Активни съставки: Нимодипин
НИМОТОП 30 mg обвити таблетки
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml перорални капки, разтвор
Предлагат се опаковъчни вложки Nimotop за размери на опаковките: - NIMOTOP 30 mg покрити таблетки, NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml перорални капки, разтвор
- NIMOTOP 10 mg / 50 ml разтвор за интравенозна инфузия
Показания Защо се използва Nimotop? За какво е?
Фармакотерапевтична група
Селективен блокер на калциевите канали; производно на дихидропиридин
Терапевтични показания
Превенция и терапия на исхемични неврологични дефицити, свързани с церебрален вазоспазъм.
Противопоказания Когато Nimotop не трябва да се използва
Nimotop не трябва да се прилага по време на бременност или кърмене и в случаи на свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Нимотоп не трябва да се прилага едновременно с рифампицин, тъй като едновременното приложение на рифампицин може значително да намали ефикасността на нимодипин (вж. Точка "Взаимодействия").
Тежко увредена чернодробна функция, и по -специално чернодробна цироза, може да причини повишаване на бионаличността на нимодипин, поради намаляване на ефекта на първото преминаване и метаболитен клирънс. Поради тази причина Nimotop не трябва да се прилага при пациенти с чернодробна функция. Тежко увреждане (например цироза на черния дроб).
Съпътстващата терапия с перорални нимодипин и антиепилептични лекарства, като фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин, е противопоказана, тъй като едновременната употреба на тези лекарства може значително да намали ефикасността на нимодипин (вж. "Взаимодействия").
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Нимотоп
При много възрастни пациенти с множество състояния, при тежко нарушена бъбречна функция (гломерулна филтрация <20 ml / min) и при пациенти с тежко нарушена сърдечно -съдова функция, необходимостта от лечение с Nimotop трябва да се преценява с повишено внимание и пациентът трябва да се проверява редовно.
Въпреки че няма доказателства, че лечението с Nimotop е свързано с повишаване на вътречерепното налягане, се препоръчва внимателно проследяване в тези случаи или при състояния, характеризиращи се с значително повишаване на водното съдържание в мозъчната тъкан (генерализиран мозъчен оток).
Нимотоп също трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с хипотония (систолично кръвно налягане <100 mmHg).
При пациенти с нестабилна стенокардия или през първите 4 седмици след остър миокарден инфаркт лекарят трябва да оцени потенциалния риск (намалена коронарна перфузия и миокардна исхемия) във връзка с очакваната полза (подобрена церебрална перфузия).
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Nimotop
Информирайте Вашия лекар (или фармацевт), ако наскоро сте приемали други лекарства, такива без рецепта.
Ефекти на други лекарства върху нимодипин
Нимодипин се метаболизира чрез системата цитохром Р450 3А4, разположена както в чревната лигавица, така и в черния дроб. Следователно лекарствата, за които е известно, че инхибират или индуцират тази ензимна система, могат да променят ефекта на първото преминаване (след перорално приложение) или клирънса на нимодипин (вижте "Доза, метод и време на приложение").
Степента и продължителността на това взаимодействие трябва да се имат предвид, когато нимодипин се прилага едновременно със следните лекарства:
Рифампицин
Опитът с други блокери на калциевите канали показва, че рифампицин ускорява метаболизма на нимодипин чрез процес на ензимна индукция.
Следователно, ефикасността на нимодипин може да бъде значително намалена, когато се прилага с рифампицин.
Следователно употребата на нимодипин с рифампицин е противопоказана (вж. "Противопоказания").
Антиепилептични лекарства, индуциращи системата на цитохром Р450 3А4, като фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин
Предишната хронична терапия с антиепилептични лекарства фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин значително намалява бионаличността на перорално прилаган нимодипин.Следователно, едновременната терапия с тези лекарства и перорален нимодипин е противопоказана (вж. "Противопоказания").
Инхибитори на системата цитохром Р450 3А4
Когато се прилага едновременно със следните инхибитори на системата цитохром Р450 3А4, трябва да се следи кръвното налягане и, ако е необходимо, да се обмисли намаляване на дозата на нимодипин (вж. "Доза, метод и време на приложение").
Макролидни антибиотици (например еритромицин)
Не са провеждани проучвания за взаимодействие между макролидни антибиотици и нимодипин. Някои макролидни антибиотици са известни инхибитори на системата на цитохром Р450 3А4 и не може да се изключи възможността за взаимодействие на това ниво. Следователно макролидните антибиотици не трябва да се използват в комбинация с нимодипин (вижте "Специални предупреждения").
Въпреки че е структурно свързан с макролидния клас антибиотици, азитромицинът не е инхибитор на цитохромната система CYP 3A4.
ХИВ протеазни инхибитори (напр. Ритонавир)
Не са провеждани пълноценни проучвания за изследване на потенциалното взаимодействие между нимодипин и анти-HIV протеазни инхибитори. Съобщава се, че някои лекарства от този клас са мощни инхибитори на системата цитохром Р450 3А4. Поради тази причина не може да се изключи възможността за значително и клинично значимо повишаване на плазмената концентрация на нимодипин, когато се прилага едновременно с едно от тези лекарства. (вижте "Специални предупреждения").
Азолови противогъбични средства (например кетоконазол)
Не са провеждани пълноценни проучвания за изследване на потенциалното взаимодействие между нимодипин и кетоконазол. Известно е, че азоловите противогъбични средства инхибират системата на цитохром Р450 3А4 и са докладвани различни взаимодействия с други дихидропиридинови блокери на калциевите канали.Поради това, когато се прилага едновременно с перорален нимодипин, не може да се изключи значително повишаване на системната бионаличност. намаляване на метаболизма при първо преминаване (вижте "Специални предупреждения").
Нефазодон
Не са провеждани пълноценни проучвания за изследване на потенциалното взаимодействие между нимодипин и нефазодон. Известно е, че това антидепресантно лекарство е мощен инхибитор на системата цитохром Р450 3А4. Следователно, ако нефазодон се прилага едновременно с нимодипин, не може да се изключи значително повишаване на плазмената концентрация на нимодипин (вж. „Специални предупреждения“
Флуоксетин
Едновременното приложение на нимодипин с антидепресанта флуоксетин в равновесно състояние води до приблизително 50% увеличение на плазмените нива на нимодипин. Концентрацията на флуоксетин е значително намалена, докато концентрацията на неговия активен метаболит норфлуоксетин не е засегната (вижте „Специални предупреждения ").
Хинупристин / далфопристин
Въз основа на опита с блокера на калциевите канали нифедипин, едновременното приложение на нимодипин и хинупристин / далфопристин може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на нимодипин (вж. "Специални предупреждения").
Циметидин
Едновременното приложение на нимодипин и циметидин (Н2-антагонист) може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на нимодипин (вж. „Специални предупреждения“).
Валпроева киселина
Едновременното приложение на нимодипин и валпроева киселина (антиконвулсант) може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на нимодипин (вж. „Специални предупреждения“).
По -нататъшни взаимодействия
Нортриптилин
Едновременният прием на нимодипин и нортриптилин в равновесно състояние доведе до умерено намаляване на концентрацията на нимодипин, без да се повлияе на плазмените нива на нортриптилин.
Ефекти на нимодипин върху други лекарства
Антихипертензивни лекарства
Нимодипин може да увеличи хипотензивния ефект на едновременно прилаганите антихипертензивни лекарства, като например:
- диуретици
- β-блокери
- АСЕ инхибитори
- А1 антагонисти
- други блокери на калциевите канали
- α-блокери
- PDE5 инхибитори
- α-метилдопа
Ако такава асоциация е неизбежна, е необходимо особено внимателно наблюдение на пациента.
Зидовудин
В проучване с маймуни едновременното интравенозно приложение на анти-HIV лекарството зидовудин и болус нимодипин индуцира значително повишаване на AUC на зидовудин, със значително намаляване на обема му на разпределение и клирънс.
Взаимодействия с храната
Грейпфрутов сок
Сокът от грейпфрут инхибира цитохром Р450 3А4 системата.
Едновременният прием на сок от грейпфрут и блокери на диипродипиридинови калциеви канали увеличава плазмената концентрация и продължителността на действие на последния, поради намаляване на метаболизма при първото преминаване или неговия клирънс. Вследствие на това антихипертензивният ефект на нимодипин може да бъде засилен . Това явление може да продължи най -малко 4 дни след последното поглъщане на сок от грейпфрут. Следователно поглъщането на грейпфрут или сок от грейпфрут трябва да се избягва по време на лечението с нимодипин (вижте "Доза, начин и време на приложение").
Случаи, при които взаимодействие не е подчертано
Халоперидол
Едновременното приложение на равновесен нимодипин при пациенти на продължително лечение с халоперидол не показва потенциал за реципрочни взаимодействия.
Едновременното приложение на перорални нимодипин и диазепам, дигоксин, глибенкламид, индометацин, ранитидин и варфарин не разкрива потенциални реципрочни взаимодействия.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Нимодипин се метаболизира чрез системата на цитохром Р450 3А4.Следователно лекарствата, за които е известно, че инхибират или индуцират тази ензимна система, могат да променят ефекта на първото преминаване или клирънса на нимодипин (вижте "Взаимодействия" и "Доза, метод и време на приложение").
Лекарства, за които е известно, че инхибират системата на цитохром Р450 3А4 и следователно могат да причинят повишаване на плазмената концентрация на нимодипин, са например:
- макролидни антибиотици (например еритромицин)
- ХИВ протеазни инхибитори (напр. Ритонавир)
- азолни противогъбични средства (например кетоконазол)
- антидепресантите нефазодон и флуоксетин
- хинупристин / далфопристин
- циметидин
- валпроева киселина.
Когато се прилага едновременно с тези лекарства, трябва да се следи кръвното налягане и, ако е необходимо, да се обмисли намаляване на дозата на нимодипин.
Освен това, за перорален разтвор на нимодипин:
Nimotop 30 mg / 0,75 ml перорални капки, разтвор съдържа 48,06 об.% Етанол (алкохол), което е еквивалентно на 4,3 g на дневна доза (9 ml). Това може да бъде вредно за хора, страдащи от алкохолизъм или страдащи от нарушен метаболизъм на алкохола, и трябва да се има предвид и при бременни или кърмещи жени, деца и високорискови групи, като пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия. Количеството алкохол в това лекарство може да промени ефекта на други лекарства (вижте "Взаимодействия"), както и способността за шофиране и работа с машини (вижте "Способност за шофиране и работа с машини"). Това лекарство съдържа също хидрогенирано многоатомно рициново масло, което може да причини стомашно разстройство и диария.
Бременност и кърмене
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство.
Бременност
Няма адекватно контролирани проучвания при бременни жени. Ако се счита за необходимо да се прилага Nimotop по време на бременност, очакваните ползи и потенциални рискове трябва да бъдат внимателно преценени във връзка с тежестта на клиничната картина.
Време за хранене
Доказано е, че нимодипин и неговите метаболити се екскретират в кърмата в концентрация от същия порядък като тази в плазмата на майката. Майките се препоръчват да не кърмят, докато приемат лекарството.
Плодовитост
В отделни случаи на ин витро оплождане, блокерите на калциевите канали са свързани с обратими биохимични промени в главата на спермата, което вероятно води до нарушаване на функцията на сперматозоидите. Значението на тази констатация не е известно при краткосрочно лечение
Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
По принцип способността за шофиране и работа с машини може да бъде нарушена поради възможната поява на замаяност.
Допълнително за Nimotop орални капки, разтвор:
Количеството алкохол в това лекарство може да повлияе на способността Ви за шофиране и работа с машини (вижте "Специални предупреждения").
За тези, които спортуват:
Използването на лекарства, съдържащи етилов алкохол, може да определи положителни допинг тестове във връзка с границите на концентрацията на алкохол, посочени от някои спортни федерации.
Дозировка и начин на употреба Как да използвате Nimotop: Дозировка
Дозировка
Освен ако не е предписано друго, средната дневна доза е 30 mg х 3 пъти (1 таблетка х 3 пъти или 0,75 мл разтвор х 3 пъти).
В случай на Nimotop 30 mg / 0,75 ml перорални капки, разтвор, 0,75 ml разтвор са равни на 30 mg нимодипин и съответстват на капкомера, напълнен до маркировката.
При пациенти, при които се развият странични ефекти, дозата трябва да се намали при необходимост или лечението да се преустанови.
В случай на едновременно приложение с инхибитори или индуктори на системата CYP 3A4, може да се наложи модулиране на дозата (вж. "Взаимодействия").
При профилактиката и лечението на исхемичен неврологичен дефицит в резултат на церебрален вазоспазъм, предизвикан от субарахноидален кръвоизлив, след парентерална терапия се препоръчва продължаване на приема на нимодипин през устата за около 7 дни (60 mg - 2 таблетки от 30 mg или 1,5 ml) разтвор, съответстващ на 2 капкомера, напълнени до маркировката - 6 пъти на ден, на интервали от 4 часа
Специални популации
Безопасността и ефикасността на Nimotop при пациенти на възраст под 18 години не са установени.
Пациенти с нарушена чернодробна функция
Тежко увредена чернодробна функция, и по -специално чернодробна цироза, може да причини повишаване на бионаличността на нимодипин, поради намаляване на ефекта при първото преминаване и метаболитен клирънс. изразено при тези пациенти.
В тези случаи дозата трябва да се намали или, ако е необходимо, да се обмисли прекратяване на лечението.
Пациенти с нарушена бъбречна функция
При пациенти с тежко нарушена бъбречна функция (гломерулна филтрация <20 ml / min) необходимостта от лечение с Nimotop трябва да се обмисля с повишено внимание и пациентът да се наблюдава редовно.
В случай на тежко бъбречно увреждане, всички нежелани реакции, като понижаване на кръвното налягане, могат да бъдат по -изразени; в тези случаи, ако е необходимо, дозата трябва да се намали или лечението да се прекрати.
Начин на приложение
Нимотоп трябва да се приема между храненията, като се приемат таблетките с малко течност и капките се разреждат в малко вода.
Не приемайте със сок от грейпфрут (вижте "Взаимодействия").
Не потапяйте капкомера във вода и не го изплаквайте.
След като поставите капките във водата, поставете капкомера обратно в бутилката.
Интервалът между единичните дози не трябва да бъде по -малък от 4 часа.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Nimotop
Симптоми на интоксикация:
Симптомите на остро предозиране, които трябва да се имат предвид, са: изразена хипотония, тахикардия или брадикардия; стомашно -чревни нарушения и гадене.
Лечение на интоксикация
В случай на остро предозиране, приложението на нимодипин трябва незабавно да се преустанови. Спешните мерки трябва да бъдат насочени към премахване на симптомите.
Промиването на стомаха с добавяне на активен въглен може да се счита за спешна мярка. В случай на тежка хипотония, интравенозно може да се приложи допамин или норадреналин. Тъй като не е известен специфичен антидот, лечението на нежеланите събития трябва да бъде насочено към премахване на основните симптоми.
В случай на случайно поглъщане / прием на прекомерна доза Nimotop, незабавно уведомете Вашия лекар или отидете в най -близката болница.
АКО ИМАТ СЪМНЕНИЕ ЗА ИЗПОЛЗВАНЕ НА NIMOTOP, СВЪРЖЕТЕ СЕ С ВАШИЯ ЛЕКАР ИЛИ ФАРМАЦЕЙТ.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Nimotop
Както всички лекарства, Нимотоп може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Таблица 1 изброява нежеланите лекарствени реакции, докладвани с нимодипин в клинични проучвания с нимодипин, с указание „Превенция и терапия на исхемични неврологични дефицити, свързани с церебрален вазоспазъм, индуциран от субарахноидален кръвоизлив“, сортирани по честотни категории според CIOMS III (в плацебо контролираните проучвания 703 пациенти са лекувани с нимодипин и 692 с плацебо; в неконтролираните проучвания 2 496 пациенти са лекувани с нимодипин; статус 31 август 2005 г.).
В рамките на всеки честотен клас нежеланите реакции се съобщават в низходящ ред по тежест.
Честотите са дефинирани, както следва:
много чести (≥ 1/10)
чести (≥ 1/100 до <1/10),
нечести (≥ 1/1 000 до <1/100),
редки (≥ 1/10 000 до <1/1 000),
много редки (<1/10 000).
Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции, съобщени при пациенти в клинични проучвания с указание „Превенция и лечение на исхемичен неврологичен дефицит, свързан с церебрален вазоспазъм“.
В таблица 2 са изброени нежеланите лекарствени реакции, докладвани с нимодипин в клинични изпитвания с нимодипин под индикацията „Лечение на исхемичен неврологичен дефицит (нарушена мозъчна функция при възрастни хора, IBFO)“ и докладвани в „постмаркетингов опит“, сортирани по честотни категории според до CIOMS III (в плацебо-контролираните проучвания 1594 пациенти са лекувани с нимодипин и 1558 с плацебо; в неконтролираните проучвания 8049 пациенти са лекувани с нимодипин; статус 20 октомври 2005 г.).
В рамките на всеки честотен клас нежеланите реакции се съобщават в низходящ ред по тежест.
Честотите са дефинирани, както следва:
чести (≥ 1/100 до <1/10),
нечести (≥ 1/1 000 до <1/100),
редки (≥ 1/10 000 до <1/1 000),
много редки (<1/10 000).
Таблица 2: Нежелани лекарствени реакции, докладвани при пациенти в клинични проучвания „Лечение на исхемичен неврологичен дефицит (увредена мозъчна функция при възрастни хора, IBFO)“
Спазването на инструкциите, съдържащи се в листовката, намалява риска от нежелани ефекти.
Ако някоя от нежеланите реакции стане сериозна или забележите други, неописани в тази листовка нежелани реакции, моля информирайте Вашия лекар или фармацевт.
Срок на годност и задържане
Срок на годност: вижте срока на годност, отпечатан върху опаковката.
Срокът на годност се отнася за продукта в непокътната опаковка, правилно съхраняван.
Внимание: не използвайте лекарството след срока на годност, отбелязан върху опаковката.
Срокът на годност се отнася до последния ден от месеца.
Специални условия за съхранение
Таблетки: няма
Перорални капки, разтвор: предпазвайте от светлина / не съхранявайте в хладилник
Лекарствата не трябва да се изхвърлят чрез отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Състав
НИМОТОП 30 mg обвити таблетки
една обвита таблетка съдържа:
активна съставка: нимодипин 30 mg.
помощни вещества: микрогранулирана целулоза, повидон, кросповидон, магнезиев стеарат, царевично нишесте, хипромелоза, макрогол 4000, титанов диоксид, жълт железен оксид.
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml перорални капки, разтвор
0,75 ml капки Nimotop за перорално приложение съдържат:
активна съставка: нимодипин 30 mg.
помощни вещества: хидрогенирано полиатомно рициново масло, етилов алкохол.
Лекарствена форма и съдържание
36 обвити таблетки от 30 mg
1 бутилка от 25 ml капки за перорално приложение, с капкомер.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
NIMOTOP
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
NIMOTOP 30 mg обвити таблетки една обвита таблетка съдържа:
активна съставка: нимодипин 30 mg.
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml перорални капки, разтвор 0,75 ml разтвор съдържа:
активна съставка: нимодипин 30 mg.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Покрита таблетка. Перорални капки, разтвор.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Превенция и терапия на исхемични неврологични дефицити, свързани с церебрален вазоспазъм.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Специални популации
Безопасността и ефикасността на Nimotop при пациенти на възраст под 18 години не са установени.
Дозировка
Освен ако не е предписано друго, препоръчителната дневна доза е 30 mg x 3 пъти (1 таблетка или 0,75 ml разтвор x 3 пъти). 0,75 ml разтвор е равен на 30 mg нимодипин и съответства на капкомера, напълнен до маркировката.
При пациенти, при които се развият нежелани реакции, дозата трябва да се намали според нуждите или лечението да се прекрати.
В случай на едновременно приложение с инхибитори или индуктори на системата CYP 3A4, може да се наложи модулиране на дозата (вж. Точка 4.5).
При профилактиката и лечението на исхемични неврологични дефицити, произтичащи от церебрален вазоспазъм, предизвикан от субарахноидален кръвоизлив, след парентерална терапия се препоръчва продължаване на приема на нимодипин през устата за около 7 дни (60 mg - 2 таблетки от 30 mg или 1, 5 ml разтвор, съответстващ на 2 капкомера, напълнени до маркировката - 6 пъти на ден, на интервали от 4 часа).
Пациенти с нарушена чернодробна функция
Тежко увредена чернодробна функция, и по -специално чернодробна цироза, може да причини повишаване на бионаличността на нимодипин, поради намаляване на ефекта при първото преминаване и метаболитен клирънс. Фармакологичните ефекти и нежеланите ефекти, като понижаване на кръвното налягане, могат да бъдат по -изразени при тези пациенти.
В тези случаи дозата трябва да се намали или, ако е необходимо, да се обмисли прекратяване на лечението.
Пациенти с нарушена бъбречна функция
При пациенти с тежко увредена бъбречна функция (гломерулна филтрация
В случай на тежко бъбречно увреждане, всички нежелани реакции, като понижаване на кръвното налягане, могат да бъдат по -изразени; в тези случаи, ако е необходимо, дозата трябва да се намали или лечението да се прекрати.
Начин на приложение
Нимотоп трябва да се приема между храненията, таблетките с малко течност, капките се разреждат в малко вода.
Не приемайте със сок от грейпфрут (вж. Точка 4.5).
Не потапяйте капкомера във водата и не го изплаквайте.След като поставите капките във водата, върнете капкомера в бутилката.
Интервалът между единичните дози не трябва да бъде по -малък от 4 часа.
04.3 Противопоказания
Нимотоп не трябва да се прилага по време на бременност или кърмене и в случай на свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Едновременната употреба на нимодипин с рифампицин е противопоказана, тъй като едновременната употреба на рифампицин може значително да намали ефикасността на нимодипин (вж. Точка 4.5).
Едновременната терапия с перорални нимодипин и антиепилептични лекарства, като фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин, е противопоказана, тъй като едновременната употреба на тези лекарства може значително да намали ефикасността на нимодипин (вж. Точка 4.5).
Тежко увредена чернодробна функция, и по -специално чернодробна цироза, може да причини повишаване на бионаличността на нимодипин, поради намаляване на ефекта при първото преминаване и метаболитен клирънс. Фармакологичните ефекти и нежеланите ефекти, като понижаване на кръвното налягане, могат да бъдат по -изразени при тези пациенти.
В тези случаи дозата трябва да се намали или, ако е необходимо, да се обмисли прекратяване на лечението.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
При много възрастни пациенти с множество патологии, в случай на тежко нарушена бъбречна функция (гломерулна филтрация
Въпреки че няма доказателства, че лечението с Nimotop е свързано с повишаване на вътречерепното налягане, се препоръчва внимателно проследяване в тези случаи или при състояния, характеризиращи се с повишаване на водното съдържание в мозъчната тъкан (генерализиран мозъчен оток).
Нимотоп също трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с хипотония (систолично кръвно налягане
При пациенти с нестабилна стенокардия или през първите 4 седмици след остър миокарден инфаркт лекарят трябва да оцени потенциалния риск (намалена коронарна перфузия и миокардна исхемия) във връзка с очакваната полза (подобрена церебрална перфузия).
Нимодипин се метаболизира чрез системата на цитохром Р450 3А4. Следователно лекарствата, за които е известно, че инхибират или индуцират тази ензимна система, могат да променят ефекта на първото преминаване или клирънса на нимодипин (вж. Точки 4.2 и 4.5).
Лекарства, за които е известно, че инхибират системата на цитохром Р450 3А4 и следователно могат да причинят повишаване на плазмената концентрация на нимодипин, са например:
- макролидни антибиотици (например еритромицин)
- анти-HIV протеазни инхибитори (напр. ритонавир)
- азолни противогъбични средства (например кетоконазол)
- антидепресантите нефазодон и флуоксетин
- хинупристин / далфопристин
- циметидин
- валпроева киселина.
При едновременно приложение на тези лекарства трябва да се следи кръвното налягане и при необходимост да се обмисли намаляване на дозата на нимодипин.
В допълнение, за нимодипин перорален разтвор: Nimotop 30 mg / 0,75 ml перорални капки, разтворът съдържа 48,06 об.% Етанол (алкохол), което е еквивалентно на до 4,3 g на дневна доза (9 ml). Това може да бъде вредно за хора, страдащи от алкохолизъм или страдащи от нарушен метаболизъм на алкохола, и също така трябва да се има предвид при бременни или кърмещи жени, деца и високорискови групи като пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия. Количеството алкохол в това лекарството може да промени ефекта на други лекарства (вж. точка 4.5), както и способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.7). Това лекарство съдържа също хидрогенирано многоатомно рициново масло, което може да причини стомашно разстройство и диария.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефекти на други лекарства върху нимодипин
Нимодипин се метаболизира чрез системата цитохром Р450 3А4, разположена както в чревната лигавица, така и в черния дроб. Следователно лекарствата, за които е известно, че инхибират или индуцират тази ензимна система, могат да променят ефекта на първото преминаване или клирънса на нимодипин (вж. Точка 4.2.„Пациенти с нарушена чернодробна функция“).
Степента и продължителността на това взаимодействие трябва да се имат предвид, когато нимодипин се прилага едновременно със следните лекарства:
Рифампицин
Опитът с други блокери на калциевите канали показва, че рифампицин ускорява метаболизма на нимодипин чрез процес на ензимна индукция. Следователно, ефикасността на нимодипин може да бъде значително намалена, когато се прилага с рифампицин.
Следователно употребата на нимодипин с рифампицин е противопоказана (вж. Точка 4.3).
Антиепилептични лекарства, индуциращи системата на цитохром Р450 3А4, като фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин.
Предишната хронична терапия с антиепилептични лекарства фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин значително намалява бионаличността на перорално прилаган нимодипин. Следователно, едновременната терапия с тези лекарства и перорален нимодипин е противопоказана (вж. Точка 4.3).
Инхибитори на системата цитохром Р450 3А4
Когато се прилага едновременно със следните инхибитори на системата цитохром Р450 3А4, трябва да се следи кръвното налягане и, ако е необходимо, да се обмисли намаляване на дозата на нимодипин (вж. Точка 4.2).
Макролидни антибиотици (например еритромицин)
Не са провеждани проучвания за взаимодействие между макролидни антибиотици и нимодипин. Някои макролидни антибиотици са известни инхибитори на системата на цитохром Р450 3А4 и не може да се изключи възможността за взаимодействие на това ниво. Следователно макролидните антибиотици не трябва да се използват в комбинация с нимодипин (вж. Точка 4.4).
Въпреки че е структурно свързан с макролидния клас антибиотици, азитромицинът не е инхибитор на цитохромната система CYP 3A4.
ХИВ протеазни инхибитори (напр. Ритонавир)
Не са провеждани пълноценни проучвания за изследване на потенциалното взаимодействие между нимодипин и анти-HIV протеазни инхибитори. Съобщава се, че някои лекарства от този клас са мощни инхибитори на цитохром Р450 3А4 системата. Поради тази причина не може да се изключи възможността за значително и клинично значимо повишаване на плазмената концентрация на нимодипин, когато се прилага едновременно с едно от тези лекарства (вж. Точка 4.4).
Азолови противогъбични средства (например кетоконазол)
Не са провеждани пълноценни проучвания за изследване на потенциалното взаимодействие между нимодипин и кетоконазол. Известно е, че азоловите противогъбични средства инхибират системата на цитохром Р450 3А4 и са съобщени различни взаимодействия за други дихидропиридинови блокери на калциевите канали. Следователно, когато се прилага едновременно с перорален нимодипин, не може да се изключи значително повишаване на системната бионаличност на нимодипин поради намаляване на метаболизма при първо преминаване (вж. Точка 4.4).
Нефазодон
Не са провеждани пълноценни проучвания за изследване на потенциалното взаимодействие между нимодипин и нефазодон. Известно е, че това антидепресантно лекарство е мощен инхибитор на системата цитохром Р450 3А4. Следователно, когато нефазодон се прилага едновременно с нимодипин, не може да се изключи значително повишаване на плазмената концентрация на нимодипин (вж. Точка 4.4).
Флуоксетин
Едновременното приложение на нимодипин с антидепресанта флуоксетин в равновесно състояние води до приблизително 50% увеличение на плазмените нива на нимодипин. Концентрацията на флуоксетин е значително намалена, докато концентрацията на активния му метаболит норфлуоксетин не е засегната (вж. Точка 4.4) .
Хинупристин / далфопристин
Въз основа на опита с блокера на калциевите канали нифедипин, едновременното приложение на нимодипин и хинупристин / далфопристин може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на нимодипин (вж. Точка 4.4).
Циметидин
Едновременното приложение на нимодипин и циметидин (Н2 антагонист) може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на нимодипин (вж. Точка 4.4).
Валпроева киселина
Едновременното приложение на нимодипин и валпроева киселина (антиконвулсант) може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на нимодипин (вж. Точка 4.4).
По -нататъшни взаимодействия
Нортриптилин
Едновременният прием на нимодипин и нортриптилин в равновесно състояние доведе до умерено намаляване на концентрацията на нимодипин, без да се повлияе на плазмените нива на нортриптилин.
Ефекти на нимодипин върху други лекарства
Антихипертензивни лекарства
Нимодипин може да увеличи хипотензивния ефект на едновременно прилаганите антихипертензивни лекарства, като например:
- диуретици
- бета -блокери
- АСЕ инхибитори - А1 антагонисти
- други блокери на калциевите канали
- α-блокери
- PDE5 инхибитори
- а-метилдопа
Ако такава асоциация е неизбежна, е необходимо особено внимателно наблюдение на пациента.
Зидовудин
В проучване с маймуни едновременното интравенозно приложение на анти-HIV лекарството зидовудин и болус нимодипин индуцира значително повишаване на AUC на зидовудин, със значително намаляване на обема му на разпределение и клирънс.
Взаимодействия с храната
Грейпфрутов сок
Сокът от грейпфрут инхибира цитохром Р450 3А4 системата. Едновременният прием на сок от грейпфрут и блокери на диипродипиридинови калциеви канали увеличава плазмената концентрация и продължителността на действие на последния, поради намаляване на метаболизма при първото преминаване или неговия клирънс. Вследствие на това антихипертензивният ефект на нимодипин може да бъде засилен . Това явление може да продължи най -малко 4 дни след последното поглъщане на сок от грейпфрут.Поради това по време на лечението с нимодипин трябва да се избягва поглъщането на грейпфрут или сок от грейпфрут (вж. Точка 4.2).
Случаи, при които взаимодействие не е подчертано
Халоперидол
Едновременното приложение на равновесен нимодипин при пациенти на продължително лечение с халоперидол не показва потенциал за реципрочни взаимодействия.
Едновременното приложение на перорални нимодипин и диазепам, дигоксин, глибенкламид, индометацин, ранитидин и варфарин не разкрива потенциални реципрочни взаимодействия.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма адекватно контролирани проучвания при бременни жени.
Ако се счита за необходимо да се прилага Nimotop по време на бременност, очакваните ползи и потенциални рискове трябва да бъдат внимателно преценени във връзка с тежестта на клиничната картина.
Време за хранене
Доказано е, че нимодипин и неговите метаболити се екскретират в кърмата в концентрация от същия порядък като тази в плазмата на майката. Майките се препоръчват да не кърмят, докато приемат лекарството.
Плодовитост
В отделни случаи на ин витро оплождане, блокерите на калциевите канали са свързани с обратими биохимични промени в главата на спермата, което вероятно води до нарушаване на функцията на сперматозоидите. Значението на тази констатация не е известно при краткосрочно лечение.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
По принцип способността за шофиране и работа с машини може да бъде нарушена във връзка с възможната поява на замаяност.
Допълнително за Nimotop орални капки, разтвор:
Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да повлияе на способността за шофиране и работа с машини (вж. Точка 4.4).
04.8 Нежелани реакции
Таблица 1 изброява нежеланите лекарствени реакции, докладвани с нимодипин в клинични проучвания с нимодипин, с указание „Превенция и терапия на исхемични неврологични дефицити, свързани с церебрален вазоспазъм, индуциран от субарахноидален кръвоизлив“, сортирани по честотни категории според CIOMS III (в плацебо контролираните проучвания 703 пациенти са лекувани с нимодипин и 692 с плацебо; в неконтролираните проучвания 2 496 пациенти са лекувани с нимодипин; статус 31 август 2005 г.).
В рамките на всеки честотен клас нежеланите реакции се съобщават в низходящ ред по тежест.
Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100,
Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции, съобщени при пациенти в клинични проучвания с указание „Превенция и лечение на исхемичен неврологичен дефицит, свързан с церебрален вазоспазъм“.
Таблица 2 изброява нежеланите лекарствени реакции, съобщени при употребата на нимодипин в клинични проучвания с нимодипин по „показания“Лечение на исхемични неврологични дефицити (нарушена мозъчна функция при "възрастни хора, IBFO)" и докладвани в постмаркетинговия опит, сортирани по честотни категории според CIOMS III (в плацебо-контролираните проучвания 1594 пациенти са лекувани с нимодипин и 1558 с плацебо; в неконтролирани проучвания 8 049 пациенти са лекувани с нимодипин; статус 20 октомври 2005 г.).
В рамките на всеки честотен клас нежеланите реакции се съобщават в низходящ ред по тежест.
Честотите са дефинирани, както следва: често (≥ 1/100,
Таблица 2: Нежелани лекарствени реакции, докладвани при пациенти в клинични проучвания Индикация „Лечение на исхемичен неврологичен дефицит (увредена мозъчна функция при възрастни хора, IBFO)“.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. "Адрес https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Предозиране
Симптоми на интоксикация:
Симптомите на остро предозиране, които трябва да се имат предвид, са: изразена хипотония, тахикардия или брадикардия; стомашно -чревни нарушения и гадене.
Лечение на интоксикация
В случай на остро предозиране, приложението на нимодипин трябва незабавно да се преустанови. Спешните мерки трябва да бъдат насочени към премахване на симптомите.
Промиването на стомаха с добавяне на активен въглен може да се счита за спешна мярка. В случай на тежка хипотония, интравенозно може да се приложи допамин или норадреналин. Тъй като не е известен специфичен антидот, лечението на нежеланите събития трябва да бъде насочено към премахване на основните симптоми.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. "Уличен адрес
www.aifa.gov.it/responsabili
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: селективен блокер на калциевите канали, производно на дихидропиридин.
ATC код: C08CA06.
Нимодипин е калциев антагонист, принадлежащ към класа 1,4 дихидропиридин, който се различава от другите калциеви антагонисти поради забележимата си селективност на действие в мозъчната област.
Благодарение на високата си липофилност, нимодипин лесно преминава кръвно -мозъчната бариера. В проучвания при животни е показано, че нимодипин се свързва с висок афинитет и селективност към каналите на Ca ++ от L-тип, като по този начин блокира вътреклетъчния приток на калций през мембраната.
Нимодипин защитава невроните и стабилизира тяхната функционалност, насърчава мозъчния кръвен поток и повишава устойчивостта към исхемия чрез действие върху невроналните и мозъчно -съдовите рецептори, свързани с калциевите канали.
При патологични състояния, свързани с увеличаване на интрацитоплазмения приток на калций в нервните клетки, например по време на церебрална исхемия, се смята, че нимодипин подобрява стабилността и функционалния капацитет на тези клетъчни елементи.
Селективната блокада на калциевите канали в някои области на мозъка, като хипокампуса и кората, може би може да обясни положителния ефект на нимодипин върху дефицитите на учене и памет, наблюдавани при няколко животински модела.
Същият молекулен механизъм вероятно е в основата на вазодилататорния ефект в мозъка и стимулиращия кръвния поток ефект на нимодипин, наблюдаван при животни и хора.
Неговите терапевтични свойства са свързани със способността да инхибира свиването на гладкомускулната клетка, индуцирано от калциеви йони.
С използването на нимодипин може да се предотврати или разреши вазоконстрикция, предизвикана in vitro от различни вазоактивни вещества (като серотонин, простагландини, хистамин) и вазоконстрикция, причинена от кръвта или нейните продукти на разграждане. Нимодипин също оказва невро- и психофармакологични ефекти. при пациенти, страдащи от остри мозъчно -съдови нарушения, са показали, че нимодипин разширява мозъчните съдове и увеличава мозъчния кръвен поток, който обикновено се увеличава по -последователно в увредените и хипоперфузирани мозъчни области, отколкото в здравите области. Други проучвания показват, че това не води до явления на кражба.С използването на нимодипин се постига значително намаляване на исхемичния неврологичен дефицит и смъртността в резултат на вазоспазъм от субарахноидален кръвоизлив с аневризмален произход.
Подобрението е значително само при пациенти със субарахноидален кръвоизлив церебрален вазоспазъм. Концентрации на нимодипин до 12,5 ng / mL са открити в цереброспиналната течност на пациенти, лекувани от субарахноидален кръвоизлив.
Клинично е доказано, че нимодипин подобрява паметта и нарушенията на концентрацията при пациенти с нарушена мозъчна функция.
Други типични симптоми също се повлияват благоприятно, както се вижда от оценката на цялостното клинично впечатление, оценката на отделните разстройства, наблюдението на поведението и психометричните тестове.
05.2 "Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Активното вещество нимодипин, прилагано през устата, се абсорбира практически напълно.
Непромененото активно вещество и неговите метаболити при първо преминаване се откриват в плазмата още 10-15 минути след приема на таблетката.
След многократни перорални дози (3 х 30 mg / ден), пиковите плазмени концентрации (Cmax) при възрастните хора са 7.3-43.2 ng / mL и се достигат след 0.6-1, 6 часа (tmax).
Единичните дози от 30 mg и 60 mg при млади индивиди постигат средни пикови плазмени концентрации съответно 16 8 ng / mL и 31 12 ng / mL.
Пиковата плазмена концентрация и площта под кривата концентрация / време увеличават дозата пропорционално до максималната изследвана доза (90 mg).
Средните стационарни плазмени концентрации от 17,6 - 26,6 ng / mL се постигат след i.v. непрекъснато от 0,03 ng / kg / h. След интравенозен болус плазмените концентрации на нимодипин намаляват двуфазно, с полуживот от 5-10 минути и приблизително 60 минути. Изчисленият обем на разпределение (Vss в двукамерния модел) за i.v. резултати от 0,9 - 1,6 л / кг телесно тегло. Общият системен клирънс е 0,6 - 1,9 l / h / kg.
Свързване и разпределение на протеини
Нимодипинът е 97-99% свързан с плазмените протеини.
При експерименталното животно, лекувано с 14C-белязан нимодипин, радиоактивността преминава през плацентарната бариера.
Подобно разпределение е вероятно и при жените, въпреки че липсват експериментални доказателства в този смисъл.
При плъхове нимодипин и / или неговите метаболити се появяват в млякото в много по -висока концентрация, отколкото в майчината плазма. При жените непромененото лекарство се появява в млякото в концентрации със същия порядък като в плазмата на майката.
След перорално и интравенозно приложение нимодипин може да се дозира в цереброспиналната течност в концентрации, равни на приблизително 0,5% от тези, открити в плазмата.
Те съответстват приблизително на концентрациите на свободно активно вещество в плазмата.
Метаболизъм, елиминиране и екскреция
Метаболизмът на нимодипин се осъществява чрез системата на цитохром Р450 3А4, главно чрез дехидрогениране на дихидропиридиновия пръстен и окислителна деестерификация на естера, което представлява, с хидроксилирането на етилови групи 2 и 6 и глюкуронирането, един от следващите важни метаболитни етапи.
Трите първични метаболита, които се появяват в плазмата, имат "терапевтично незначителна или нулева" остатъчна активност.
Ефектите от индуцирането и инхибирането върху чернодробните ензими са неизвестни. При хората приблизително 50% от метаболитите се екскретират чрез бъбречната емулгия, а 30% с жлъчката.
Кинетиката на елиминирането е линейна. Полуживотът на нимодипин е между 1,1 и 1,7 ч. Терминалният полуживот от 5-10 часа не е от значение за определяне на интервала между дозите.
Криви на средна плазмена концентрация на нимодипин след перорално приложение на 30 mg във формулировката на таблетката и след i.v. от 0,015 mg / kg за 1 час (n = 24 възрастни доброволци).
Бионаличност
След съответния метаболизъм при първо преминаване (около 85-95%), абсолютната бионаличност е 5-15%.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Неклиничните данни не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакология за безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност, канцерогенен потенциал, репродуктивна токсичност. При плъхове дози от 30 mg / kg / ден или по -високи, прилагани по време на бременност, инхибират растежа на плода, което води до намаляване на теглото на плода. Доза от 100 mg / kg / ден е фатална за плода. Няма данни за тератогенност. При зайци не се наблюдава ембриотоксичност и тератогенност до доза от 10 mg / kg / ден. В пери-постнатално проучване при плъхове се наблюдава смъртност и изоставане във физическото развитие при дози от 10 mg / kg / ден или повече. Тези резултати не бяха потвърдени от последващи проучвания.
Остра токсичност
Таблица 3
Разликата между стойностите на LD50 след перорално и интравенозно приложение показва как след прилагането на високи дози от формула за перорална суспензия абсорбцията на активната съставка е непълна или забавена.
Симптомите на отравяне след перорално приложение се наблюдават само при мишки и плъхове и са представени от лека цианоза, силно намалена подвижност и диспнея.
След IV приложение тези признаци на отравяне, свързани с тонично-клонични припадъци, се наблюдават при всички изследвани видове.
Изследвания на субхроничната поносимост
Проучванията, проведени при кучета при перорална доза от 10 mg / kg, доведоха до намаляване на телесното тегло, понижаване на хематокрита, хемоглобина и еритроцитите; повишена сърдечна честота и промени в кръвното налягане.
Изследвания за хронична поносимост
Пероралните дози до приблизително 90 mg / kg / ден в продължение на две години се понасят добре от мишката.
В едногодишно проучване при кучета е изследвана системната поносимост на дози нимодипин до 6,25 mg / kg / ден.
Установено е, че дози до 2,5 mg / kg са безвредни, докато 6,25 mg / kg причиняват електрокардиографски промени, дължащи се на нарушения в кръвния поток на миокарда. При тази доза обаче не са открити сърдечни хистопатологични промени.
Изследвания за репродуктивна токсичност
Изследвания на фертилитета при плъхове
Дози до 30 mg / kg / ден не повлияват плодовитостта на мъжки и женски плъхове или тази на следващите поколения.
Изследвания на ембриотоксичност
Прилагането на 10 mg / kg / ден на женски плъх по време на ембриогенезата не разкрива никакви вредни ефекти, докато дози от 30 mg / kg / ден и повече инхибират растежа, предизвиквайки намалено тегло на плода и, при 100 mg / kg / ден, предизвикват увеличаване на вътрематочната ембрионална смърт.
Изследванията на ембриотоксичност, проведени при зайци с перорални дози до 10 mg / kg / ден, не показват тератогенни или ембриотоксични ефекти.
Перинатално и постнатално развитие при плъхове
За да се оцени перинаталното и постнаталното развитие, са проведени проучвания при плъхове с дози до 30 mg / kg / ден.
В проучване с 10 mg / kg / ден и повече се наблюдава увеличение както на перинаталната, така и на постнаталната смъртност и забавено физическо развитие. Тези резултати не бяха потвърдени от последващи проучвания.
Специфични проучвания за поносимост
Канцерогенеза
В едно проучване през целия живот при плъхове, лекувани в продължение на 2 години с дози до 1800 части на милион (приблизително 90 mg / kg / ден) във фуража, не е показан онкогенен потенциал.
Подобни резултати са получени при мишки, лекувани в продължение на 21 месеца в дългосрочно проучване с 500 mg / kg / ден перорално.
Мутагенеза
Нимодипин е валидиран в множество проучвания за мутагенност, които не показват значителни мутагенни ефекти, генна индукция и хромозомни мутации.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Покрити таблетки
микрогранулирана целулоза, повидон, кросповидон, магнезиев стеарат, царевично нишесте, хипромелоза, макрогол 4000, титанов диоксид (E171), жълт железен оксид (E172)
Перорални капки, разтвор
хидрогенирано многоатомно рициново масло, етилов алкохол
06.2 Несъвместимост
Никой не е известен.
06.3 Срок на валидност
Покрити таблетки: 5 години.
Перорални капки, разтвор: 5 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Покрити таблетки: Това лекарство не изисква специални условия за съхранение
Перорални капки, разтвор: предпазвайте от светлина / не съхранявайте в хладилник
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Таблетки:
36 таблетки
Блистери от PVC / алуминий или PVC-PVDC / алуминий или PP
Перорални капки, разтвор:
перорални капки, разтвор: Бутилка от 25 ml кафява стъклена бутилка с винтова капачка и стъклен капкомер
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - Милано
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
НИМОТОП 30 mg обвити таблетки
AIC 026403016
NIMOTOP 30 mg / 0,75 ml перорални капки, разтвор
AIC 026403055
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Първо разрешение: 27.07.87 (на пазара от октомври 1987 г.)
Подновяване на разрешението: юни 2010 г.
.jpg)
---pan-di-spagna-per-rotolo-dolce.jpg)
