръвоизливи: Клинично очевидно с понижение на хемоглобина с 30-50 g / l или трансфузия на 2-3 единици червени кръвни клетки; илизначително инвалидизиращо.
Леко кървене: Изисква медицинска намеса за спиране или лечение на кървенето.
Голямо кървене от TIMI: Клинично очевидно с намален хемоглобин> 50 g / l или вътречерепен кръвоизлив.
TIMI Леко кървене: Клинично очевидно с понижение на хемоглобина с 30-50 g / l.
Brilique и клопидогрел не се различават по честотата на големи смъртоносни / животозастрашаващи кръвоизливи според критериите на PLATO, голямо общо кървене според критериите PLATO, голямо кървене по скалата TIMI или незначително според скалата TIMI (Таблица 2) . Въпреки това при тикагрелор се наблюдават повече комбинирани ПЛАТО големи + незначителни кръвоизливи, отколкото при клопидогрел. Малко пациенти в проучването PLATO са имали фатално кървене: 20 (0,2%) за тикагрелор и 23 (0,3%) за клопидогрел (вж. Точка 4.4).
Фактори като възраст, пол, тегло, раса, географски регион, съпътстващо физическо състояние, съпътстваща терапия и анамнеза, включително предшестващ инсулт или преходна исхемична атака, не са предсказващи нито общо, нито непроцедурно свързано тежко кървене, определено според Критерии PLATO. Следователно не е идентифицирана конкретна група в риск за определена категория кървене.
Кървене, свързано с CABG: В проучването PLATO, 42% от 1584 пациенти (12% от кохортата), подложени на операция на байпас на коронарна артерия (CABG), са имали фатално / животозастрашаващо тежко кървене според критериите PLATO, без разлика между групите на лечение. Смъртоносно кървене, свързано с CABG, се наблюдава при 6 пациенти във всяка лечебна група (вж. Точка 4.4).
Кървене, което не е свързано с CABG и кървене, което не е свързано с никаква процедура: Brilique и клопидогрел не се различават при несвързани с АКШ тежки смъртоносни / животозастрашаващи кръвоизливи, определени по критерии PLATO, докато общо тежко кървене по критерии PLATO, голямо по скала TIMI и голямо + незначително по скалата TIMI, са по -чести при тикагрелор. По същия начин, при елиминиране на кръвоизливи, свързани с процедурата, се наблюдават повече кръвоизливи при тикагрелор, отколкото при клопидогрел (Таблица 2). Прекратяването на лечението поради непроцедурно кървене е по-често при тикагрелор (2,9%), отколкото при клопидогрел (1,2%; p
Вътречерепни кръвоизливи: При тикагрелор се наблюдават повече непроцедурни вътречерепни кръвоизливи (n = 27 при 26 пациенти, 0,3%), отколкото при клопидогрел (n = 14 кръвоизливи, 0,2%), включително 11 кървения с тикагрелор и 1 при клопидогрел са имали фатален изход. Няма разлики в общото фатално кървене.
Диспнея
При пациенти, лекувани с Brilique, се съобщава за задух, усещане за задух. Диспноични нежелани реакции (ЕА) (диспнея, диспнея в покой, диспнея при натоварване, пароксизмална нощна диспнея и нощна диспнея), когато са свързани, са докладвани от 13,8% от пациентите, лекувани с тикагрелор, и от 7,8% от пациентите, лекувани с клопидогрел. При 2,2% от пациентите, приемащи тикагрелор, и 0,6% от пациентите, лекувани с клопидогрел, изследователите считат, че диспнеята е причинно свързана с лечението в проучването PLATO, а няколко случая са тежки (0,14% за тикагрелор; 0,02% за клопидогрел), (вж. точка 4.4). Най -често съобщаваните симптоми на диспнея са леки до умерени по интензивност и повечето са докладвани като единичен епизод скоро след започване на лечението.
В сравнение с клопидогрел, пациентите с астма / ХОББ, лекувани с тикагрелор, могат да имат повишен риск от тежка диспнея (3,29% за тикагрелор спрямо 0,53% за клопидогрел) и тежка диспнея (0,38%). За тикагрелор срещу 0,00% за клопидогрел). В абсолютни стойности този риск е по -голям от общата популация от проучването PLATO. Тикагрелор трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с анамнеза за астма и / или ХОББ (вж. Точка 4.4).
Около 30% от всички епизоди на диспнея преминават в рамките на 7 дни. Проучването PLATO включва пациенти, които са имали застойна сърдечна недостатъчност, хронична обструктивна белодробна болест или астма в началото; тези пациенти и възрастните хора са по -склонни да съобщават за епизоди на диспнея. В групата Brilique 0,9% от пациентите са прекратили изследваното активно вещество поради диспнея в сравнение с 0,1% от пациентите, получаващи клопидогрел. По -високата честота на диспнея, наблюдавана при Brilique, не е свързана с появата или влошаването на сърдечно или белодробно заболяване (вж. Точка 4.4). Brilique не повлиява тестовете за белодробна функция.
Диагностични тестове
Повишения на креатинин: В проучването PLATO серумната концентрация на креатинин се увеличава значително с повече от 30% при 25,5% от пациентите, приемащи тикагрелор, в сравнение с 21,3% от пациентите, приемащи клопидогрел, и повече от 50% при пациентите, приемащи тикагрелор. 8,3% от пациентите на тикагрелор в сравнение с 6,7% от пациентите на клопидогрел.Повишенията на креатинина> 50% са били по -изразени при пациенти на възраст над 75 години (тикагрелор 13,6% срещу клопидогрел 8,8%), при пациенти с тежко бъбречно увреждане в началото (тикагрелор 17,8% спрямо клопидогрел 12,5%) и при пациенти на едновременно лечение с ангиотензин II рецепторни антагонисти (тикагрелор 11,2%срещу клопидогрел 7, 1%). В рамките на тези подгрупи тежките бъбречни нежелани събития и нежеланите събития, водещи до преустановяване на изследването, са сходни в двете лечебни групи.Общият брой на докладваните бъбречни нежелани реакции е 4,9% за тикагрелор спрямо 3,8% за клопидогрел, но подобен процент от пациентите съобщават за събития, считани от изследователите за пряко причинени от лечението: 54 (0,6%) за тикагрелор и 43 (0,5%) за клопидогрел.
Повишаване на пикочната киселина: В проучването PLATO серумните концентрации на пикочна киселина се повишават над горната граница на нормата при 22% от пациентите, лекувани с тикагрелор, в сравнение с 13% от пациентите, приемащи клопидогрел. Средната серумна концентрация на пикочна киселина се увеличава с приблизително 15% с тикагрелор в сравнение със 7,5% с клопидогрел и намалява до приблизително 7% с тикагрелор след преустановяване на лечението, докато при клопидогрел не се наблюдава намаление. Нежеланото събитие на хиперурикемия е съобщено в 0,5% за тикагрелор спрямо 0,2% за клопидогрел. От тези нежелани събития се счита, че 0,05% за тикагрелор спрямо 0,02% за клопидогрел са свързани с причинно-следствена връзка, насочена от изследователя. За подагрозен артрит, съобщаваните нежелани реакции 0,2% за тикагрелор срещу 0,1% за клопидогрел; нито едно от тези нежелани събития не се счита за причинно свързано с лечението от изследователите.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всички предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. "Адрес" www .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili ".
04.9 Предозиране
Тикагрелор се понася добре в единични дози до 900 mg. Стомашно-чревната токсичност е ограничаваща дозата в проучване за ескалация на единична доза. Други клинично значими нежелани реакции, които могат да възникнат след предозиране, включват диспнея и камерни паузи (вж. Точка 4.8).
В случай на предозиране могат да възникнат горепосочените потенциални нежелани реакции и трябва да се обмисли мониториране на ЕКГ.
Към днешна дата няма известен антидот за противодействие на ефектите на тикагрелор и се предполага, че тикагрелор не се диализира (вж. Точка 4.4). Лечението на предозиране трябва да следва стандартите на местната медицинска практика. Очакваният ефект от прекалено много Brilique е удължаване на риска от кървене, свързан с инхибиране на тромбоцитите.В случай на кървене трябва да се предприемат подходящи поддържащи медицински мерки.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антитромбоцитни средства, с изключение на хепарин.
ATC код: B01AC24.
Механизъм на действие
Brilique съдържа тикагрелор, който принадлежи към химичния клас циклопентилтриазолопиримидини
(CPTP), който е орален, директен, селективен и обратим антагонист на рецептора P2Y12 и предотвратява активирането и агрегацията на тромбоцитите, зависими от аденозин дифосфат (ADP).
Ticagrelor не предотвратява свързването на ADP, но когато се свързва с рецептора P2Y12, предотвратява ADP-индуцираната трансдукция на сигнал. Тъй като тромбоцитите играят роля в появата и / или развитието на тромботични усложнения при атеросклеротична болест, е доказано, че инхибирането на тромбоцитната функция намалява риска от сърдечно -съдови събития като смърт, инфаркт на миокарда или инсулт.
Тикагрелор също повишава локалните ендогенни нива на аденозин чрез инхибиране на равновесния нуклеозиден транспортер -1 (УНГ -1).
Доказано е, че тикагрелор увеличава следните индуцирани от аденозин ефекти при здрави индивиди и при пациенти с ОКС: вазодилатация (измерена като повишен коронарен кръвен поток при здрави доброволци и при пациенти с ОКС; главоболие), инхибиране на тромбоцитната функция (в цяла човешка кръв инвитро) и диспнея. Връзката между наблюдаваното увеличение на аденозина и клиничните резултати (напр. Заболеваемост-смъртност) не е изяснена.
Фармакодинамични ефекти
Начало на действие (Начало)
При пациенти със стабилна коронарна артериална болест, лекувани с ASA, тикагрелор предизвиква бързо настъпване на фармакологичен ефект, както е показано от средното „инхибиране на тромбоцитната агрегация (PAH) за тикагрелор, 0,5 часа след натоварваща доза от 180 mg. Приблизително 41% с максимална ефект върху PAH от 89% в рамките на 2-4 часа след дозата и се поддържа между 2 и 8 часа.90% от пациентите са имали краен PAH> 70% в рамките на 2 часа след дозата.
Обратимост на действието (Офсет)
Ако е планирана процедура за CABG, рискът от кървене с тикагрелор се увеличава в сравнение с клопидогрел, когато се спре по -малко от 96 часа преди операцията.
Данни, свързани с промяната на терапията
Преминаването от клопидогрел към тикагрелор води до абсолютно увеличение на PAH от 26,4%, докато преминаването от тикагрелор към клопидогрел води до абсолютно намаляване на PAH от 24,5%. Пациентите могат да преминат от лечение с клопидогрел към лечение с тикагрелор, без да прекъсват антитромбоцитния ефект (вж. Точка 4.2).
Клинична ефикасност и безопасност
Проучването PLATO включва 18 624 пациенти, които са се появили в рамките на 24 часа от появата на симптоми на нестабилна стенокардия (UA), инфаркт на миокарда с не-ST сегмент (NSTEMI) или миокарден инфаркт с повишение на ST-сегмента (STEMI) и първоначално са били лекувани фармакологично с перкутанна коронарна интервенция (PCI) или байпас на коронарна артерия (CABG) (вж. точка 4.1).
При същата дневна доза ASA, тикагрелор 90 mg два пъти дневно превъзхожда клопидогрел 75 mg / ден за предотвратяване на комбинираната крайна точка на сърдечно -съдова смърт [CV], инфаркт на миокарда [MI] или инсулт, като разликата се ръководи от намаляването от смъртни случаи от СС и ИМ Пациентите са получили или 300 mg зареждаща доза клопидогрел (възможна доза от 600 mg за PCI), или 180 mg тикагрелор.
Резултатът е постигнат рано (абсолютно намаляване на риска [ARR] 0,6% и намаляване на относителния риск [RRR] с 12% на 30 дни), като ефектът от лечението остава постоянен в продължение на 12 месеца, като се получава „ARR от“ 1,9% годишно и RRR от 16%. Тези данни показват, че е подходящо да се лекуват пациенти с тикагрелор до 12 месеца (вж. точка 4.2). Лечението на 54 пациенти с ОКС с тикагрелор вместо това с клопидогрел би избегнало появата на 1 атеротромботично събитие ; лечението на 91 пациенти би избегнало 1 CV смърт (Таблица 3).
Ефектът от лечението с тикагрелор в сравнение с клопидогрел е последователен при всички подгрупи пациенти по характеристики, включително тегло, пол, анамнеза за захарен диабет, преходна исхемична атака или нехеморагичен инсулт, реваскуларизация, съпътстващи терапии, включително хепарини, инхибитори на GpIIb / IIIa и протонна помпа инхибитори (вж. точка 4.5), окончателна диагноза на събитието (STEMI, NSTEMI или UA) и път на лечение, определен за рандомизация (инвазивен или медицински).
Наблюдавано е слабо значимо взаимодействие между лечението и географския регион, при което коефициентът на опасност (HR) за първичната крайна точка благоприятства тикагрелор в останалата част на света, докато той благоприятства клопидогрел в Северна Америка, което представлява приблизително 10%от глобалния изследвана популация (р-стойност на взаимодействието = 0,045).
Проучвателните анализи предполагат възможна връзка с дозата на ASA, тъй като е наблюдавана намалена ефикасност при тикагрелор, свързана с увеличаване на дозите на ASA. Дневната хронична доза ASA, приложена заедно с Brilique, трябва да бъде между 75 и 150 mg (вж. Точки 4.2 и 4.4) .
Фигура 1 показва прогнозния риск от първа поява на всяко събитие, оценено в комбинираната крайна точка за ефикасност.
Brilique намалява началото на първичната композитна крайна точка в сравнение с клопидогрел както в популациите UA / NSTEMI, така и в STEMI (Таблица 3).
Таблица 3 - Клинични резултати в проучването PLATO
a ARR = абсолютно намаляване на риска; RRR = намаляване на относителния риск = (1-Коефициент на опасност) x 100%. Отрицателният RRR показва повишен относителен риск.
b с изключение на безшумен миокарден инфаркт.
c SRI = тежка рецидивираща исхемия; RI = повтаряща се исхемия; TIA = преходна исхемична атака; ATE = атеротромботично събитие. Общият МИ включва безшумен ИМ, като датата на събитието е зададена като дата на диагнозата.
г стойност с номинално значение; всички други стойности са формално статистически значими въз основа на предварително определен йерархичен тест.
Подпроучване на Холтер
За да се проучи появата на вентрикуларни паузи и други аритмични епизоди по време на проучването PLATO, изследователите извършиха холтеров мониторинг в подгрупа от близо 3000 пациенти, от които приблизително 2000 са имали записи както за острата фаза на коронарен синдром. след един месец.Първичната интересна променлива е началото на вентрикуларни паузи ≥3 секунди. Повече пациенти са имали камерни паузи с тикагрелор (6,0%), отколкото с клопидогрел (3,5%) в острата фаза; и съответно 2,2% и 1,6% след 1 месец (вж. точка 4.4). Увеличаването на камерните паузи в острата фаза на ОКС е по-изразено при пациенти, лекувани с тикагрелор с анамнеза за ХСН (9,2% срещу 5,4% при пациенти без анамнеза за ХСН; при пациенти, лекувани с клопидогрел, 4,0% при пациенти с анамнеза за ХСН спрямо 3,6% при тези без анамнеза за ХСН). Тази разлика не се наблюдава след един месец: 2,0% срещу 2,1% за пациенти, лекувани с тикагрелор съответно и без анамнеза за ХСН; и 3,8% срещу 1,4% При тази популация пациенти не са открити неблагоприятни клинични последици, свързани с тази разлика (включително приложения на пейсмейкър).
Подпроучване по генетика от изследването PLATO
Генотипирането на CYP2C19 и ABCB1 на 10 285 пациенти от проучването PLATO позволи да се свържат клиничните резултати от проучването с генотипното разпределение. Превъзходството на тикагрелор над клопидогрел при намаляване на големите сърдечно -съдови събития не е повлияно от генотипа CYP2C19 или ABCB1 на пациента.Подобно на общите данни от проучването PLATO, честотата на общите големи кръвоизливи по критериите на PLATO не се различава между тикагрелор и клопидогрел, независимо от от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Честотата на тежко кървене, не свързано с CABG, се увеличава с тикагрелор в сравнение с клопидогрел при пациенти с един или повече алели с намалена функция на CYP2C19, но подобно на клопидогрел при пациенти без алели с намалена функция.
Комбинирана асоциация на ефикасност и безопасност
Комбинираната комбинация от ефикасност и безопасност (CV смърт, МИ, инсулт или общо тежко кървене на PLATO) показва, че ползата от ефикасността на Brilique пред клопидогрел не се отрича от тежки кръвоизливи (ARR 1, 4%; RRR 8%; HR 0,92 ; p = 0.0257) през 12 -те месеца след SCA.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с Brilique във всички подгрупи на педиатричната популация в разрешеното показание (вж. Точки 4.2 и 5.2).
05.2 Фармакокинетични свойства
Тикагрелор проявява линейна фармакокинетика и експозицията на тикагрелор и активния метаболит (AR-C124910XX) е приблизително пропорционална на дозата до 1260 mg.
Абсорбция
Абсорбцията на тикагрелор е бърза, със средно t приблизително 1,5 часа. Образуването на основния циркулиращ метаболит, AR-C124910XX (също активен), получен от тикагрелор, е бързо, с t
средно около 2,5 часа. След перорално приложение на 90 mg тикагрелор на гладно, Cmax е 529 ng / mL, а AUC е 3,451 ng xh / mL. Съотношението на метаболитите на предшественика е 0,28 за Cmax и 0,42 за AUC.
Средната абсолютна бионаличност на тикагрелор се оценява на 36%. Поглъщането на храна с високо съдържание на мазнини причинява 21% увеличение на AUC на тикагрелор и 22% намаляване на Cmax на активния метаболит, но няма ефект върху Cmax на тикагрелор или AUC на тикагрелор. Активен метаболит. Тези леки промените се считат за минимално клинично значими, поради което тикагрелор може да се прилага както по време на хранене, така и далеч от него. Тикагрелор и неговият активен метаболит са субстрати за P-gp.
Тикагрелор като натрошени таблетки, смесени във вода, приложени перорално или през назогастрална тръба в стомаха, има сравнима бионаличност с цели таблетки за AUC и Cmax както за тикагрелор, така и за активния метаболит. Първоначална експозиция (0, 5 и 1 час след приемане) на натрошени таблетки тикагрелор, смесени във вода, е по -висока, отколкото на цели таблетки, с профил на концентрация от тогава нататък като цяло идентичен (2 до 48 часа).
Разпределение
Стационарният обем на разпределение на тикагрелор е 87,5 L. Тикагрелор и неговият активен метаболит се свързват в голяма степен с плазмените протеини (> 99,0%).
Биотрансформация
CYP3A4 е основният ензим, отговорен за метаболизма на тикагрелор и образуването на активния метаболит, а техните взаимодействия с други субстрати на CYP3A варират от активиране до инхибиране.
Основният метаболит на тикагрелор е AR-C124910XX, който също има фармакологична активност, както е показано инвитро чрез свързване с тромбоцитния P2Y12 рецептор на ADP. Системната експозиция на активния метаболит е приблизително 30-40% от тази, наблюдавана при тикагрелор.
Елиминиране
Основният път на елиминиране на тикагрелор е чрез чернодробния метаболизъм.Когато се прилага радиомаркиран тикагрелор, средното възстановяване на радиоактивността е приблизително 84% (57,8% във фекалиите, 26,5% в урината). Възстановените количества и на тикагрелор, и на активния метаболит, присъстващи в урината, са по -малко от 1% от доза.
Основният път за елиминиране на активния метаболит вероятно е жлъчната секреция. Средният t1 / 2 е приблизително 7 часа за тикагрелор и 8,5 часа за активния метаболит.
Специални популации
Възрастни граждани
По -висока експозиция на тикагрелор (приблизително 25% както за Cmax, така и за AUC) и активния метаболит са наблюдавани при пациенти в напреднала възраст (≥75 години) с ACS в сравнение с по -младите пациенти, чрез "популационен фармакокинетичен анализ." Се считат за клинично значими (вж. Точка 4.2 ).
Педиатрична популация
Тикагрелор не е оценяван при педиатричната популация (вж. Точки 4.2 и 5.1).
Секс
При жените се наблюдава по -висока експозиция на тикагрелор и активния метаболит, отколкото при мъжете. Тези разлики не се считат за клинично значими.
Нарушена бъбречна функция
Експозицията на тикагрелор е приблизително 20% по -ниска, а експозицията на активен метаболит е приблизително 17% по -висока при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
Нарушена чернодробна функция
Cmax и AUC на тикагрелор са с 12% и 23% по -високи при пациенти с леко чернодробно увреждане в сравнение със сравнима проба от здрави индивиди (вж. Точка 4.2). Тикагрелор не е проучен при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане и употребата му при тези пациенти е противопоказана (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Етническа принадлежност
Пациентите от азиатски произход показват средна бионаличност, която е 39% по -висока от пациентите от бялата раса. Пациентите, идентифицирани като черни, имат 18% по-ниска бионаличност на тикагрелор в сравнение с кавказките пациенти. В клинични фармакологични проучвания експозицията (Cmax и AUC) на тикагрелор при японски пациенти е приблизително 40% (20% след корекция на телесното тегло) по -висока, отколкото при кавказките пациенти.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните данни за тикагрелор и неговия основен метаболит не са показали неприемлив риск от нежелани ефекти за хората въз основа на конвенционални изследвания на фармакологията за безопасност, токсичност при еднократна или многократна доза и генотоксичен потенциал.
Стомашно -чревно дразнене се наблюдава при няколко животински вида за клинично значими нива на експозиция (вж. Точка 4.8).
При женски плъхове тикагрелор във високи дози показва повишена честота на маточни тумори (аденокарциноми) и повишена честота на чернодробни аденоми. Механизмът на появата на тумори на матката вероятно е свързан с хормонален дисбаланс, който може да доведе до образуване на тумор при плъхове. Механизмът, който е в основата на образуването на чернодробни аденоми, вероятно се дължи на специфична за гризачи индукция на чернодробни ензими. Следователно наблюденията, свързани с канцерогенния потенциал, се считат за малко вероятни за хората.
Наблюдавани са малки аномалии в развитието при плъхове при токсична за майката доза (граница на безопасност 5.1). При зайци се наблюдава леко забавяне на чернодробната зрялост и развитието на скелета при фетуси от майки, изложени на високи дози, без признаци на токсичност за майката (граница на безопасност 4.5).
Проучванията при плъхове и зайци показват репродуктивна токсичност, с леко намаляване на телесното тегло на майката, намалена жизнеспособност на новороденото и намаляване на теглото при раждане, със забавяне на растежа. относно общата фертилитет при мъжки и женски плъхове Фармакокинетичните проучвания, проведени с радиомаркиран тикагрелор, показват, че изходното съединение и неговите метаболити се екскретират в млякото на плъхове (вж. точка 4.6).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Ядро на таблета
Манитол (E421)
Калциев хидроген фосфат дихидрат
Магнезиев стеарат (E470b)
Натриев нишестен гликолат
Хидроксипропилцелулоза (E463)
Покритие на таблетки
Талк
Титанов диоксид (E171)
Жълт железен оксид (E172)
Полиетилен гликол 400
Хипромелоза (E464)
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
• Прозрачен блистер (със символи за слънце / луна) в PVC-PVDC / Al от 10 таблетки; картонени кутии с 60 таблетки (6 блистера) и 180 таблетки (18 блистера).
• Прозрачен календарен блистер (със символи за слънце / луна) от PVC-PVDC / Al от 14 таблетки; картонени кутии с 14 таблетки (1 блистер), 56 таблетки (4 блистера) и 168 таблетки (12 блистера).
• Прозрачен еднодозов перфориран блистер в PVC-PVDC / Al от 10 таблетки; картонени кутии по 100x1 таблетки (10 блистера).
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Швеция
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 03 декември 2010 г.
Дата на последното подновяване: 17 юли 2015 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Юли 2015 г.
