Активни съставки: флуконазол
WINCH100 mg твърди капсули
WINCH150 mg твърди капсули
WINCH 200 mg твърди капсули
Показания Защо се използва Winch? За какво е?
WINCH принадлежи към група лекарства, наречени "противогъбични средства". Активната съставка е флуконазол.
WINCH се използва за лечение на гъбични инфекции и може да се използва за предотвратяване на кандидозни инфекции. Най -честата причина за гъбични инфекции е дрожди, наречени Candida.
Възрастни
Вашият лекар може да Ви предпише това лекарство за лечение на следните гъбични инфекции:
- Криптококов менингит - „гъбична инфекция на мозъка
- Кокцидиоидомикоза - заболяване на бронхопулмоналната система
- Инфекции, причинени от Candida и открити в кръвта, органите (например сърце, белите дробове) или пикочните пътища
- Кандидоза на лигавицата - инфекция на устната лигавица, инфекция на гърлото и възпаление на устата от зъбна протеза
- Генитална кандидоза - инфекция на вагината или пениса
- кожни инфекции - например крак на спортиста, трихофития, сърбеж в областта на гениталиите, инфекции на ноктите
WINCH може да бъде предписан за:
- Предотвратяване на рецидив на криптококов менингит
- Предотвратете повторната поява на кандидоза на лигавицата
- Намаляване на рецидивите на вагинална кандидоза
- предотвратяване на инфекции с Candida (ако имунната ви система е слаба или не работи правилно)
Деца и юноши (от 0 до 17 години)
Вашият лекар може да Ви предпише това лекарство за лечение на следните гъбични инфекции:
- Кандидоза на лигавицата - инфекция на устната лигавица, инфекция на гърлото
- Инфекции, причинени от Candida и открити в кръвта, органите (например сърце, белите дробове) или пикочните пътища
- Криптококов менингит - „гъбична инфекция на мозъка
WINCH може да бъде предписан за:
- предотвратяване на инфекции с Candida (ако имунната ви система е слаба или не работи правилно).
- предотвратяване на рецидив на криптококов менингит
Противопоказания Когато Winch не трябва да се използва
Не приемайте WINCH, ако
- е алергичен (свръхчувствителен) към флукоанзол, към други лекарства, които сте използвали за лечение на гъбични инфекции или към някоя от останалите съставки на WINCH. Симптомите могат да бъдат сърбеж, зачервяване на кожата или затруднено дишане
- приема астемизол, терфенадин (антихистаминови лекарства, използвани за лечение на алергии)
- приемайте цизаприд (използван за лечение на стомашни разстройства)
- приемайте пимозид (използван за лечение на психични разстройства)
- приемайте хинидин (използван за лечение на сърдечни аритмии)
- приемайте еритромицин (антибиотик, използван за лечение на бактериални инфекции)
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Winch
Кажете на Вашия лекар, ако
- имате проблеми с черния дроб или бъбреците
- страдате от сърдечни заболявания, включително сърдечна аритмия
- имате необичайни нива на калий, калций или магнезий в кръвта.
- се появяват тежки кожни реакции (сърбеж, зачервяване на кожата или затруднено дишане).
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Winch
Прием на други лекарства
Уведомете незабавно Вашия лекар, ако приемате астемизол, терфенадин (антихистамин, използван за лечение на алергии) или цизаприд (използван за лечение на стомашни заболявания) или пимозид (използван за лечение на психични разстройства) или хинидин (използван за лечение на сърдечни аритмии) или еритромицин (използван антибиотик за лечение на бактериални инфекции), тъй като те не могат да се приемат с WINCH (вижте раздел: "Не приемайте WINCH, ако имате").
Има някои лекарства, които могат да взаимодействат с WINCH. Уведомете Вашия лекар, ако приемате някое от следните лекарства:
- рифампицин или рифабутин (антибиотици за лечение на бактериални инфекции)
- алфентанил, фентанил (анестетици)
- амитриптилин, нортриптилин (антидепресанти)
- амфотерицин В, вориконазол (противогъбични средства)
- лекарства, които разреждат кръвта за предотвратяване на образуването на съсиреци (варафрин или подобни лекарства)
- бензодиазепини (мидазолам, триазолам или подобни лекарства), използвани за сън или за тревожност
- карбамазепин, фенитоин (използва се за лечение на гърчове)
- нифедипин, израдипин, амлодипин, фелодипин и лосартан (използвани за лечение на хипертония - високо кръвно налягане)
- циклоспорин, еверолимус, сиролимус или такролимус (използвани за предотвратяване на отхвърляне на трансплантат)
- циклофосфамид, алкалоиди от винка (винкристин, винбластин или подобни лекарства), използвани за лечение на рак
- халофантрин (използван за лечение на малария)
- статини (аторвастатин, симвастатин, флувастатин и подобни лекарства), използвани за намаляване на високите нива на холестерол
- метадон (използван за лечение на болка)
- целекоксиб, флурбипрофен, напроксен, ибупрофен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак (нестероидни противовъзпалителни средства-НСПВС)
- орални контрацептиви
- преднизон (стероид)
- зидовудин, известен също като AZT; саквинавир (използва се при пациенти с ХИВ)
- лекарства за диабет като хлорпромид, глибенкламид, глипизид или толбутамид
- теофилин (използван за контрол на астмата)
- витамин А (хранителна добавка)
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или сте приемали други лекарства, дори и тези, които не са предписани.
Приемане на WINCH с храна и напитки
Можете да приемате лекарството със или без храна.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Уведомете Вашия лекар, ако сте бременна, опитвате се да забременеете или кърмите. Не трябва да приемате WINCH по време на бременност или кърмене, освен ако Вашият лекар не Ви е предписал това.
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство.
Шофиране и работа с машини
Трябва да се има предвид, че при шофиране или работа с машини могат да се появят замаяност или гърчове.
Важна информация за някои от съставките на WINCH
Това лекарство съдържа малко количество лактоза (млечна захар). Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете този лекарствен продукт.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате лебедка: Дозировка
Винаги приемайте Вашето лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар.
Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Поглъщайте капсулата цяла с чаша вода. Най -добре е да приемате капсулите по едно и също време всеки ден.
Обичайните дози от това лекарство, които трябва да се приемат в зависимост от инфекцията, са изброени по -долу:
Тийнейджъри на възраст от 12 до 17 години
Винаги приемайте дозата, предписана от Вашия лекар (или дозата за възрастни или за деца).
Деца до 11 години
Максималната доза при деца е 400 mg на ден.
Дозата ще се основава на теглото на детето в килограми.
Употреба при деца на възраст от 0 до 4 седмици
Употреба при деца на възраст от 3 до 4 седмици: същата доза, както е описана по -горе, но се дава веднъж на всеки 2 дни. Максималната доза е 12 mg на kg телесно тегло на всеки 48 часа.
Употреба при бебета на възраст под 2 седмици:
същата доза, както е описана по -горе, но прилагана веднъж на всеки 3 дни. Максималната доза е 12 mg на kg телесно тегло на всеки 72 часа.
Вашият лекар може понякога да предпише дози, различни от тези. Винаги приемайте Вашето лекарство според указанията на Вашия лекар. Ако не сте сигурни, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Употреба при възрастни хора
Трябва да се използва същата доза като за възрастни, освен ако нямате бъбречни проблеми.
Употреба при пациенти с бъбречни проблеми
Вашият лекар може да коригира дозата в зависимост от бъбречната Ви функция.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели прекалено много Winch
Ако сте приели повече WINCH, отколкото трябва
Приемът на твърде много капсули наведнъж може да ви причини проблеми. Свържете се незабавно с Вашия лекар или отидете в най -близката болница.
В случай на случайно предозиране, симптомите могат да включват слух, виждане, усещане и мислене на неща, които не са реални (халюцинации и параноично поведение). Симптоматично лечение (с подходящи поддържащи мерки и евентуално стомашна промивка) може да бъде подходящо.
Ако сте пропуснали да вземете WINCH
Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза. Ако сте пропуснали да приемете доза, приемете я възможно най -скоро. Ако е време за следващата доза, пропуснете пропуснатата доза.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Winch
Както всички лекарства, WINCH може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Някои хора изпитват алергични реакции, въпреки че тежки алергични реакции се появяват рядко. Ако получите някой от следните симптоми, незабавно уведомете Вашия лекар.
- внезапно хрипове, затруднено дишане или стягане в гърдите
- подуване на клепачите, лицето или устните
- сърбеж по цялото тяло, зачервена кожа или сърбящи червени петна
- кожни обриви
- тежки кожни реакции, като обрив, който причинява мехури (може да засегне устата и езика)
WINCH може да засегне черния дроб. Симптомите на чернодробни проблеми включват:
- умора;
- загуба на апетит;
- Той се дръпна;
- пожълтяване на кожата и бялото на очите (жълтеница).
Ако получите някой от тези симптоми, спрете приема на Дуфлукан и незабавно уведомете Вашия лекар.
Други странични ефекти:
Ако някоя от нежеланите реакции стане сериозна или забележите други, неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар или фармацевт.
Честите нежелани реакции, които се проявяват при 1 до 10 пациенти на 100, са следните:
- главоболие;
- стомашно разстройство, диария, гадене, повръщане;
- повишаване на стойностите на чернодробната функция при кръвни тестове;
- кожни обриви.
Нечестите нежелани реакции, които се проявяват при 1 до 10 потребители на 1000, са следните:
- намаляване на червените кръвни клетки, което може да причини бледност, слабост или задух;
- намален апетит;
- безсъние, сънливост;
- припадъци, замаяност, усещане за световъртеж, изтръпване, бодене или изтръпване, промяна във вкуса;
- запек, затруднено храносмилане, метеоризъм, сухота в устата;
- мускулна болка;
- увреждане на черния дроб и пожълтяване на кожата и очите (жълтеница);
- подуване, образуване на мехури (копривна треска) сърбеж, повишено изпотяване;
- умора, общо неразположение, треска.
Редки странични ефекти, които се проявяват при 1 до 10 потребители на 10 000, са както следва:
- по -ниски от нормалните нива на белите кръвни клетки, които помагат за защита срещу инфекция, и тромбоцитите, които правят възможно съсирването на кръвта;
- промяна в обезцветяването на кожата (червена или лилава), която може да бъде причинена от намаляване на тромбоцитите, други промени в кръвните клетки;
- промени в химичния състав на кръвта (високи нива на холестерол, мазнини);
- ниски нива на калий в кръвта;
- втрисане;
- променена електрокардиограма (ЕКГ), промяна в сърдечния ритъм и честота;
- чернодробна недостатъчност;
- алергични реакции (понякога тежки), включително обрив с широко разпространение на мехури и лющене на кожата, тежки кожни реакции, подуване на устните и лицето; - косопад.
Ако някоя от нежеланите реакции стане сериозна или забележите други, неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар или фармацевт.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте на място, недостъпно за деца.
Не използвайте WINCH след срока на годност, отбелязан върху етикета (EXP). Срокът на годност се отнася до последния ден от месеца.
Да не се съхранява над 30 ° C.
Лекарствата не трябва да се изхвърлят чрез отпадъчни води или битови отпадъци.
Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Състав и лекарствена форма
Какво означава WINCH
WINCH 100 mg твърди капсули
1 капсула съдържа: Активна съставка: флуконазол 100 mg
Помощни вещества: лактоза монохидрат, прежелатинизирано нишесте, магнезиев стеарат, колоиден безводен силициев диоксид, натриев лаурил сулфат.
Капсула: желатин, титанов диоксид (Е 171), жълт железен оксид (Е 172).
WINCH 150 mg твърди капсули
1 капсула съдържа: Активна съставка: Флуконазол 150 mg
Помощни вещества: лактоза монохидрат, прежелатинизирано нишесте, магнезиев стеарат, колоиден безводен силициев диоксид, натриев лаурил сулфат.
Капсула: желатин, титанов диоксид (Е 171).
WINCH 200 mg твърди капсули
1 капсула съдържа: Активна съставка: Флуконазол 200 mg
Помощни вещества: лактоза монохидрат, прежелатинизирано нишесте, магнезиев стеарат, колоиден безводен силициев диоксид, натриев лаурил сулфат.
Капсула: желатин, титанов диоксид (Е 171).
Как изглеждат WINCH 100 mg, 150 mg и 200 mg твърди капсули и какво съдържа опаковката
Твърди капсули.
- Кутия, съдържаща 10 капсули от 100 mg.
- Кутия, съдържаща 2 капсули по 150 mg.
- Кутия, съдържаща 7 капсули от 200 mg.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
КАПСУЛИ НА ТВЪРДА ЛЕБЕЛКА
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
WINCH 100 mg твърди капсули
Всяка твърда капсула съдържа 100 mg флуконазол
Помощни вещества: Всяка твърда капсула съдържа също 115 mg лактоза монохидрат
WINCH 150 mg твърди капсули
Всяка твърда капсула съдържа 150 mg флуконазол
Помощни вещества: Всяка твърда капсула съдържа също 172,5 mg лактоза монохидрат
WINCH 200 mg твърди капсули
Всяка твърда капсула съдържа 200 mg флуконазол
Помощни вещества: Всяка твърда капсула съдържа също 230 mg лактоза монохидрат
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Твърда капсула.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
WINCH е показан при следните гъбични инфекции (вж. Точка 5.1).
WINCH е показан при възрастни за лечение на:
Криптококов менингит (вж. Точка 4.4);
Кокцидиоидомикоза (вж. Точка 4.4);
Инвазивна кандидоза;
Кандидоза на лигавицата, включително орофарингеална кандидоза, кандидоза на хранопровода, кандидурия и хронична лигавичнокожна кандидоза;
Хронична атрофична орална кандидоза (стоматит на зъбни протези), в случай, че хигиената на зъбите и локалното лечение са недостатъчни;
Вагинална кандидоза, остра или повтаряща се, когато локалната терапия не е подходяща;
Баланит от Кандида, когато локалната терапия не е подходяща;
Дерматомикоза, включително tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor и кожни инфекции от Кандида, когато е показана системна терапия;
Tinea unguinium (онихомикоза), когато други лечения не се считат за подходящи.
WINCH е показан при възрастни за профилактика на:
Рецидив на криптококов менингит при пациенти с висок риск от рецидив.
Рецидив на орофарингеална или езофагеална кандидоза при HIV-инфектирани пациенти с висок риск от рецидив.
За намаляване на честотата на повтаряща се вагинална кандидоза (4 или повече епизода годишно).
Профилактика на кандидемия при пациенти с продължителна неутропения (напр. Пациенти със злокачествени хематологични нарушения, подложени на химиотерапия или пациенти, получаващи трансплантация на хемопоетични стволови клетки (вж. Точка 5.1)).
WINCH е показан при доносени новородени, кърмачета, бебета, деца и юноши от 0 до 17 години:
WINCH се използва за лечение на кандидоза на лигавицата (орофарингеална и езофагеална), инвазивна кандидоза, криптококов менингит и за профилактика на кандидоза при имунокомпрометирани пациенти. WINCH може да се използва като поддържаща терапия за предотвратяване на рецидив на криптококов менингит при деца с висок риск от рецидив (вж. Точка 4.4).
Терапията може да се започне преди да са известни културните или други лабораторни резултати, но когато резултатите станат налични, антиинфекциозната терапия трябва да се коригира съответно.
Трябва да се вземат предвид официалните насоки за правилното използване на противогъбични средства.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Дозировката трябва да се основава на естеството и тежестта на гъбичната инфекция. Неадекватният период на лечение може да доведе до рецидив на активната инфекция.
Специални популации
Възрастни граждани
Дозата трябва да се коригира в зависимост от бъбречната функция (вж.Бъбречна недостатъчност').
Бъбречна недостатъчност
Не се изискват корекции при провеждане на терапия с единична доза. Въпреки това, когато се използва терапия с многократна доза флуконазол при пациенти с бъбречна недостатъчност (включително педиатричната популация), трябва да се приложи начална доза между 50 mg и 400 mg, въз основа на препоръчителната дневна доза за индикация. дневната доза (в зависимост от показанията) трябва да бъде променена съгласно следната схема:
Пациентите на редовна диализа трябва да получават 100% от препоръчителната доза след всяка диализна сесия; в дните без диализа пациентите трябва да получават намалена доза въз основа на креатининовия клирънс.
Чернодробно увреждане
Налични са ограничени данни за пациенти с чернодробно увреждане, поради което флуконазол трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. Точки 4.4 и 4.8).
Педиатрична популация
В педиатричната популация не трябва да се надвишава максималната доза от 400 mg / ден.
Както при подобни инфекции при възрастни, продължителността на лечението се основава на клиничния и микологичен отговор. WINCH се прилага като единична дневна доза.
За педиатрични пациенти с нарушена бъбречна функция вижте дозировката под „Бъбречно увреждане“. Фармакокинетиката на флуконазол не е проучена при педиатрична популация с бъбречна недостатъчност (за "новородени", които често показват предимно бъбречна незрялост, вижте по -долу).
Кърмачета, кърмачета и деца (от 28 дни до 11 години):
Тийнейджъри (от 12 до 17 години):
Въз основа на теглото и пубертетното развитие лекарят ще трябва да прецени кое дозиране е най -подходящо (възрастни или деца). Клиничните данни показват, че децата имат по -висок клирънс на флуконазол, отколкото този при възрастни. Доза от 100, 200 и 400 mg при възрастни съответства на доза от 3, 6 и 12 mg / kg при деца, за да се постигне сравнима системна експозиция.
Безопасността и ефикасността при показанието генитална кандидоза при педиатричната популация не са установени. Наличните понастоящем данни за безопасност за другите педиатрични показания са описани в точка 4.8. В случаите, когато лечението на генитална кандидоза при юноши (12 до 17 години) е абсолютно необходимо, дозата трябва да бъде същата като при възрастни.
Недоносени деца (от 0 до 27 дни):
Екскрецията на флуконазол при новородени се случва бавно.Малко са фармакокинетичните данни в подкрепа на тази дозировка при новородени (вж. Точка 5.2).
Начин на приложение
WINCH може да се прилага перорално или чрез интравенозна инфузия, в зависимост от клиничния статус на пациента. При преминаване от интравенозен към орален път или обратно, не е необходимо да се променя дневната доза.
Капсулите трябва да се поглъщат цели и независимо от приема на храна.
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество, към свързани азолни съединения или към някое от помощните вещества (вж. Точка 6.1).
Едновременното приложение на терфенадин е противопоказано при пациенти, получаващи WINCH терапия с многократна доза ≥ 400 mg / ден въз основа на резултатите от проучване за взаимодействие с много дози. Едновременното приложение на други лекарства, които удължават QT интервала и се метаболизират чрез цитохром P450 (CYP) 3A4, като цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и еритромицин, е противопоказано при пациенти, получаващи терапия с флуконазол (вж. Точки 4.4 и 4.5).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Tinea capitis
Флуконазол е проучен за лечение на tinea capitis при деца. Доказано е, че не превъзхожда гризеофулвин и общият успех е по -малък от 20%. Следователно WINCH не трябва да се използва за tinea capitis.
Криптококоза
Доказателствата за ефикасността на флуконазол при лечението на криптококоза на други места (например кожна и белодробна криптококоза) са ограничени, така че не са възможни препоръки за дозиране.
Дълбоки ендемични микози
Доказателствата за ефикасността на флуконазол при лечението на дълбоки ендемични микози като паракокцидиоидомикоза, лимфокожна споротрихоза и хистоплазмоза са ограничени и поради това не са възможни препоръки за дозиране.
Бъбречна система
WINCH трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с бъбречно увреждане (вж. Точка 4.2).
Хепатобилиарна система
WINCH трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. Точка 4.2).
WINCH се свързва с редки случаи на тежка, понякога фатална, чернодробна токсичност, особено при пациенти с тежко основно заболяване. В случаите на хепатотоксичност, свързана с флуконазол, не беше възможно да се установи връзка с използваната дневна доза, продължителността на терапията, пола или възрастта на пациента.
Пациентите, които проявяват нарушения на чернодробната функция по време на терапията с флуконазол, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за възможното начало на по -тежко увреждане на черния дроб.
Пациентите трябва да бъдат информирани за симптоми, показателни за тежки чернодробни ефекти (значителна астения, анорексия, постоянно гадене, повръщане и жълтеница). Лечението с флуконазол трябва незабавно да се прекрати и пациентът да се консултира с лекар.
Сърдечносъдова система
Някои азоли, включително флуконазол, са свързани с удължаване на QT интервала на електрокардиограмата. По време на постмаркетинговата фаза, много редки случаи на удължаване на QT интервала и torsades de pointes са настъпили при пациенти, приемащи WINCH. Тези случаи включват тежко болни пациенти с множество объркващи рискови фактори, като структурно сърдечно заболяване, аномалии. Електролити и съпътстващи лекарства, които може да са допринесли за нарушения на ритъма.
WINCH трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тези потенциални проаритмични състояния. Едновременното приложение на други лекарствени продукти, които удължават QT интервала и които се метаболизират чрез цитохром P450 (CYP) 3A4, е противопоказано (вж. Точки 4.3 и 4.5).
Халофантрин
Доказано е, че халофантрин удължава QTc интервала при препоръчителната терапевтична доза и е субстрат на CYP3A4. Следователно едновременната употреба на флуконазол и халофантрин не се препоръчва (вж. Точка 4.5).
Дерматологични реакции
Редки епизоди на ексфолиативни кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза, са настъпили при лечение с флуконазол. Пациентите със СПИН са по -склонни да развият тежки кожни реакции към много лекарства. Ако се появи кожен обрив, дължащ се на флуконазол, при пациент, приемащ флуконазол за повърхностни гъбични инфекции, лечението с този лекарствен продукт трябва да се преустанови. Ако пациентите с инвазивни / системни гъбични инфекции развият кожен обрив, те трябва да бъдат внимателно проследявани и лечението с флуконазол да се преустанови, ако се развият булозни лезии или мултиформен еритем.
Свръхчувствителност
В редки случаи се съобщава за анафилаксия (вж. Точка 4.3).
Цитохром Р450
Флуконазол силно инхибира цитохром CYP2C9 и умерено инхибира цитохром CYP3A4. Флуконазол също инхибира цитохром CYP2C19. Пациентите, лекувани с WINCH, които се лекуват едновременно с лекарства, които имат тесен терапевтичен прозорец и се метаболизират чрез CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, трябва да бъдат наблюдавани (вж. Точка 4.5).
Терфенадин
Едновременното приложение на флуконазол в дози под 400 mg / ден и терфенадин трябва да се следи внимателно (вж. Точки 4.3 и 4.5).
Помощни вещества
Капсулите съдържат лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Едновременната употреба на следните лекарствени продукти е противопоказана:
ЦизапридСъобщавани са случаи на сърдечни събития, включително torsades de pointes при пациенти, приемащи едновременно флуконазол и цизаприд. Контролирано проучване съобщава, че едновременното приложение на флуконазол 200 mg веднъж дневно и цизаприд 20 mg четири пъти дневно води до значително повишаване на плазмените нива на цизаприд и удължаване на QTc интервала. Едновременното приложение на цизаприд и флуконазол е противопоказано (вж. Точка 4.3).
Терфенадин: Проведени са проучвания за взаимодействията след появата на тежки епизоди на аритмия след удължаване на QTc интервала при пациенти, приемащи други азолови противогъбични средства и терфенадин. Друго проучване с дневни дози флуконазол от 400 mg и 800 mg показва, че прилагането на флуконазол в дози от 400 mg / ден или по -високи значително повишава плазмените нива на терфенадин, когато се прилага едновременно. Едновременната употреба на флуконазол в дози от 400 mg / ден или по -високи и терфенадин е противопоказана (вж. Точка 4.3) Едновременното приложение на флуконазол в дози под 400 mg / ден и терфенадин трябва да се следи отблизо.
Астемизол: Едновременната употреба на флуконазол и астемизол може да намали клирънса на астемизол. Полученото увеличение на плазмените концентрации на астемизол може да доведе до удължаване на QT интервала и появата на редки случаи на torsades de pointes. Едновременното приложение на флуконазол и астемизол е противопоказано (вж. Точка 4.3).
Пимозид: Въпреки че не е проучен инвитро или in vivo, едновременното приложение на флуконазол и пимозид може да доведе до инхибиране на метаболизма на пимозид.Полученото повишаване на плазмените концентрации може да доведе до удължаване на QT интервала и появата на редки случаи на torsades de pointes. Едновременното приложение на флуконазол и пимозид е противопоказано (вж. Точка 4.3).
Хинидин: Въпреки че не е проучен инвитро или in vivo, едновременното приложение на флуконазол и хинидин може да доведе до инхибиране на метаболизма на хинидин. Използването на хинидин е свързано с удължаване на QT интервала и появата на редки случаи на torsades de pointes. Едновременното приложение на флуконазол и хинидин е противопоказано ( вижте точка 4.3).
Еритромицин: Едновременната употреба на флуконазол и еритромицин може да увеличи риска от кардиотоксичност (удължаване на QT интервала, torsades de pointes) и следователно от внезапна сърдечна смърт. Едновременното приложение на флуконазол и еритромицин е противопоказано (вж. Точка 4.3).
Едновременната употреба на следните лекарствени продукти не се препоръчва:
Халофантрин: Флуконазол може да повиши плазмените концентрации на халофантрин поради инхибиторния ефект върху CYP3A4.Едновременната употреба на флуконазол и халофантрин може да увеличи риска от кардиотоксичност (удължаване на QT интервала, torsades de pointes) и следователно от внезапна сърдечна смърт. Следователно употребата на тези две лекарства в комбинация трябва да се избягва (вж. Точка 4.4).
Едновременната употреба на следните лекарствени продукти включва предпазни мерки и коригиране на дозата:
Ефекти на други лекарствени продукти върху флуконазол
Рифампицин: Едновременното приложение на флуконазол и рифампицин води до 25% намаление на AUC и 20% намаляване на полуживота на флуконазол. Следователно, при пациенти, приемащи едновременно рифампицин, трябва да се обмисли увеличаване на дозата на флуконазол.
Изследванията на взаимодействията показват, че не се наблюдават клинично значими промени в абсорбцията на флуконазол при едновременното приложение на флуконазол с храна, циметидин, антиациди или след облъчване на цялото тяло за трансплантация на костен мозък.
Ефекти на флуконазол върху други лекарствени продукти
Флуконазол е мощен инхибитор на цитохром P450 (CYP) изоензим 2C9 и умерен инхибитор на изоензима CYP3A4. Флуконазол е също инхибитор на изоензима CYP2C19. В допълнение към наблюдаваните / документирани взаимодействия, изброени по -долу, съществува риск от повишени плазмени концентрации на други съединения, метаболизирани от изоензимите CYP2C9 и CYP3A4, прилагани в комбинация с флуконазол. Следователно трябва да се внимава с повишено внимание. при предписване на тези комбинации и внимателно наблюдение на пациентите. Инхибиторният ефект на флуконазол върху ензима остава 4-5 дни след прекратяване на лечението поради дългия полуживот на флуконазол (вж. точка 4.3).
Алфентанил: По време на едновременно лечение с интравенозен флуконазол (400 mg) и интравенозен алфентанил (20 mcg / kg) при здрави доброволци, AUC10 на алфентанил се удвоява, вероятно поради инхибиране на CYP3A4. Може да се наложи корекция на дозата на алфентанил.
Амитриптилин, нортриптилин: Флуконазол увеличава ефекта на амитриптилин и нортриптилин. 5-нортриптилин и / или S-амитриптилин могат да бъдат измерени в началото на съпътстващата терапия и след една седмица от лечението.При необходимост дозата на амитриптилин / нортриптилин трябва да се коригира.
Амфотерицин В: Едновременното приложение на флуконазол и амфотерицин В при заразени нормални и имуносупресирани мишки показва следните резултати: Лек адитивен противогъбичен ефект при системни инфекции, дължащи се на C. albicans, няма взаимодействие при интракраниални инфекции от Cryptococcus neoformans, и антагонизъм на двете лекарства при системни инфекции от A. fumigatus. Клиничното значение на резултатите, получени в тези проучвания, е неизвестно.
Антикоагуланти: В постмаркетинговия опит, както и при други азолови противогъбични средства, се съобщава за епизоди на кървене (контузии, епистаксис, стомашно-чревно кървене, хематурия и мелана) във връзка с удължаване на протромбиновото време при пациенти, получаващи едновременно лечение с флуконазол и варфарин. По време на едновременно лечение с флуконазол и варфарин, протомбиновото време се удвоява, вероятно поради инхибиране на метаболизма на варфарин чрез CYP2C9. При пациенти, приемащи кумаринови антикоагуланти едновременно с флуконазол, протромбиновото време трябва да се следи внимателно. Може също да се наложи коригиране на дозата на варфарин.
Бензодиазепини (бърз ефект), напр. мидазолам, триазоламЗначително увеличение на концентрациите на мидазолам и психомоторните ефекти са наблюдавани след едновременното приложение на перорален мидазолам и флуконазол. Едновременният прием на 200 mg флуконазол и 7,5 mg мидазолам увеличава AUC и полуживота на мидазолам съответно с 3,7 и 2,2 пъти. живот на триазолам съответно 4,4 и 2,3 пъти. По време на едновременното лечение с флуконазол се наблюдават потенциране и удължаване на ефектите на триазолам.Когато е необходима съпътстваща бензодиазепинова терапия при пациенти, приемащи флуконазол, трябва да се намали дозата на бензодиазепин и да се извърши подходящо наблюдение на пациента. разглеждан.
Карбамазепин: Флуконазол инхибира метаболизма на карбамазепин и се наблюдава 30% увеличение на серумните нива на карбамазепин. Съществува риск от развитие на токсичен ефект на карбамазепин. Може да се наложи коригиране на дозата на карбамазепин в зависимост от измерванията и / или ефекта на концентрациите.
Блокери на калциевите канали: Някои блокери на калциевите канали (нифедипин, израдипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) се метаболизират от CYP3A4. Флуконазол може да увеличи системната експозиция на блокери на калциевите канали.Препоръчва се често проследяване за нежелани събития.
Целекоксиб: По време на едновременното лечение с флуконазол (200 mg / ден) и целекоксиб (200 mg), Cmax и AUC на целекоксиб се увеличават съответно с 68% и 134% .В комбинация с флуконазол, дозата на целекоксиб.
Циклофосфамид: Едновременното лечение с циклофосфамид и флуконазол води до повишаване на серумния билирубин и серумния креатинин. Двете лекарства могат да се използват в комбинация, при условие че се вземе предвид рискът, произтичащ от повишаване на серумния билирубин и креатинин.
Фентанил: Съобщава се за един фатален случай на интоксикация с фентанил поради възможно взаимодействие между фентанил и флуконазол. Освен това е установено, че флуконазол значително забавя елиминирането на фентанил при здрави доброволци. Повишените концентрации на фентанил могат да доведат до респираторна депресия. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за потенциалния риск от респираторна депресия. Може да се наложи корекция на дозата на фентанил. Фентанил.
Инхибитори на HMG-CoA редуктаза: Рискът от миопатия и рабдомиолиза се увеличава, когато флуконазол се прилага едновременно с CYP3A4 метаболизирани HMG-CoA редуктазни инхибитори, като аторвастатин и симвастатин, или CYP2C9, като флувастатин. Ако е необходимо едновременно приложение, пациентът трябва да бъде проследяван, тъй като могат да се появят симптоми на миопатия и рабдомиолиза, както и креатинин киназа. Прилагането на инхибитори на HMG-CoA редуктазата трябва да се преустанови, ако се установи значително повишаване на креатинин киназата или ако се диагностицира или подозира миопатия или рабдиомиолиза.
Имуносупресори (напр. Циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус):
Циклоспорин: Флуконазол значително повишава концентрацията и AUC на циклоспорин Повишение от 1,8 на AUC на циклоспорин се наблюдава при едновременно лечение с флуконазол 200 mg / ден и циклоспорин (2,7 mg / kg / ден). Двете лекарства могат да се използват в комбинация, като се намали дозата на циклоспорин въз основа на концентрацията на самия циклоспорин.
Еверолимус: Въпреки че няма налични проучвания in vivo или инвитро, флуконазол може да повиши серумните концентрации на еверолимус чрез инхибиране на CYP3A4.
Сиролимус: Флуконазол повишава плазмените концентрации на сиролимус, като вероятно инхибира метаболизма на сиролимус чрез CYP3A4 и Р-гликопротеин. Двете лекарства могат да се използват в комбинация с корекция на дозата на сиролимус въз основа на анализа на ефекта / концентрацията.
Такролимус: Флуконазол може да увеличи серумните концентрации на перорално приложен такролимус до 5 пъти поради инхибиране на метаболизма на такролимус чрез CYP3A4 в червата. Не са открити значителни фармакокинетични промени при интравенозно приложение на такролимус. Повишаването на нивата на такролимус се свързва с нефротоксичност. Дозата на перорално приложен такролимус трябва да се намали въз основа на концентрациите на самия такролимус.
Лосартан: Флуконазол инхибира метаболизма на лосартан до неговия активен метаболит (Е-31 74), който е в основата на голяма част от ангиотензин II рецепторната антагонистична активност, която се проявява по време на лечението с лосартан. Пациентите трябва да бъдат постоянно наблюдавани за кръвно налягане.
Метадон: Флуконазол може да повиши серумните концентрации на метадон. Може да се наложи коригиране на дозата на метадон.
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): CMAX и AUC на флурбипрофен се увеличават съответно с 23% и 81%, когато се прилагат в комбинация с флуконазол, в сравнение с приложението само на флурбипрофен. По същия начин, CMAX и "AUC на фармакологично активния изомер [S - (+) - ибупрофен] се увеличават съответно с 15% и 82%, когато флуконазол се прилага в комбинация с рацемичен ибупрофен (400 mg) в сравнение с приложението на само рацемичен ибупрофен.
Въпреки че не са провеждани специфични проучвания, флуконазол може да увеличи системната експозиция на други НСПВС, метаболизирани от CYP2C9 (напр. Напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Препоръчва се често проследяване за нежелани събития и свързана с НСПВС токсичност. Може да се наложи корекция на дозата на НСПВС. задължително.
Фенитоин: Флуконазол инхибира чернодробния метаболизъм на фенитоин. Многократното едновременно приложение на флуконазол 200 mg и фенитоин 250 mg интравенозно причинява 75% увеличение на AUC24 на фенитоин и 128% CMIN.При едновременно приложение трябва да се проследяват серумните концентрации на фенитоин, за да се избегне токсичността на фенитоин.
Преднизон: Има доклад за случай на пациент с чернодробна трансплантация на преднизон, който е развил остра адренокортикална недостатъчност след преустановяване на тримесечната терапия с флуконазол. Прекратяването на флуконазол вероятно е довело до повишаване на активността на CYP3A4, което е довело до увеличаване на метаболизма на преднизон. Пациентите, които са на дългосрочно лечение с флуконазол и преднизон, трябва да бъдат внимателно проследявани за евентуална поява на адренокортикална недостатъчност след прекратяване на флуконазол.
Рифабутин: Флуконазол повишава серумните концентрации на рифабутин, което води до повишаване на AUC на рифабутин с до 80%. Съобщавани са случаи на увеит при пациенти, получаващи едновременно флуконазол и рифабутин. Следователно, при комбинирано лечение трябва да се вземат предвид симптомите на токсичност на рифабутин.
Саквинавир: Флуконазол повишава AUC и CMIN на саквинавир съответно с приблизително 50% и 55%, поради инхибиране на чернодробния метаболизъм на саквинавир от CYP3A4 и инхибиране на Р-гликопротеин. Взаимодействието със саквинавир / ритонавир не е проучено и може да бъде повече произнесе. Може да се наложи корекция на дозата на саквинавир.
Сулфонилурейни производни: Флуконазол, приложен на здрави доброволци, е довел до удължаване на серумния полуживот на едновременно прилаганите перорално прилагани суфонилурейни продукти (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). дозиране.
Теофилин: В плацебо-контролирано проучване за взаимодействие, прилагането на 200 mg флуконазол в продължение на 14 дни води до 18% намаление на средния плазмен клирънс на теофилин. Пациентите на терапия с високи дози теофилин или с повишен риск от епизоди на индуцирана от теофилин токсичност трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци на теофилинова токсичност при едновременно приемане на флуконазол и терапията трябва да се коригира съответно, ако се появят такива признаци.
Винка алкалоиди: Въпреки че не са провеждани специфични проучвания, флуконазол може да повиши плазмените нива на винка алкалоиди (напр. Винкристин и винбластин), което води до невротоксичност, което е възможно поради инхибиторния ефект върху CYP3A4.
Витамин А: В докладван случай при пациент на съпътстваща терапия с изцяло транс-ретиноева киселина (киселинна форма на витамин А) и флуконазол, нежелани реакции, свързани с централната нервна система, се развиват под формата на псевдотумор церебри, които изчезнаха след прекратяване на лечението с флуконазол. Двете лекарства могат да се използват в комбинация, но трябва да се има предвид честотата на нежеланите реакции, свързани с централната нервна система.
Вориконазол: (Инхибитори на CYP2C9 и CYP3A4): Едновременно приложение на перорален вориконазол (400 mg Q12h за 1 ден, след това 200 mg Q12h за 2,5 дни) и перорален флуконазол (400 mg на ден 1, след това 200 mg Q24h за 4 дни) при 8 здрави субектите от мъжки пол доведоха до повишаване на CMAX и AUC на вориконазол със средно 57% (90% CI: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40% 128%) Не е определено кое намаляване на дозата и / или честотата на вориконазол и флуконазол биха елиминирали този ефект. Ако вориконазол се използва последователно след флуконазол, се препоръчва проследяване за свързани с вориконазол нежелани реакции
Зидовудин: Флуконазол повишава CMAX и AUC на зидовудин съответно с 84% и 74%, поради приблизително 45% намаление на клирънса на зидовудин. По подобен начин, полуживотът на зидовудин се удължава с приблизително 128% след едновременното приложение с флуконазол.Пациентите, получаващи тази съпътстваща терапия, трябва да бъдат наблюдавани за евентуална поява на нежелани реакции, свързани със зидовудин. Възможност за намаляване на дозите зидовудин.
Азитромицин: Отворено, рандомизирано, кръстосано проучване с три рамена при 18 здрави доброволци определя ефектите на еднократна перорална доза от 1200 mg азитромицин върху фармакокинетиката на единична перорална доза от 800 mg флуконазол, както и ефектите на флуконазол върху фармакокинетиката. Няма значимо фармакокинетично взаимодействие между флуконазол и азитромицин.
Орални контрацептиви: Проведени са две фармакокинетични проучвания с комбинирана терапия с орални контрацептиви, прилагани в комбинация с многократни дози флуконазол. Няма значими ефекти в нивата на двата хормона на пациенти, получаващи 50 mg флуконазол, докато AUC на етинилестрадиол и левоноргестрел в групата, приемаща флуконазол 200 mg / ден, показва увеличение съответно с 40% и 24%. на многократни дози флуконазол при тези дози не променя ефикасността на комбинираната орална контрацептивна терапия.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Данните от няколкостотин бременни жени, лекувани със стандартни дози флуконазол (първи триместър, не показват фетални странични ефекти. При кърмачета, чиито майки са получавали висока доза флуконазол (400-800 mg / умре) за кокцидиоидомикоза за период ≥ 3 месеца, са съобщени множество вродени аномалии (включително брахицефалия, аурикуларна дисплазия, гигантски преден фонтанел, изкривяване на бедрената кост и радиохумерална синостоза).
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3).
Флуконазол в стандартни дози и за кратки периоди на лечение не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е строго необходимо.
Флуконазол във високи дози и / или за продължителни периоди на лечение трябва да се използва само по време на бременност за животозастрашаващи инфекции.
Време за хранене
Флуконазол преминава в кърмата и достига концентрации под плазмените нива. Кърменето може да продължи след прилагане на стандартна единична доза флуконазол 200 mg или по -малко.Кърменето не се препоръчва след многократна употреба или след високи дози флуконазол.
Плодовитост
Флуконазол няма ефект върху фертилитета при мъжки или женски плъхове (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите на WINCH върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че по време на терапията с WINCH могат да се появят замайване или гърчове (вж. Точка 4.8) и че не трябва да шофират или да работят с машини, ако възникнат някой от тези симптоми.
04.8 Нежелани реакции
Най -често съобщаваните нежелани реакции (> 1/10) са главоболие, коремна болка, диария, гадене, повръщане, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена алкална фосфатаза и обрив.
Следните нежелани реакции са наблюдавани и докладвани по време на лечението с флуконазол, със следната честота: много чести (≥1 / 10); чести (≥1 / 100,
Педиатрична популация
Видът и честотата на нежеланите реакции и лабораторните промени, наблюдавани в педиатричните клинични изпитвания, с изключение на показанието за кандидоза на гениталиите, са сравними с тези, наблюдавани при възрастни.
04.9 Предозиране
Има съобщения за предозиране с флуконазол и са съобщени съпътстващи халюцинации и параноично поведение.
В случай на случайно предозиране може да се наложи симптоматично лечение (с „адекватна поддържаща терапия и евентуално промиване на стомаха).
Флуконазол се екскретира най -вече с урината; принудителната диуреза вероятно увеличава скоростта на елиминиране. 3-часова сесия на хемодиализа намалява плазмените нива с приблизително 50%.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Класификация ATC
Фармакотерапевтична група: Противогъбични средства за системна употреба, триазолни производни, ATC код: J02AC01.
Механизъм на действие
Флуконазол е триазолово противогъбично средство. Основният му механизъм на действие е инхибирането на 14-алфа-ланостероловото деметилиране на гъбични цитохром Р-450, съществена стъпка в биосинтеза на гъбичния ергостерол.
Натрупването на 14 алфа-метил-стероли е свързано с последващата загуба на ергостерол в клетъчната мембрана на гъбичките и може да бъде в основата на противогъбичната активност на флуконазол.
Беше очевидно, че флуконазол е по-селективен за гъбични цитохром Р-450 ензими, отколкото за различни ензимни системи на цитохром Р-450 при бозайници.
Доказано е, че флуконазол 50 mg / ден, прилаган до 28 дни, не променя плазмената концентрация на тестостерон при мъжете, нито концентрацията на стероиди при жени в детеродна възраст. Флуконазол, прилаган в дози от 200 до 400 mg на ден, няма клинично значим ефект върху нивата на ендогенни стероиди или отговор на стимулиране на ACTH при здрави доброволци от мъжки пол. Изследванията на взаимодействието с антипирин показват, че 50 mg флуконазол еднократни или многократни дози не променят метаболизма му.
Чувствителност инвитро
Инвитро, флуконазол проявява противогъбично действие срещу повечето видове Кандида клинично най -често срещани (включително C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Там C. glabrata показва широк диапазон на чувствителност, докато C. krusei той е устойчив на флуконазол.
Флуконазол също проявява активност инвитро да се Cryptococcus neoformans И Cryptococcus gattoi а също и към ендемични дрожди Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Хистоплазма капсулатум И Paracoccidioides brasiliensis.
Фармакокинетична / фармакодинамична връзка (ПК / ПД)
В проучвания върху животни има връзка между стойностите на MIC и ефикасността срещу експериментални микози поради вида, който трябва да бъде Кандида. В клиничните изпитвания има почти линейна връзка между AUC и дозата на флуконазол. Съществува и пряка, макар и несъвършена връзка между AUC или дозата и ефективен клиничен отговор на лечение на орална кандидоза и в по -малка степен, кандидемия. По същия начин изцелението е по -малко вероятно за инфекции, причинени от щамове с по -висок MIC на флуконазол.
Съпротивителни механизми
The Кандида spp са разработили някои механизми на резистентност към азолови противогъбични средства. Известно е, че гъбичните щамове, които са разработили един или повече от тези механизми на резистентност, показват повишени MICs до флуконазол, което има отрицателно въздействие върху ефикасността. in vivo и на клинично ниво.
Има съобщения за суперинфекции с вида от Кандида различно от C. albicans, които по своята същност често са нечувствителни към флуконазол (напр. Candida krusei). В тези случаи може да се наложи алтернативна противогъбична терапия.
Точки на прекъсване (EUCAST)
Въз основа на анализ на PK / PD данни, чувствителност инвитро и клиничния отговор, „EUCAST-AFST (Европейски комитет по тестване на чувствителността към антимикробни вещества-подкомисия по тестване на гъбична чувствителност) определи пределните стойности за флуконазол за вида Кандида (Рационален документ EUCAST Fluconazole -версия 2).
Те са разделени на пределни стойности, които не са свързани с видовете, които са определени главно въз основа на данни за ПК / ПД и са независими от разпределението на МИК на отделните видове, и граничните точки, свързани с видовете, за видовете, най-често свързани с инфекции в " Точките на прекъсване са показани в таблицата по -долу:
S = чувствителен, R = устойчив
А. = Граничните стойности, които не са свързани с видовете, бяха определени предимно на базата на данни за ПК / ФД и са независими от разпределението на MIC на отделните видове. Те се използват само за организми, които нямат специфични точки на прекъсване.
-- = Тестът за чувствителност не се препоръчва, тъй като лекарствената терапия не е най -подходящата за този вид. IE = Няма достатъчно доказателства, че лекарствената терапия е подходяща за този вид.
05.2 "Фармакокинетични свойства
Фармакокинетичните свойства на флуконазол са сходни както при интравенозно, така и при перорално приложение.
Абсорбция
Когато се прилага перорално, флуконазол се абсорбира добре, като плазмените нива (и системната бионаличност) надвишават 90% от нивата, постигнати след интравенозно приложение. Пероралната абсорбция не се променя от едновременния прием на храна.Върховете на плазмената концентрация на гладно се достигат след период между 30 и 90 минути след приема. Плазмените концентрации са пропорционални на приложените дози.
90% от нивото на стабилно състояние достига се след 4 или 5 дни многократно дозиране веднъж дневно. Прилагането на натоварваща доза (на ден 1), равна на два пъти нормалната дневна доза, позволява плазмените нива да достигнат почти 90% от нивата стабилно състояние вече на 2 -рия ден.
Разпределение
Привидният обем на разпределение е сравним с общото количество телесна вода. Свързването с плазмените протеини е ниско (11-12%).
Флуконазол има добро проникване във всички изследвани органични течности. Нивата на флуконазол в слюнката и храчките са сходни с плазмените нива.При пациенти с гъбичен менингит нивата на флуконазол в CSF са приблизително 80% от съответните плазмени нива.
Повишени кожни концентрации на флуконазол, над серумните, се достигат в роговия слой на нивото на епидермиса и дермата и потните жлези. Флуконазол се натрупва в роговия слой. е установена концентрация на флуконазол от 73 mcg / g и 7 дни след прекратяване на терапията нивото на лекарството все още е равно на 5,8 mcg / g. След прилагане на седмична доза от 150 mg концентрацията на флуконазол в роговия слой на 7 -ия ден от терапията е била 23,4 mcg / g и 7 дни след прилагането на втората доза нивата все още са равни на 7,1 mcg / g.
След 4 месеца еднократно седмично 150 mg флуконазол, концентрацията на флуконазол е 4.05 mcg / g при здрави нокти и 1.8 mcg / g при болни нокти. Освен това флуконазол все още е наличен в проби от нокти 6 месеца след края на терапията.
Биотрансформация
Флуконазол се метаболизира само в малка степен. От радиоактивната доза само 11% се екскретира в модифицирана форма с урината.Флуконазол е селективен инхибитор на изозините на CYP2C9 и CYP3A4 (вж. Точка 4.5).
Екскреция
Плазменият елиминационен полуживот на флуконазол е приблизително 30 ч. Първичният път на елиминиране е бъбречен: приблизително 80% от приложената доза се открива непроменена в урината. Клирънсът на флуконазол е пропорционален на този на креатинина. Няма данни за циркулиращи метаболити.
Дългият полуживот на елиминиране от плазмата е в основата на терапията с еднократна доза при вагинална кандидоза, веднъж дневно и веднъж седмично за други показания.
Фармакокинетика при бъбречно увреждане
При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (СКФ)
Следователно е необходимо намаляване на дозата.Флуконазол се отстранява чрез хемодиализа и в по -малка степен чрез перитонеална диализа. След тричасова сесия на хемодиализа приблизително 50% от флуконазола се изчиства от кръвта.
Фармакокинетика при деца
Фармакокинетичните данни са оценени при 113 педиатрични пациенти от 5 проучвания: 2 проучвания за единични дози, 2 проучвания за многократни дози и едно проучване за недоносени деца. Данните от първото проучване не могат да бъдат интерпретирани поради промени в текста по време на проучването. Допълнителни данни идват от проучване за състрадателна употреба.
След прилагане на флуконазол в дози от 2-8 mg / kg при деца на възраст от 9 месеца до 15 години се наблюдава AUC от приблизително 38 mcg h / ml за дози от 1 mg / kg. Средният плазмен елиминационен полуживот на флуконазол варира от 15 до 18 часа, а обемът на разпределение след прилагане на многократна доза е приблизително 880 ml / kg. По-висок плазмен елиминационен полуживот се наблюдава след еднократно приложение, приблизително 24 часа. е сравним с плазмения елиминационен полуживот на флуконазол след еднократно приложение на 3 mg / kg интравенозно на деца на възраст от 11 дни до 11 месеца. Обемът на разпределение в тази възрастова група е приблизително 950 ml / kg.
Опитът с флуконазол при новородени е ограничен до фармакокинетични проучвания при недоносени деца.За 12 недоносени бебета с гестационна възраст приблизително 28 седмици средната възраст при първата доза е 24 часа (диапазон 9-36 часа), а средното тегло при раждане е 0,9 кг (диапазон 0,75-1,10 кг). Седем пациенти са завършили протокола; се прилагат максимум пет интравенозни дози от 6 mg / kg флуконазол на всеки 72 часа. През първия ден средният полуживот е 74 часа (диапазон 44-185), а след това намалява на седмия ден до средна стойност от 53 часа (диапазон 30-131), докато достигне, на тринадесетия ден , стойност от 47 часа (диапазон 27-68). През първия ден площта под кривата (мкг. ч / мл) е 271 (диапазон 173-385), за да се увеличи, на седмия ден, до средна стойност от 490 (диапазон 292-734) и вместо това на тринадесетия ден намалява до средната стойност от 360 (диапазон от 167-566). През първия ден обемът на разпределение (ml / kg) е 1183 (диапазон 1070-1470), след това се увеличава с времето, за да достигне средна стойност от 1184 (диапазон 510-2130) на седмия ден и 1328 ( диапазон 1040-1680) на тринадесетия ден.
Фармакокинетика при възрастни хора
Проведено е фармакокинетично проучване при 22 пациенти, на 65 и повече години, на които е дадена единична перорална доза от 50 mg флуконазол. Десет от тези пациенти са приемали диуретици едновременно. Cmax от 1,54 mcg / mL се записва 1,3 часа след дозирането. Средната AUC е 76,4 ± 20,3 mcg · h / mL, а средният полуживот е 46,2 часа. Тези стойности на фармакокинетичните параметри са по -високи от подобни стойности, докладвани за здрави млади доброволци от мъжки пол. Едновременното приложение на диуретици не променя значително AUC или Cmax.Освен това креатининовият клирънс (74 ml / min), процентът на лекарството, което се намира непроменено в урината (0-24 часа, 22%) и оценките на бъбречния клирънс на флуконазол (0,124 ml / min / kg) за възрастните хора обикновено са по -ниски, отколкото за по -младите доброволци.
Следователно промененото поведение на флуконазол в организма на възрастни пациенти изглежда е свързано с намалената бъбречна функция, характерна за тази група пациенти.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Ефектите в предклиничните проучвания са наблюдавани само при експозиции, които се считат за много над максималните нива на експозиция при хора, което показва малко значение за клиничната употреба.
Канцерогенеза
Флуконазол не показва канцерогенен потенциал при мишки и плъхове, лекувани перорално в продължение на 24 месеца в дози от 2,5, 5 или 10 mg / kg / ден (приблизително 2-7 пъти препоръчителната доза за хора). При мъжки плъхове, лекувани с 5 и 10 mg / kg / ден е установена повишена честота на хепатоцелуларни аденоми.
Нарушена плодовитост
Флуконазол не повлиява фертилитета на мъжки или женски плъхове, лекувани перорално с дневни дози от 5, 10 или 20 mg / kg или парентерални дози от 5, 25 или 75 mg / kg.
Няма ефекти върху плода при дози от 5 или 10 mg / kg; при дози, равни на или по -големи от 25 и 50 mg / kg, се наблюдават увеличения на анатомичните варианти на плода (свръхчислени ребра, разширяване на бъбречното легенче) и забавяне на осификацията.При дози, вариращи от 80 mg / kg до 320 mg / kg c "се наблюдава увеличение на ембрионалната смъртност при плъхове, а феталните аномалии включват вълнообразни ребра, цепнатина на небцето и аномалии на черепно -лицевата осификация."
Началото на отелването беше леко забавено с перорални дози от 20 mg / kg, а при някои бременни плъхове при 20 mg / kg и 40 mg / kg интравенозно се наблюдава дистоция и удължаване на раждането. Това е последвано от леко увеличаване на броя на мъртвородени и намаляване на преживяемостта на новородените при тези дози.Ефектите върху раждането при плъхове са в съответствие с видово-специфичното редуциращо естроген свойство, предизвикано от високи дози флуконазол. Не са наблюдавани такива хормонални нарушения при жени, лекувани с флуконазол (вж. Точка 5.1).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Лактоза монохидрат, прежелатинизирано нишесте, магнезиев стеарат, безводен колоиден силициев диоксид, натриев лаурил сулфат.
Капсула: желатин, титанов диоксид (Е 171), жълт железен оксид (Е 172) (само в капсули от 100 mg).
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
3 години
06.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 30 ° C.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
WINCH 100 mg капсули: PVC / Al блистер, съдържащ 10 капсули
WINCH 150 mg капсули: PVC / Al блистер, съдържащ 2 капсули
WINCH 200 mg капсули: PVC / Al блистер, съдържащ 7 капсули
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
So.Se.PHARM S.r.l.
Via dei Castelli Romani, 22
00040 Pomezia (Рим)
Италия
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
WINCH 100mg твърди капсули - 10 капсули - AIC 037766019
WINCH 150mg твърди капсули - 2 капсули - AIC 037766021
WINCH 200mg твърди капсули - 7 капсули - AIC 037766033
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
25.03.2008
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
18.02.2012 г. (Официален вестник)
