Активни съставки: силденафил
Revatio 20 mg филмирани таблетки
Предлагат се опаковъчни вложки Revatio за размери на опаковките:- Revatio 20 mg филмирани таблетки
- Revatio 0,8 mg / ml инжекционен разтвор
- Revatio 10 mg / ml прах за перорална суспензия
Защо се използва Revatio? За какво е?
Revatio съдържа активното вещество силденафил, което принадлежи към клас лекарства, наречени инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE5).
Revatio намалява кръвното налягане в кръвоносните съдове на белите дробове чрез разширяване на кръвоносните съдове в белите дробове. Revatio се използва за лечение на възрастни и деца и юноши на възраст от 1 до 17 години с високо налягане в кръвоносните съдове на белите дробове (белодробна артериална хипертония).
Противопоказания Когато Revatio не трябва да се използва
Не приемайте Revatio:
- ако сте алергични към силденафил или към някоя от останалите съставки на това лекарство
- ако приемате лекарства, които съдържат нитрати, или ако приемате вещества, отделящи азотен оксид, като амил нитрат („попърс“). Тези лекарства често се използват за облекчаване на пристъпи на гръдна болка (или "стенокардия"). Revatio може да причини значително увеличаване на ефектите на тези лекарства. Уведомете Вашия лекар, ако приемате някое от тези лекарства. Ако не сте сигурни, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт
- ако приемате риоцигуат. Това лекарство се използва за лечение на „белодробна артериална хипертония (т.е. високо кръвно налягане в белите дробове) и хронична тромбоемболична белодробна хипертония (т.е. високо кръвно налягане в белите дробове вследствие на кръвни съсиреци). Показано е, че PDE5 инхибиторите харесват Revatio, те увеличават понижаващ кръвното налягане ефект на това лекарство.Ако приемате риоцигуат или не сте сигурни, моля, уведомете Вашия лекар.
- ако наскоро сте имали инсулт, инфаркт или ако сте имали тежко чернодробно заболяване или много ниско кръвно налягане (<90/50 mmHg).
- ако приемате лекарство за лечение на гъбични инфекции, като кетоконазол или итраконазол или лекарства, съдържащи ритонавир (за HIV).
- ако някога сте имали загуба на зрение, причинена от проблем с притока на кръв към нерва в окото, наречен неартеритна предна исхемична оптична невропатия (NAION).
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Revatio
Говорете с Вашия лекар, преди да приемете Revatio, ако:
- болестта се дължи на запушване или стесняване на белодробната вена, а не на „артерия.
- имат тежък сърдечен проблем.
- имате проблеми със сърдечната камера
- имат високо кръвно налягане в кръвоносните съдове на белите дробове.
- имат ниско кръвно налягане, докато са в покой.
- губите големи количества телесни течности (дехидратация), което може да се случи, когато се потите много или когато не пиете достатъчно течности. Това може да се случи, ако сте болни от треска, повръщане или диария.
- имате рядко наследствено очно заболяване (пигментозен ретинит).
- имате „аномалия на червените кръвни клетки (сърповидно -клетъчна анемия), тумор на кръвни клетки (левкемия), тумор на костен мозък (множествен миелом) или някакво заболяване или деформация на пениса.
- в момента имате стомашна язва, кървене (като хемофилия) или проблем с кървене от носа.
- приемате лекарства за еректилна дисфункция.
Когато се използва за лечение на еректилна дисфункция (ЕД), с инхибитори на PDE5, включително силденафил, са докладвани следните визуални странични ефекти, с неизвестна честота: частично, внезапно, временно или постоянно намаляване или загуба на зрение в едното или в двете очи .
Ако получите внезапно намаляване или загуба на зрение, спрете приема на Revatio и незабавно се свържете с Вашия лекар.
Съобщава се за продължителни и понякога болезнени ерекции при мъже след прием на силденфил.Ако имате ерекция, която продължава непрекъснато повече от 4 часа, спрете приема на Revatio и незабавно се свържете с Вашия лекар.
Специални предпазни мерки за пациенти с бъбречни или чернодробни проблеми
Ако имате бъбречни или чернодробни проблеми, трябва да уведомите Вашия лекар, тъй като може да се наложи коригиране на дозата.
Деца
Revatio не трябва да се дава на деца под 1 година.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Revatio
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства.
- Лекарства, които съдържат нитрати или вещества, които отделят азотен оксид, като амил нитрат ("попърс"). Тези лекарства често се използват за облекчаване на пристъпи на стенокардия или „гръдна болка“ (вижте точка 2. Какво трябва да знаете, преди да приемете Revatio).
- Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако вече приемате риоцигуат.
- Лечения за белодробна артериална хипертония (напр. Бозентан, илопрост) попитайте Вашия лекар или фармацевт за съвет, преди да приемете Revatio.
- Лекарства, съдържащи жълт кантарион (билкови лекарства), рифампицин (използван за лечение на бактериални инфекции), карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал (използвани също за епилепсия).
- Лекарства, които инхибират съсирването на кръвта (напр. Варфарин), дори ако не са показани странични ефекти.
- Лекарства, съдържащи еритромицин, кларитромицин, телитромицин (това са антибиотици, използвани за лечение на някои бактериални инфекции), саквинавир (за HIV) или нефазодон (за депресия), тъй като може да се наложи корекция на дозата.
- Алфа-блокер терапия (напр. Доксазозин) за лечение на високо кръвно налягане или проблеми с простатата, тъй като комбинацията от двете лекарства може да причини симптоми, които да доведат до понижаване на кръвното налягане (напр. Замаяност, замаяност).
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Revatio с храна и напитки
Не трябва да пиете сок от грейпфрут, докато се лекувате с Revatio.
Бременност и кърмене
Ако сте бременна или кърмите, мислите, че може да сте бременна или планирате да забременеете, посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете това лекарство.
Revatio не трябва да се приема по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо. Revatio не трябва да се дава на жени в детеродна възраст, освен ако не използват подходящи контрацептивни методи.
Спрете кърменето, когато започнете лечение с Revatio.Revatio не трябва да се дава на жени, които кърмят, тъй като не е известно дали лекарството преминава в кърмата.
Шофиране и работа с машини
Revatio може да причини замаяност и да повлияе на зрението. Преди да шофирате и работите с машини, трябва да сте наясно как реагирате на това лекарство.
Revatio съдържа лактоза
Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате „непоносимост към някои захари, свържете се с него, преди да приемете това лекарство.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Revatio: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
За възрастни препоръчителната доза е 20 mg три пъти дневно (взети с интервал от 6-8 часа) със или без храна.
Употреба при деца и юноши
За деца и юноши на възраст от 1 до 17 години препоръчителната доза е 10 mg три пъти дневно за деца и юноши ≤ 20 kg или 20 mg три пъти дневно за деца и юноши> 20 kg, които трябва да се приемат със или без храна . По -високи дози не трябва да се използват при деца. Това лекарство трябва да се използва само в случай на приложение на 20 mg три пъти дневно. Други фармацевтични форми могат да бъдат по -подходящи за приложение при пациенти с тегло ≤ 20 kg и други по -млади пациенти, които не могат да поглъщат таблетки.
Ако сте пропуснали да приемете Revatio
Ако сте пропуснали да приемете Revatio, вземете пропуснатата доза веднага щом се сетите и след това продължете да приемате лекарството в обичайното време. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.
Ако сте спрели приема на Revatio
Внезапното спиране на лечението с Revatio може да влоши симптомите Ви. Не спирайте приема на Revatio, освен ако Вашият лекар не Ви каже. Вашият лекар може да Ви каже да намалите дозата си в продължение на няколко дни, преди напълно да спрете лечението..
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели прекалено много Revatio
Не трябва да приемате повече лекарства, отколкото Ви е предписал Вашият лекар.
Ако сте приели повече от предписаното лекарство, незабавно се свържете с Вашия лекар. Приемът на повече Revatio, отколкото трябва, може да увеличи риска от известни нежелани реакции.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Revatio
Както всички лекарства, Revatio може да има странични ефекти, въпреки че не всеки ги получава.
Ако получите някоя от следните нежелани реакции, трябва да спрете приема на Revatio и незабавно да се свържете с Вашия лекар:
- ако имате внезапно намаляване или загуба на зрението (неизвестна честота)
- ако получите ерекция, която продължава непрекъснато повече от 4 ч. Съобщавани са продължителни и понякога болезнени ерекции при силденафил с неизвестна честота.
Възрастни
Много често докладвани нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души) са главоболие, зачервяване на лицето, лошо храносмилане, диария и болка в ръцете или краката.
Често съобщаваните нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души) включват: подкожни инфекции, грипни симптоми, синузит, намален брой червени кръвни клетки (анемия), задържане на течности, нарушения на съня, тревожност, главоболие, тремор, усещане за бодеж, парене усещане, намалено усещане за допир, кървене в задната част на окото, ефекти върху зрението, замъглено зрение и чувствителност към светлина, ефекти върху цветово възприятие, дразнене на очите, възпаление / зачервяване на очите, замаяност, бронхит, кървене от носа, повишено отделяне от носа , кашлица, запушен нос, стомашно възпаление, гастроентерит, киселини, хемороиди, подуване на корема, сухота в устата, косопад, зачервяване на кожата, нощно изпотяване, мускулни болки, болки в гърба и повишена телесна температура.
Нечесто съобщаваните нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души) включват: намалена зрителна острота, двойно виждане, необичайно усещане в окото, кървене от пениса, кръв в спермата и / или урината и прекомерно развитие на мъжките гърди.
Съобщава се също за обрив, „внезапно намаляване или загуба на слуха“ и понижаване на кръвното налягане с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).
Деца и юноши
Често се съобщават следните сериозни нежелани събития (могат да засегнат до 1 на 10 души): пневмония, сърдечна недостатъчност, дясна сърдечна недостатъчност, сърдечен шок, високо кръвно налягане в белите дробове, болка в гърдите, припадък, респираторна инфекция, бронхит , вирусна инфекция на стомаха и червата, инфекция на пикочните пътища и зъбен кариес.
Следните сериозни нежелани събития се считат за свързани с лечението и са докладвани рядко (могат да засегнат до 1 на 100 души): алергични реакции (като кожен обрив, подуване на лицето, устните и езика, хрипове, затруднено дишане или преглъщане), конвулсии , неравномерен сърдечен ритъм, увреждане на слуха, задух, възпаление на храносмилателната система, хрипове поради проблеми с дишането.
Много често докладвани нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души) са: главоболие, повръщане, инфекция на гърлото, треска, диария, грип и кървене от носа.
Често съобщаваните нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души) са: гадене, повишена ерекция, пневмония и хрема.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване. Като съобщавате нежелани реакции, можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху опаковката, след „Годен до:“ Срокът на годност се отнася до последния ден от месеца.
Да не се съхранява над 30 ° C. Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Друга информация
Какво съдържа Revatio
- Активната съставка е силденафил. Всяка таблетка съдържа 20 mg силденафил (като цитрат).
- Помощните вещества са:
Вътрешна част: микрокристална целулоза, калциев хидроген фосфат (безводен), кроскармелоза натрий, магнезиев стеарат. Покритие: хипромелоза, титанов диоксид (Е171), лактоза монохидрат, глицерол триацетат.
Как изглежда Revatio и какво съдържа опаковката
Таблетките Revatio са бели, филмирани и имат кръгла форма. Таблетките са маркирани с "PFIZER" от едната страна и "RVT 20" от другата. Таблетките се предлагат в блистерни опаковки от 90 таблетки и блистери с 300 таблетки. Не всички размери опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
REVATIO 20 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg силденафил (под формата на цитрат).
Помощни вещества с известно действие
Всяка таблетка съдържа и 0,7 mg лактоза.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирани таблетки.
Бели, кръгли и двойно изпъкнали филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение „PFIZER“ от едната страна и „RVT 20“ от другата.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Възрастни
Лечение на възрастни пациенти с функционален клас II и III на СЗО за белодробна артериална хипертония с цел подобряване на капацитета на упражненията Ефикасност е доказана при първична белодробна хипертония и белодробна хипертония, свързана с тъканно заболяване.
Педиатрична популация
Лечение на педиатрични пациенти на възраст 1-17 години с белодробна артериална хипертония. Ефективност по отношение на подобряване на физическата активност или белодробната хемодинамика е доказана при първична белодробна хипертония и белодробна хипертония, свързана с вродено сърдечно заболяване (вж. Точка 5.1).
04.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да се започва и наблюдава само от лекар с опит в лечението на белодробна артериална хипертония.В случай на клинично влошаване въпреки лечението с Revatio, трябва да се обмислят алтернативи на лечението.
Дозировка
Възрастни
Препоръчителната доза е 20 mg три пъти дневно (TID). При пациенти, които забравят да приемат Revatio, лекарите трябва да посъветват да приемат доза възможно най -скоро и след това да продължат с нормалната доза. Пациентите не трябва да приемат двойна доза, за да компенсират пропуснатата доза.
Педиатрична популация (от 1 до 17 години)
За педиатрични пациенти на възраст 1-17 години препоръчителната доза при пациенти ≤ 20 kg е 10 mg три пъти дневно, а за пациенти> 20 kg е 20 mg три пъти дневно. При педиатрични пациенти с белодробна артериална хипертония (Белодробна артериална хипертония, Не трябва да се използват дози, по -високи от препоръчаните (вж. Също точки 4.4 и 5.1). Таблетките от 20 mg не трябва да се използват в случаите, когато 10 mg трябва да се прилагат три пъти дневно (TID) на по -млади пациенти. Други фармацевтични форми са на разположение за приложение на пациенти с тегло ≤ 20 kg и други по -млади пациенти, които не могат да поглъщат таблетки.
Пациенти, лекувани с други лекарства
Като цяло, всяка корекция на дозата трябва да се прави само след „внимателна оценка на съотношението полза-риск. Трябва да се има предвид намаляване на дозата до 20 mg два пъти дневно, когато се прилага силденафил на пациенти, които вече се лекуват с лекарствени инхибитори. CYP3A4, като еритромицин или саквинавир. Препоръчва се намаляване на дозата до 20 mg веднъж дневно, когато се прилага едновременно с по-мощни инхибитори на CYP3A4, като кларитромицин, телитромицин и нефазодон.За използване на силденафил с множество инхибитори.мощен CYP3A4, вижте точка 4.3. Може да се наложи коригиране на дозата, когато силденафил се прилага едновременно с индуктори на CYP3A4 (вж. Точка 4.5).
Специални популации
Възрастни (≥ 65 години)
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в напреднала възраст. Клиничната ефикасност, измерена чрез изминатото разстояние за 6 минути, може да бъде по -ниска при пациенти в напреднала възраст.
Бъбречна недостатъчност
При пациенти с нарушена бъбречна функция, включително тези с тежко увреждане (креатининов клирънс
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на началната доза при пациенти с чернодробно увреждане (клас А и В по Child-Pugh). Намаляване на дозата до 20 mg два пъти дневно трябва да се има предвид само след внимателна оценка на съотношението полза / риск, ако терапията не се понася добре.
Revatio е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) (вж. Точка 4.3).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Revatio при деца на възраст под 1 година не са установени. Няма налични данни.
Прекратяване на лечението
Ограничените данни показват, че рязкото прекратяване на Revatio не е свързано с внезапно влошаване на белодробната артериална хипертония, но в случай на внезапно клинично влошаване при прекратяване на лекарствения продукт се препоръчва постепенно намаляване на дозата. Препоръчва се интензивно проследяване по време на периода на прекратяване на лечението.
Начин на приложение
Revatio се използва само сега | e. Таблетките трябва да се приемат с интервал от 6 до 8 часа на пълен или празен стомах.
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременното приложение с донори на азотен оксид (като амил нитрат) или с нитрати под каквато и да е форма е противопоказано поради хипотензивния ефект на нитратите (вж. Точка 5.1).
Едновременното приложение на инхибитори на PDE5, включително силденафил, със стимуланти на гуанилат циклаза, като риоцигуат, е противопоказано, тъй като може да доведе до симптоматична хипотония (вж. Точка 4.5).
Комбинация с по -мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. Кетоконазол, итраконазол, ритонавир) (вж. Точка 4.5).
Пациенти, които са загубили зрение на едното око поради неартеритна предна исхемична оптична невропатия (Неартеритна предна исхемична оптична невропатия, NAION), независимо дали това събитие е свързано с предишна употреба на инхибитор на PDE5 (вж. Точка 4.4).
Безопасността на силденафил не е проучена в следните подгрупи пациенти и поради това употребата му е противопоказана:
Тежко чернодробно увреждане,
Скорошна история на инсулт или миокарден инфаркт,
Тежка хипотония (кръвно налягане
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Ефикасността на Revatio не е установена при пациенти с тежка белодробна артериална хипертония (функционален клас IV). Ако клиничната ситуация се влоши, трябва да се обмислят терапии, препоръчани в тежката фаза на заболяването (напр. Епопростенол) (вж. Ползата / рисковият баланс на силденафил не е установен при пациенти с функционален клас I на СЗО белодробна артериална хипертония.
Проведени са проучвания със силденафил при форми на белодробна артериална хипертония (Белодробна артериална хипертония, PAH), свързани с първично (идиопатично) заболяване, и във форми на PAH, свързани със заболяване на съединителната тъкан или вродено сърдечно заболяване (вж. Точка 5.1). Не се препоръчва употребата на силденафил при други форми на ПАХ.
В дългосрочното продължително педиатрично проучване се наблюдава увеличение на смъртните случаи при пациенти, получаващи по-високи от препоръчаните дози. Следователно, по -високи от препоръчаните дози не трябва да се използват при педиатрични пациенти с БАХ (вж. Също точки 4.2 и 5.1).
Пигментозен ретинит
Безопасността на употребата на силденафил не е проучена при пациенти с известни наследствени дегенеративни нарушения на ретината, като напр. пигментозен ретинит (малцинство от тези пациенти имат генетични нарушения на ретиналните фосфодиестерази) и поради това употребата му не се препоръчва.
Съдоразширяващо действие
Когато предписват силденафил, лекарите трябва внимателно да преценят дали леките до умерени вазодилататорни ефекти на силденафил могат да имат неблагоприятни последици при пациенти с определени основни състояния, например пациенти с хипотония, пациенти с изчерпване на течности, с тежка обструкция на потока. Левокамерна или автономна дисфункция (вж. 4.4).
Сърдечно -съдови рискови фактори
В постмаркетинговия период на силденафил при мъже с еректилна дисфункция са докладвани сериозни сърдечно-съдови събития, включително миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, внезапна сърдечна смърт, камерни аритмии, мозъчно-съдов кръвоизлив, преходна исхемична атака, хипертония и хипотония във времевата асоциация. "Употреба на силденафил. Повечето, но не всички от тези пациенти са имали вече съществуващи сърдечно-съдови рискови фактори. Съобщава се, че много събития са настъпили по време или скоро след полов акт, а някои скоро след силденафил" при липса на сексуална активност. Не е възможно да се определи дали тези събития са пряко свързани с тези или други фактори.
Приапизъм
Силденафил трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анатомични деформации на пениса (например ъглова, кавернозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти със състояния, които могат да предразположат към приапизъм (например сърповидно -клетъчна анемия, множествена миелома или левкемия).
В постмаркетинговия опит със силденафил се съобщава за продължителна ерекция и приапизъм. Ако ерекцията продължава повече от 4 часа, пациентът трябва незабавно да потърси медицинска помощ. Ако приапизмът не се лекува незабавно, може да настъпи увреждане на пенисната тъкан. И трайна загуба на еректилна функция (вж. точка 4.8).
Вазо-оклузивни кризи при пациенти със сърповидно-клетъчна анемия
Силденафил не трябва да се използва при пациенти с белодробна хипертония, причинена от сърповидно -клетъчна анемия. В едно клинично проучване случаи на вазо-оклузивни припадъци, изискващи хоспитализация, са докладвани по-често от пациенти, приемащи Revatio, отколкото тези, получаващи плацебо, което води до преждевременно прекратяване на това проучване.
Събития, свързани с визуалната функция
Случаи на зрителни смущения са докладвани спонтанно във връзка с употребата на силденафил и други инхибитори на PDE5. Случаи на неартеритична предна исхемична оптична невропатия, рядко състояние, са съобщени както спонтанно, така и в обсервационно проучване, свързано с "използване на силденафил и други инхибитори на PDE5 (вж. точка 4.8). При наличие на внезапни зрителни смущения, Revatio трябва незабавно да се спре и да се обмисли алтернативна терапия (вж. Точка 4.3).
Алфа блокери
Необходимо е повишено внимание, когато силденафил се прилага на пациенти, лекувани с алфа-блокер, тъй като едновременното приложение може да причини симптоматична хипотония при чувствителни индивиди (вж. Точка 4.5). За да се сведе до минимум развитието на постурална хипотония, пациентите трябва да бъдат хемодинамично стабилизирани с лечение с алфа-блокер преди започване на лечение със силденафил. Лекарите трябва да посъветват пациентите какво да правят, ако имат симптоми на постурална хипотония.
Нарушения на кървенето
Изследванията върху човешки тромбоцити показват, че силденафил усилва антитромбоцитния ефект на натриев нитропрусид инвитро. Няма налична информация относно безопасността на приложение на силденафил при пациенти с нарушения на кръвосъсирването или с активна пептична язва.
Следователно силденафил трябва да се прилага само на тези пациенти след „внимателна оценка на съотношението полза / риск“.
Антагонисти на витамин К
При пациенти с белодробна артериална хипертония може да възникне повишен риск от кървене при започване на лечение със силденафил при пациенти, които вече приемат антагонист на витамин К, особено при пациенти с белодробна артериална хипертония, причинена от заболяване на съединителната тъкан.
Вено-оклузивна болест
Няма налични данни за силденафил при пациенти с белодробна хипертония, свързана с белодробна вено-оклузивна болест. Съобщавани са обаче случаи на животозастрашаващ белодробен оток с вазодилататори (главно простациклин), използвани при тези пациенти. Следователно, ако при прилагане на силденафил на пациенти с белодробна хипертония се появят признаци на белодробен оток, трябва да се има предвид възможността за свързано вено-оклузивно заболяване.
Непоносимост към галактоза
Лактоза монохидрат присъства във филмовото покритие на таблетките. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Употреба на силденафил с бозентан
Ефикасността на силденафил при пациенти, които вече са на лечение с бозентан, не е доказана със сигурност (вж. Точки 4.5 и 5.1).
Едновременна употреба с други инхибитори на PDE5
Безопасността и ефикасността на силденафил, когато се прилага заедно с други инхибитори на PDE5, включително Виагра, не са проучвани при пациенти с белодробна артериална хипертония.
Поради това не се препоръчва едновременната употреба на такива лекарствени продукти (вж. Точка 4.5).
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефекти на други лекарствени продукти върху силденафил
Образование инвитро
Силденафил се метаболизира предимно от цитохром Р450 (CYP) изоензими 3А4 (основен път) и 2С9 (вторичен път). Следователно, инхибиторите на тези изоензими могат да намалят клирънса на силденафил, а индукторите на тези изоензими могат да увеличат клирънса на силденафил. За препоръки за дозиране вижте точки 4.2 и 4.3.
Образование in vivo
Беше оценено едновременното приложение на перорален силденафил и интравенозен епопростенол (вж. Точки 4.8 и 5.1).
Ефикасността и безопасността на силденафил, прилаган едновременно с други лечения за белодробна артериална хипертония (напр. Амбрисентан, илопрост), не е проучена в контролирани клинични изпитвания, поради което се препоръчва повишено внимание при едновременно приложение.
Безопасността и ефикасността на силденафил при едновременно приложение с други инхибитори на PDE-5 не са проучени при пациенти с белодробна артериална хипертония (вж. Точка 4.4).
Популационният фармакокинетичен анализ, проведен в клинични проучвания за белодробна артериална хипертония, показва намаляване на клирънса на силденафил и / или повишаване на пероралната бионаличност, когато се прилага заедно със субстрати на CYP3A4 и след комбинация от субстрати на CYP3A4 с бета-блокери. Това са единствените фактори със статистически значимо въздействие върху фармакокинетиката на силденафил при пациенти с белодробна артериална хипертония. Експозицията на силденафил при пациенти, лекувани със субстрати на CYP3A4 и субстрати на CYP3A4 плюс бета-блокери, е съответно 43% и 66% по-висока, отколкото при пациенти, които не получават тези класове лекарства. експозицията, постигната с дозата от 20 mg три пъти дневно. Този диапазон на концентрация съответства на "увеличаването на експозицията на силденафил", наблюдавано в клиничните проучвания. взаимодействия, специфично проведени с инхибитори на CYP3A4 (с изключение на най -мощния от инхибиторите на CYP3A4, например кетоконазол , итраконазол, ритонавир).
Индукторите на CYP3A4 изглежда оказват значително влияние върху фармакокинетиката на силденафил при пациенти с белодробна артериална хипертония и това се потвърждава в проучването за взаимодействие in vivo проведено с бозентан, индуктор на CYP3A4.
Едновременно приложение на бозентан (умерен индуктор на CYP3A4, CYP2C9 и вероятно също CYP2C19) 125 mg два пъти дневно и силденафил 80 mg три пъти дневно (при стабилно състояние), извършена в продължение на 6 дни при здрави доброволци, доведе до 63% намаление на AUC на силденафил.Популационен фармакокинетичен анализ на данните за силденафил при възрастни пациенти с ПАХ в клинични проучвания, включително 12-седмично проучване за оценка на "Ефикасността и безопасността на пероралното приложение" силденафил 20 mg три пъти дневно, добавен към стабилна доза бозентан (62,5 mg - 125 mg два пъти дневно), показва намаляване на експозицията на силденафил, когато се прилага едновременно.
Ефикасността на силденафил трябва да се следи отблизо при пациенти, използващи едновременно силни индуктори на CYP3A4, като карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, жълт кантарион и рифампицин.
Едновременното приложение на ритонавир, ХИВ протеазен инхибитор и силно специфичен инхибитор на цитохром Р450, в равновесно състояние (500 mg два пъти дневно) и силденафил (100 mg еднократна доза), води до повишаване на Cmax на силденафил с 300 % (4 пъти) и 1000% (11-кратно) увеличение на AUC на силденафил в плазмата.На 24 часа плазмените нива на силденафил са все още приблизително 200 ng / mL, в сравнение с приблизително 5 ng / mL, открити, когато се прилага само силденафил. Това откритие е в съответствие с изразени ефекти, които ритонавир оказва върху широк спектър от субстрати на цитохром Р450. Въз основа на тези фармакокинетични резултати, едновременното приложение на силденафил и ритонавир е противопоказано при пациенти с белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.3).
Едновременното прилагане в равновесно състояние (1200 mg три пъти дневно) на саквинавир, HIV протеазен инхибитор и инхибитор на CYP3A4 и силденафил (100 mg еднократна доза) води до 140% увеличение на Cmax на силденафил и 210% увеличение на AUC на силденафил Силденафил не променя фармакокинетиката на саквинавир. За препоръки за дозиране вижте точка 4.2.
Когато еднократна доза от 100 mg силденафил се прилага едновременно с еритромицин, умерен инхибитор на CYP3A4, в равновесно състояние (500 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни), се наблюдава 182% увеличение на системната експозиция на силденафил (AUC). За препоръки за дозиране вижте точка 4.2. При здрави доброволци от мъжки пол няма ефект на азитромицин (500 mg / ден в продължение на 3 дни) върху AUC, Cmax, Tmax, елиминационната константа или полуживота на силденафил или неговия основен циркулиращ метаболит. Не е необходима корекция на циркулиращия метаболит Дозировка. Едновременното приложение на циметидин (800 mg), инхибитор на цитохром Р450 и неспецифичен инхибитор на CYP3A4, и силденафил (50 mg) при здрави доброволци, води до 56% увеличение на плазмените концентрации на силденафил. Корекция на дозата.
Очаква се по -мощните от инхибиторите на CYP3A4 като кетоконазол и итраконазол да имат ефекти, подобни на ритонавир (вж. Точка 4.3). Очаква се инхибиторите на CYP3A4 като кларитромицин, телитромицин и нефазодон да имат междинен ефект между този на ритонавир и този на CYP3A4 инхибитори като саквинавир или еритромицин, докато се предполага 7-кратно увеличение на експозицията на лекарството. Поради това се препоръчва коригиране на дозата, когато се използват инхибитори на CYP3A4 (вж. Точка 4.2).
Популационният фармакокинетичен анализ при пациенти с белодробна артериална хипертония предполага, че едновременното приложение на бета-блокери и субстрати на CYP3A4 може да причини допълнително увеличаване на експозицията на силденафил в сравнение с това, когато субстратите на CYP3A4 се прилагат самостоятелно.
Сокът от грейпфрут е слаб инхибитор на CYP3A4 в метаболизма на чревната стена и следователно може да доведе до умерено повишаване на плазмените нива на силденафил. Не е необходимо коригиране на дозата, но едновременната употреба на силденафил и сок от грейпфрут не се препоръчва.
Еднократното приложение на антиацид (магнезиев хидроксид / алуминиев хидроксид) не променя бионаличността на силденафил.
Едновременното приложение на орални контрацептиви (етинил естрадиол 30 микрограма и левоноргестрел 150 микрограма) не променя фармакокинетиката на силденафил.
Nicorandil е хибрид, който работи като нитрат и като лекарство, което активира калиевите канали. Като нитрат може да причини сериозни взаимодействия, когато се прилага заедно със силденафил (вж. Точка 4.3).
Ефекти на силденафил върху други лекарствени продукти
Образование инвитро
Силденафил е слаб инхибитор на изоензимите на цитохром P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 (IC50> 150 μM).
Няма данни за взаимодействия между силденафил и неспецифични инхибитори на фосфодиестеразата, като теофилин или дипиридамол.
Образование in vivo
Не се наблюдават значителни взаимодействия, когато силденафил (50 mg) се прилага едновременно с толбутамид (250 mg) или варфарин (40 mg), като и двете се метаболизират от CYP2C9.
Силденафил няма значителен ефект върху експозицията на аторвастатин (11% увеличение на AUC), което предполага, че силденафил няма клинично значим ефект върху CYP3A4. Не са наблюдавани взаимодействия между силденафил (100 mg еднократна доза) и аценокумарол.
Силденафил (50 mg) не е потенцирал увеличаването на времето на кървене, причинено от ацетилсалициловата киселина (150 mg).
Силденафил (50 mg) не е потенцирал хипотензивните ефекти на алкохола при здрави доброволци с максимални нива на алкохол в кръвта средно 80 mg / dl.
В проучване при здрави доброволци силденафил в равновесно състояние (80 mg три пъти дневно) е довел до 50% увеличение на AUC на бозентан (125 mg два пъти дневно). - 125 mg два пъти дневно) показва увеличение (20% (95% CI: 9.8 - 30.8) на AUC на бозентан, когато се прилага едновременно със силденафил в равновесно състояние (20 mg три пъти дневно), което е по -малко от това, наблюдавано при здрави доброволци при едновременно приложение със силденафил 80 mg три пъти дневно (вж. точки 4.4 и 5.1).
В проучване за специфично взаимодействие, при което силденафил (100 mg) е прилаган едновременно с амлодипин при пациенти с хипертония, допълнителното намаляване на систоличното кръвно налягане в легнало положение е 8 mmHg. Съответното допълнително понижение на диастоличното кръвно налягане в легнало положение е 7 mmHg Тези допълнителни понижения на кръвното налягане са сравними с тези, наблюдавани, когато силденафил е прилаган самостоятелно на здрави доброволци.
В три специфични проучвания за взаимодействие алфа-блокерът доксазозин (4 mg и 8 mg) и силденафил (25 mg, 50 mg или 100 mg) се прилагат едновременно при пациенти с доброкачествена хипертрофия на простатата (ДПХ), стабилизирани с терапията. са наблюдавани допълнителни средни редукции на систоличното и диастоличното кръвно налягане в легнало положение съответно със 7/7 mmHg, 9/5 mmHg и 8/4 mmHg и средно допълнително намаление на кръвното налягане в изправено положение. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg и 4/5 mmHg Когато силденафил и доксазозин се прилагат заедно при пациенти, стабилизирани на терапия с доксазозин, има редки съобщения за пациенти с симптоматична постурална хипотония.
Тези случаи включват замаяност и замаяност, но не и синкоп. Едновременното приложение на силденафил с алфа-блокери при лекувани пациенти може да причини симптоматична хипотония при чувствителни индивиди (вж. Точка 4.4).
Силденафил (100 mg еднократна доза) не променя стационарната фармакокинетика на HIV протеазния инхибитор, саквинавир, който е субстрат / инхибитор на CYP3A4.
В съответствие с установените ефекти върху пътя на азотния оксид / cGMP (вж. Точка 5.1), е установено, че силденафил усилва хипотензивните ефекти на нитратите и поради това едновременното приложение с донори на азотен оксид или нитрати под каквато и да е форма е противопоказано (вж. Точка 4.3) .
Риоцигуат: Предклиничните проучвания показват адитивен ефект на системно понижаване на кръвното налягане, когато инхибиторите на PDE5 са комбинирани с риоцигуат. Клиничните проучвания показват, че риоцигуат увеличава хипотензивния ефект на инхибиторите на PDE 5. Няма данни за благоприятен клиничен ефект от комбинацията в изследваната популация. Едновременната употреба на риоцигуат с инхибитори на PDE5, включително силденафил, е противопоказана (вж. Точка 4.3).
Силденафил няма клинично значим ефект върху плазмените нива на оралните контрацептиви (етинил естрадиол 30 mcg и левоноргестрел 150 mcg).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
04.6 Бременност и кърмене
Жени в детеродна възраст и контрацепция при мъже и жени
Поради липсата на данни за ефектите на Revatio при бременни жени, Revatio не се препоръчва за жени с детероден потенциал, освен ако те също не използват подходящи контрацептивни мерки.
Бременност
Няма налични данни за употребата на силденафил при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти по отношение на бременността и ембрионалното / феталното развитие. Проучванията при животни показват токсичност върху постнаталното развитие (вж. Точка 5.3).
Поради липса на данни Revatio не трябва да се използва при бременни жени, освен ако не е строго необходимо.
Време за хранене
Не е известно дали силденафил преминава в кърмата. Revatio не трябва да се дава на жени, които кърмят.
Плодовитост
Неклиничните данни не показват особен риск за хората въз основа на конвенционалните проучвания за фертилитета (вж. Точка 5.3).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Revatio влияе умерено върху способността за шофиране или работа с машини.
Тъй като при клинични изпитвания със силденафил се съобщава за замаяност и нарушено зрение, пациентите трябва да са наясно как реагират на Revatio преди шофиране или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
В основното плацебо-контролирано проучване на Revatio при белодробна артериална хипертония, общо 207 пациенти са рандомизирани и лекувани с Revatio в дози от 20 mg, 40 mg или 80 mg TID и 70 пациенти са рандомизирани на плацебо. Продължителността на лечението е била е била 12 седмици.При пациенти, лекувани със силденафил в дози от 20 mg, 40 mg и 80 mg TID, общата честота на прекратяване на лечението е съответно 2,9%, 3,0% и 8,5% в сравнение с 2,9% при лекуваните с плацебо. в основното проучване 259 са включени в дългосрочно удължено проучване. Прилагат се дози до 80 mg три пъти дневно (4 пъти препоръчителната доза от 20 mg). три пъти дневно) и след 3 години 87% от 183 пациенти, подложени на проучвано лечение, са приемали Revatio 80 mg TID.
В плацебо-контролирано проучване, проведено с Revatio като допълнително лечение към интравенозен епопростенол при белодробна артериална хипертония, общо 134 пациенти са лекувани с Revatio (предварително зададено титруване, започващо от 20 mg и преминаване към 40 mg, а след това до 80 mg, три пъти дневно, въз основа на поносимост) и епопростенол и 131 пациенти са лекувани с плацебо и епопростенол. Продължителността на лечението е 16 седмици. Общата честота на прекратяване на лечението при пациенти, лекувани със силденафил / епопростенол поради нежелани събития, е 5,2% в сравнение с 10,7% при пациенти, лекувани с плацебо / епопростенол. Преди това не докладвани нежелани реакции, които са се появявали по -често в групата на лечение със силденафил / епопростенол, са очна хиперемия, замъглено зрение, запушване на носа, нощно изпотяване, болки в гърба и сухота в устата. Известни нежелани реакции като главоболие, зачервяване на лицето, болка в крайниците и оток се наблюдават по -често при пациенти, лекувани със силденафил / епопростенол, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо / епопростенол. От субектите, които са завършили първоначалното проучване, 242 са били включени в дългосрочно разширено проучване. Прилагат се дози до 80 mg TID и след 3 години 68% от 133 пациенти, подложени на проучвано лечение, приемат Revatio 80 mg TID.
В двете плацебо-контролирани проучвания нежеланите реакции обикновено са леки до умерени по тежест. Най -често съобщаваните нежелани реакции, свързани с употребата на Revatio (процент по -голям или равен на 10%) в сравнение с плацебо, са главоболие, зачервяване, диспепсия, диария и болка в крайниците.
Таблица на нежеланите реакции
Нежелани реакции, настъпили с> 1% при пациенти, лекувани с Revatio и които са били по-чести (разлика> 1%) с Revatio в основното основно проучване или обобщените данни за Revatio, обхващащи и двете плацебо контролирани проучвания при белодробна артериална хипертония, при дози от 20, 40 или 80 mg TID, са изброени в таблицата по -долу, групирани по клас и честота (много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
Във всяка честотна група нежеланите реакции са представени в низходящ ред по тежест.
Докладите за постмаркетинговия опит са изброени в курсив.
* Тези нежелани реакции / реакции са докладвани при пациенти, получаващи силденафил за мъжка еректилна дисфункция (DEM).
Педиатрична популация
В плацебо контролираното проучване на Revatio при пациенти на възраст 1-17 години с белодробна артериална хипертония, общо 174 пациенти са лекувани три пъти дневно с ниски дози Revatio (10 mg при пациенти> 20 kg; без пациенти ≤ 20 kg получават ниска доза), средна (10 mg при пациенти ≥ 8-20 kg; 20 mg при пациенти ≥ 20-45 kg; 40 mg при пациенти> 45 kg) или висока (20 mg при пациенти ≥ 8-20 kg; 40 mg при пациенти ≥ 20-45 kg; 80 mg при пациенти> 45 kg), а 60 са лекувани с плацебо.
Профилът на нежеланите реакции, наблюдаван в това педиатрично проучване, като цяло съответства на този на възрастните (вж. Таблицата по -горе). Най -честите нежелани реакции, възникващи (с честота ≥ 1%) при пациенти, лекувани с Revatio (комбинирани дози) и с честота> 1% при пациенти, лекувани с плацебо, са пирексия, инфекции на горните дихателни пътища (по 11,5% всеки), повръщане ( 10,9%), повишена ерекция (включително спонтанна ерекция на пениса при мъжете) (9,0%), гадене, бронхит (по 4,6% всеки), фарингит (4,0%), ринорея (3,4%) и пневмония, ринит (по 2,9% всеки).
От 234 педиатрични субекта, лекувани в краткосрочното плацебо-контролирано проучване, 220 са включени в дългосрочното удължаващо проучване. Пациентите, които са получавали активна терапия със силденафил, са продължили със същия режим на лечение, докато тези в групата на плацебо в краткосрочното проучване са били повторно рандомизирани на лечение със силденафил. Най-честите нежелани реакции, съобщени по време на продължителността на краткосрочните и дългосрочните проучвания, като цяло бяха подобни на тези, наблюдавани в краткосрочното проучване. Нежеланите реакции, съобщени при> 10%от 229 пациенти, лекувани със силденафил (група с комбинирани дози, включително 9 пациенти, които не са продължили в дългосрочното проучване), са: инфекция на горните дихателни пътища (31%), главоболие (26%), повръщане ( 22%), бронхит (20%), фарингит (18%), пирексия (17%), диария (15%), грип и епистаксис (по 12%всеки). Повечето от тези нежелани реакции се считат за леки до умерени по тежест.
Сериозни нежелани реакции са докладвани при 94 (41%) от 229 пациенти, получаващи силденафил. От 94 субекта, съобщили за сериозно нежелано събитие, 14/55 пациенти (25,5%) са били в групата с ниски дози, 35/74 субекта (47,3%) в групата със средни дози и 45/100 пациенти (45%) с високата дозова група. Най -честите сериозни нежелани реакции, съобщени с честота ≥1% при пациенти, получаващи силденафил (комбинирани дози), са: пневмония (7,4%), сърдечна недостатъчност, белодробна хипертония (по 5,2% всяка), инфекция на горните дихателни пътища (3,1%), вдясно камерна недостатъчност, гастроентерит (по 2,6% всеки), синкоп, бронхит, бронхопневмония, белодробна артериална хипертония (по 2,2% всяка), гръдна болка, кариес на зъбите (по 1,7% всеки), кардиогенен шок, вирусен гастроентерит, инфекция на пикочните пътища (по 1,3% всеки) .
Следните сериозни нежелани събития се считат за свързани с лечението: ентероколит, гърчове, свръхчувствителност, стридор, хипоксия, сензоневрална загуба на слуха и камерна аритмия.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт.
04.9 Предозиране
В доброволчески проучвания с единични дози до 800 mg, нежеланите реакции са подобни на тези, наблюдавани при по -ниски дози, но честотата и тежестта на събитията се увеличават. При еднократни дози от 200 mg честотата на нежеланите реакции (главоболие, зачервяване, замаяност, диспепсия, запушване на носа и зрителни нарушения) се увеличава.
В случай на предозиране трябва да се вземат необходимите стандартни поддържащи мерки.
Хемодиализата не ускорява бъбречния клирънс, тъй като силденафил се свързва силно с плазмените протеини и не се елиминира с урината.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Урологични, Лекарства, използвани при еректилна дисфункция, ATC код: G04B E03
Механизъм на действие
Силденафил е мощен селективен инхибитор на cGMP-специфичната фосфодиестераза тип 5 (PDE5), ензимът, отговорен за разграждането на cGMP.В допълнение към присъствието на този ензим в карвенозното тяло на пениса, PDE5 присъства и в гладката мускулатура на съдовете Следователно силденафил повишава цГМФ в гладкомускулните клетки на белодробните съдове, което води до отпускане.При пациенти с белодробна артериална хипертония това може да доведе до вазодилатация на белодробното съдово легло и в по -малка степен до вазодилатация на системната циркулация.
Фармакодинамични ефекти
Проучвания инвитро показа, че силденафил има селективност към PDE5. Ефектът му е по -висок за PDE5, отколкото за други фосфодиестерази. Той има 10 пъти по -висока селективност от тази за PDE6, който участва във фототрансдукцията на ретината. Той има селективност 80 пъти по -висока от тази за PDE1 и над 700 пъти за PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. По -конкретно, селективността на силденафил за PDE5 е 4000 пъти по -висока от тази за PDE3, специфичен сАМР фосфодиестеразен изоензим, участващ в контрола на сърдечната контрактилност.
Силденафил причинява леко и преходно понижение на системното кръвно налягане, което в повечето случаи не води до клинични ефекти. След хронично приложение на 80 mg три пъти дневно при пациенти със системна хипертония средната промяна в систоличното и диастоличното налягане спрямо изходното ниво е редукция съответно с 9,4 mmHg и 9,1 mmHg.След хронично приложение на 80 mg три пъти дневно при пациенти с белодробна артериална хипертония са наблюдавани незначителни ефекти от понижаването на кръвното налягане (намаляване както на систоличното, така и на диастоличното кръвно налягане с 2 mmHg). При препоръчителната доза от 20 mg три пъти дневно не са наблюдавани намаления на систоличното кръвно налягане или диастолично.
Прилагането на единични перорални дози силденафил до 100 mg при здрави доброволци не е довело до клинично значими ефекти върху ЕКГ. След хронично приложение на 80 mg три пъти дневно при пациенти с белодробна артериална хипертония не са докладвани клинично значими ефекти върху ЕКГ.
В проучване за хемодинамичните ефекти на еднократна перорална доза от 100 mg силденафил при 14 пациенти с тежка коронарна артериална болест (Заболяване на коронарната артерия, CAD) (стеноза на поне една „коронарна артерия> 70%), средните стойности на систоличното и диастоличното кръвно налягане в покой са намалени съответно със 7% и 6% спрямо изходното ниво. Средното систолично белодробно налягане, намалено с 9% Силденафил не се променя сърдечен дебит и не нарушава кръвообращението през стенотични коронарни артерии.
При някои субекти, с помощта на теста Farnsworth-Munsell 100 HUE, един "час след прилагане на доза от 100 mg, са установени леки и преходни промени в цветовото възприятие (синьо / зелено), без видими ефекти. 2 часа след администрация. Предполага се, че механизмът, който стои в основата на тази промяна в цветовото възприятие, е свързан с инхибирането на PDE6, който участва в каскадата на фототрансдукцията в ретината. Силденафил не променя зрителната острота или цветовия усет. В плацебо-контролирано проучване при малък брой пациенти (n = 9) с документирана ранна възрастова дегенерация на макулата, употребата на силденафил (единична доза от 100 mg) не показва клинично значимост промени в извършените тестове за зрение (зрителна острота, прицел на Амслер, способност за възприемане на цветове със симулация на светофари, периметрия на Хъмфри и фотонапрежение).
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасност при възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония (БАХ)
Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 278 пациенти с първична белодробна артериална хипертония, белодробна артериална хипертония, свързана със заболяване на съединителната тъкан, и белодробна артериална хипертония след хирургично възстановяване на вродени сърдечни лезии, рандомизирани в една от четирите лекувани групи : плацебо, силденафил 20 mg, силденафил 40 mg или силденафил 80 mg, три пъти дневно. От 278 рандомизирани пациенти, 277 са получили поне една доза от изследваното лекарство. Изследваната популация се състои от 68 (25%) мъже и 209 ( 75%) жени със средна възраст 49 години (диапазон: 18-81 години) и с 6-минутно измерване на разстоянието на изходно ниво между 100 и 450 метра (включително) (средно = 344 метра). Първична белодробна хипертония е диагностицирана при 175 пациенти (63%), белодробна артериална хипертония със заболяване на съединителната тъкан е диагностицирана при 84 пациенти (30%), а белодробна артериална хипертония след операция е диагностицирана при 18 пациенти (7%) репаративно на вродени сърдечни малформации . Повечето от пациентите бяха във функционален клас II на СЗО (107/277; 39%) или III (160/277; 58%) със средно разстояние за изминаване за 6 минути при изходно ниво съответно 378 и 326 метра; по -малко пациенти бяха клас I (1/277; 0,4%) или IV (9/277; 3%). Пациенти с фракция на изтласкване на лявата камера лява камера
Силденафил (или плацебо) е добавен към основната терапия на пациентите, която може да включва комбинация от антикоагуланти, дигоксин, блокери на калциевите канали, диуретици или кислород. Използването на простациклин, простациклинови аналози и антагонисти на ендотелиновите рецептори не е разрешено като допълнителна терапия и добавянето на аргинин също не е позволено.Пациентите, които не са повлияли на предишното лечение с бозентан, са изключени от проучването.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво на 6-минутно разстояние (6MWD) след 12 седмици. Статистически значимо увеличение на 6MWD се наблюдава във всички групи, лекувани със 3. силденафил в сравнение с плацебо. Плацебо-коригираните увеличения на 6MWD са 45 метри (стр
Когато се анализира от функционалния клас на СЗО, се наблюдава статистически значимо увеличение на 6MWD в групата с дози от 20 mg. За клас II и III са наблюдавани корекции, коригирани с плацебо съответно с 49 метра (р = 0,0007) и 45 метра (р = 0,0031).
Подобрението при 6MWD беше очевидно след 4 седмици лечение и този ефект се запази на 8 и 12 седмици. Резултатите като цяло бяха последователни в подгрупите въз основа на етиологията (първична белодробна артериална хипертония и свързана с болест на съединителната тъкан), функционален клас на СЗО, пол , раса, географска област, средно белодробно артериално налягане (средно белодробно артериално налягане - mPAP) и индекс на белодробна съдова резистентност (Индекс на белодробна съдова резистентност - PVRI).
Пациентите с всички дози силденафил постигат статистически значимо намаляване на средното белодробно артериално налягане (mPAP) и белодробната съдова резистентност (PVR) в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо. Ефектите на плацебо -коригираното лечение върху mPAP са били - 2.7 mmHg (p = 0.04), - 3.0 mmHg (p = 0.01) и - 5.1 mmHg (p
По -голяма част от пациентите, получаващи всяка от дозите силденафил (т.е. 28%, 36%и 42%от субектите, приемащи силденафил в дози съответно 20 mg, 40 mg и 80 mg TID), показват подобрение до поне един функционален клас на СЗО на 12 седмици, в сравнение с плацебо (7%). Съответните коефициенти са 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) и 5,75 (p
Данни за дългосрочна преживяемост при наивната популация
Пациентите, включени в основното проучване, са имали право да участват в открито дългосрочно удължително проучване. След 3 години 87% от пациентите са приемали доза от 80 mg трикратно дневно. Общо 207 пациенти са лекувани с Revatio в основното проучване и тяхната дългосрочна преживяемост е оценена за минимум 3 години. В тази популация Kaplan -Оценките за преживяемост на Майер на 1, 2 и 3 години са съответно 96%, 91%и 82%.При пациенти с функционален клас II на СЗО в началото изживяването на 1, 2 и 3 години е 99%, 91%и 84% съответно и при пациенти с функционален клас III на СЗО в изходно ниво той е съответно 94%, 90%и 81%.
Ефикасност при възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония (когато Revatio се използва в комбинация с епопростенол)
Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 267 пациенти с интравенозна стабилизирана с епопростенол белодробна артериална хипертония. със заболяване на съединителната тъкан (55/267; 21%). Повечето пациенти са функционален клас II на СЗО (68/267; 26%) или III (175/267; 66%); редица пациенти са функционален клас I (3/ 267; 1%) или IV (16/267; 6%) в началото; за малък брой пациенти (5/267; 2%) функционалният клас на СЗО не е бележка.
Пациентите са рандомизирани на лечение с плацебо или силденафил (с предварително определено титриране, започващо от 20 mg и увеличаване до 40 mg до 80 mg, три пъти дневно, въз основа на поносимост), когато се използват в комбинация с епопростенол интравенозно. Интравенозно.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво на седмица 16 в теста за 6-минутно разстояние. Имаше статистически значима клинична полза от силденафил спрямо плацебо на 6-минутно разстояние. Средно увеличение с корекция на плацебо на разстояние 26 метра се наблюдава в полза на силденафил (95% CI: 10.8, 41.2) (р = 0.0009) .При пациенти с изходно разстояние на изходно ниво ≥ 325 метра, ефектът от лечението е 38.4 метра в полза на силденафил; за пациенти с разстояние, изминато на изходно ниво
Пациентите, лекувани със силденафил, постигат статистически значимо понижение на средното белодробно кръвно налягане (mPAP) в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо. Плацебо -коригиран среден ефект на лечение от -3.9 mmHg се наблюдава в полза на силденафил (95% CI: -5.7; -2.1) (p = 0.00003). Вторичната крайна точка е състоянието на времето до клинично влошаване, определено като времето от рандомизация до началото на първото събитие на клинично влошаване (смърт, белодробна трансплантация, започване на терапия с бозентан или клинично влошаване, изискващи промяна на епопростеноловата терапия). Лечението със силденафил значително удължава времето до клинично влошаване на белодробната артериална хипертония в сравнение с плацебо (р = 0,0074). Клиничните влошаване настъпват при 23 пациенти в групата на плацебо (17,6%) в сравнение с 8 пациенти в групата на лечение със силденафил (6,0 %).
Данни за дългосрочна преживяемост във фоновото проучване с епопростенол
Пациентите, включени в проучването за допълнителна терапия с епопростенол, са отговаряли на условията за включване в отворено дългосрочно удължено проучване. На 3 години 68% от пациентите са приемали доза от 80 mg трикратно дневно. Общо 134 пациенти са лекувани с Revatio в първоначалното проучване и тяхната дългосрочна преживяемост е оценена за минимум 3 г. При тази популация оценките за 1, 2 и 3-годишна преживяемост по Kaplan-Meier са били съответно 92%, 81% и 74% .
Ефикасност и безопасност при възрастни пациенти с БАХ (употреба в комбинация с бозентан)
Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено при 103 клинично стабилни пациенти с ПАХ (функционален клас II и III на СЗО), които са били на бозентан в продължение на най-малко три месеца. Пациентите са рандомизирани на плацебо или на силденафил (20 mg три пъти дневно) в комбинация с бозентан (62,5-125 mg два пъти дневно).
Първичната крайна точка за ефикасност е промяна в 6MWD спрямо изходното ниво на седмица 12. Резултатите показват, че няма значителна разлика в средната промяна от изходното ниво при 6MWD, установена между силденафил (20 mg три пъти дневно) и плацебо (13, 62 m (95 % CI: -3.89 до 31.12) и 14.08 m (95% CI: -1.78 до 29.95), съответно).
Наблюдавани са разлики в 6MWD между пациенти с първична ПАХ и пациенти с ПАХ, свързани със заболяване на съединителната тъкан. За субекти с първичен ПАХ (67 субекта) средните промени от изходното ниво са били 26,39 m (95% CI: 10,70 до 42,08) и 11,84 m (95% CI: -8,83 до 32,52), съответно за групите силденафил и плацебо. Въпреки това, за субекти с ПАХ, свързани със заболяване на съединителната тъкан (36 пациенти), средните промени от изходното ниво са -18,32 m (95% CI: -65,66 до 29,02) и 17,50 m (95% CI: -9,41 до 44,41), за силденафил и плацебо групите съответно.
Като цяло нежеланите реакции като цяло са сходни между двете групи на лечение (силденафил плюс бозентан срещу само бозентан) и съответстват на известния профил на безопасност на силденафил, приеман като монотерапия (вж. Точки 4.4 и 4.5).
Педиатрична популация
Общо 234 пациенти на възраст от 1 до 17 години бяха лекувани в рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано, паралелно-групово проучване с променлива доза. Субектите (38% мъже и 62% жени) са имали телесно тегло ≥ 8 kg и са имали първична белодробна хипертония (PPH) [33%] или белодробна артериална хипертония (PAH), вследствие на вродено сърдечно заболяване [системно-белодробен шънт 37% , хирургичен ремонт 30%]. В това проучване 63 от 234 пациенти (27%) са били на възраст, а 171 от 234 пациенти (73%) са били на 7 или повече години (ниска доза силденафил = 40; средна доза = 38; и висока доза = 49; плацебо = 44) . Повечето субекти принадлежат към функционалния клас на СЗО I (75/234; 32%) или клас II (120/234; 51%) в началото; по -малко пациенти принадлежат към клас III (35/234; 15%) или клас IV (1/ 234; 0,4%); за някои пациенти (3/234; 1,3%) функционалният клас на СЗО не е известен.
Пациентите никога не са получавали специфична терапия за ПАХ, а употребата на простациклин, простациклинови аналози и антагонисти на ендотелиновите рецептори не е била разрешена в проучването, както и добавки с аргинин, нитрати, алфа -блокери и мощни инхибитори. На CYP450 3A4. Целта на проучването е да се оцени ефикасността от 16 седмици на хронично перорално лечение със силденафил при педиатрични пациенти за подобряване на физическата активност, според теста.
Сърдечно -белодробни упражнения (Тест за сърдечно -белодробни упражнения, CPET) при пациенти, които са се развили достатъчно, за да позволят тестване (n = 115). Вторичните крайни точки включват хемодинамичен мониторинг, оценка на симптомите, функционален клас на СЗО, промени в основното лечение и измервания на качеството на живот.
Субектите бяха разпределени в една от трите групи за лечение със силденафил: на тях се даваха три пъти дневно схеми на Revatio при ниски (10 mg), средни (10-40 mg) или високи (20-80 mg) дози или плацебо. Действителните дози, приложени в една група, зависят от телесното тегло (вж. Точка 4.8). Процентът на пациентите, лекувани с поддържащи лекарства в началото (антикоагуланти, дигоксин, блокери на калциевите канали, диуретици и / или кислород) е сходен в групата на комбинирана терапия със силденафил (47,7%) и в групата на плацебо (41,7%).
Първичната крайна точка е коригираната с плацебо процентна промяна в пиковия VO2 от изходното ниво до 16 седмица, въз основа на CPET в групите с комбинирани дози (Таблица 2). Общо 106 от 234 пациенти (45 %), които включват деца на възраст ≥ 7 години на възраст, които са се развили достатъчно, за да позволят тестване. Децата, консумирани с кислород (VO2), са сравними във всички групи на лечение със силденафил (17,37 до 18,03 ml / kg / min) и малко по -високи за групата на плацебо (20,02 ml / kg / min). Резултатите от основния анализ (групи с комбинирани дози спрямо плацебо) не са статистически значими (р = 0,056) (вж. Таблица 2). Оценената разлика между средната доза силденафил и плацебо е 11,33 % (95 % CI: 1,72 до 20,94 ) (виж Таблица 2).
Таблица 2: Плацебо-коригирана процентна промяна в пиковия VO2 спрямо изходното ниво от групите с активно лечение
n = 29 за плацебо групата
Оценки, базирани на ANCOVA с корекции за VO2 ковариати, пикова базова линия, етиология и групи телесно тегло
Наблюдавани са свързани с дозата подобрения с индекса на белодробната съдова резистентност (Индекс на белодробна съдова резистентност, PVRI) и средното белодробно артериално налягане (средно белодробно артериално налягане, mPAP). Както средните, така и високите дози силденафил показват намаление на PVRI в сравнение с плацебо, съответно с 18% (95% CI: 2% до 32%) и 27% (95% CI: 14% до 39%); докато групата с ниски дози не показва значителна разлика в сравнение с плацебо (2% разлика). Средните и високите дози на силденафил показват промени в mPAP спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо от -3,5 mmHg (95% CI: -8,9, 1,9) и -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1), съответно; докато групата с ниски дози показва малка разлика в сравнение с плацебо (разлика от 1,6 mmHg). Със сърдечния индекс се наблюдават подобрения и в трите групи силденафил в сравнение с плацебо, съответно 10%, 4% и 15% за групите с ниска, средна и висока доза.
Значителни подобрения във функционалния клас са демонстрирани само при пациенти с висока доза силденафил в сравнение с плацебо. Коефициентите на вероятност за групите ниски, средни и високи дози силденафил спрямо плацебо са 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6)., 69) и 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10), съответно.
Данни за дългосрочно разширение
От 234 педиатрични субекта, лекувани в краткосрочното плацебо-контролирано проучване, 220 са включени в дългосрочното удължаващо проучване. Пациентите, които бяха разпределени в плацебо групата в краткосрочното проучване, бяха повторно рандомизирани на лечение със силденафил; субекти с тегло ≤ 20 kg влизат в групи със средна или висока доза (1: 1), докато субекти с тегло> 20 kg влизат в групи с ниска, средна или висока доза (1: 1: 1). От 229 субекта, които са получили силденафил като цяло, 55, 74 и 100 субекта са били съответно в ниските, средните и високите дози. По време на краткосрочните и дългосрочните проучвания общата продължителност на лечението от двойно-сляпо започване за всеки отделен субект варира от 3 до 3 129 дни. В групите със силденафил средната продължителност на лечението със силденафил е 1696 дни (с изключение на 5 пациенти, които са получили двойно-сляпо плацебо и които не са били лекувани в дългосрочното удължено проучване).
3-годишната преживяемост на Kaplan-Meier при пациенти с тегло> 20 kg в началото е съответно 94%, 93%и 85%в групите с ниска, средна и висока доза; за пациенти с тегло ≤ 20 kg в началото, оценките за преживяемост са съответно 94% и 93% за участниците в групите със средна и висока доза (вж. точки 4.4 и 4.8).
По време на проучването са докладвани общо 42 смъртни случая, както при лечение, така и при проследяване на преживяемостта. 37 смъртни случая са настъпили преди решението на Комитета за наблюдение на данните да намали дозата при пациенти до по -ниска доза, въз основа на дисбаланса в данните за смъртността, открити с увеличаване на дозите силденафил. Сред тези 37 смъртни случая броят (%) на смъртните случаи е 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) съответно в ниските, средните и високите дози. 5 смъртни случая Причините за смъртта са свързани с белодробна артериална хипертония. Не трябва да се използват дози, по -високи от препоръчаните при педиатрични пациенти с белодробна артериална хипертония (вж. Точки 4.2 и 4.4).
Пиковият VO2 е оценен на 1 година от началото на плацебо-контролираното проучване.От субектите, лекувани със силденафил, които се развиват, за да позволят CPET, 59/114 пациенти (52%) не показват влошаване на пиковия VO2 от началото на лечението със силденафил. По същия начин 191 от 229 субекта (83%), които са получавали силденафил, са запазили или подобрили функционалния си клас на СЗО при едногодишната оценка.
Европейската агенция по лекарствата отложи задължението да представи резултатите от проучванията на Revatio при новородени с белодробна артериална хипертония (БАХ) (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
05.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Силденафил се абсорбира бързо. Максималните плазмени концентрации се постигат в рамките на 30 до 120 минути (средно 60 минути) след перорално приложение на гладно. Средната абсолютна бионаличност след перорално приложение е 41% (диапазон 25-63%). След перорално приложение три пъти дневно, AUC и C се увеличават пропорционално в диапазона на дозата от 20-40 mg. След перорално приложение на 80 mg три пъти дневно се наблюдава повишаване на плазмените нива на силденафил, по -голямо от пропорционалното на дозата увеличение. При пациенти с белодробна артериална хипертония пероралната бионаличност на силденафил след прилагане на 80 mg три пъти дневно е средно с 43% (90% CI: 27% -60%) по -висока, отколкото при по -ниските дози.
Когато силденафил се приема по време на хранене, скоростта на абсорбция се намалява със средно забавяне на Т от 60 минути и средно намаление на С от 29%. Степента на абсорбция обаче не се повлиява значително (AUC намалява с 11%).
Разпределение
Средният стационарен обем на разпределение на силденафил (Vss), т.е. тъканно разпределение, е 105 l. След употреба на перорални дози от 20 mg три пъти дневно, средната до максималната обща плазмена концентрация на силденафил в равновесно състояние е приблизително 113 ng / ml.
Силденафил и неговият основен циркулиращ метаболит N-дезметил са 96% свързани с плазмените протеини. Свързването с протеини не зависи от общите концентрации на лекарството.
Биотрансформация
Силденафил се метаболизира главно от чернодробните микрозомални изоензими CYP3A4 (основен път) и CYP2C9 (вторичен път). Основният метаболит се получава от N-деметилиране на силденафил. Този метаболит има профил на селективност за фосфодиестераза, подобен на този на силденафил, и има активност инвитро за PDE5 приблизително 50% от този на непроменения лекарствен продукт.
N-дезметиловият метаболит се метаболизира допълнително, с терминален полуживот приблизително 4 часа.
При пациенти с белодробна артериална хипертония плазмените концентрации на N-дезметил метаболита са приблизително 72% от тези на силденафил след прилагане на 20 mg три пъти дневно (което води до 36% принос към фармакологичните ефекти на силденафил). Резултатният ефект върху ефикасността не е известен.
Елиминиране
Общият телесен клирънс на силденафил е 41 l / h, а терминалният полуживот е 3-5 часа. След перорално или интравенозно приложение силденафил се елиминира като метаболити, главно в изпражненията (приблизително 80% от приетата перорална доза). в по -малка степен в урината (приблизително 13% от приложената перорална доза).
Фармакокинетика при определени групи пациенти
Възрастни граждани
Наблюдавано е намаление на клирънса на силденафил при възрастни здрави доброволци (≥ 65 години), като плазмените концентрации на силденафил и активния метаболит N-дезметил са приблизително 90% по-високи от тези при по-младите здрави доброволци (18-45 години). Поради свързани с възрастта разлики в свързването с плазмените протеини, съответното увеличение на плазмените концентрации на свободния силденафил е приблизително 40%.
Бъбречна недостатъчност
При доброволци с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс = 30-80 ml / min) не са наблюдавани промени във фармакокинетиката на силденафил след прилагане на единична перорална доза от 50 mg. При доброволци с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
В допълнение, AUC и Cmax на N-дезметиловия метаболит са били значително повишени съответно с 200% и 79% при лица с тежко бъбречно увреждане в сравнение с лица с нормална бъбречна функция.
Чернодробно увреждане
При доброволци с лека до умерена чернодробна цироза (Child-Pugh A и B) се наблюдава намаляване на клирънса на силденафил, което води до увеличаване на AUC (85%) и Cmax (47%), в сравнение с възрастните доброволци. нямат чернодробно увреждане. Освен това AUC и Cmax на N-дезметиловия метаболит са значително повишени съответно с 154% и 87% при пациенти с цироза в сравнение с лица с нормална чернодробна функция.Фармакокинетиката на силденафил при пациенти с тежко чернодробно увреждане не е проучена.
Фармакокинетика на населението
При пациенти с белодробна артериална хипертония средните концентрации в равновесно състояние са били с 20-50% по-високи в обхвата на изследваната доза от 20-80 mg три пъти дневно в сравнение със здрави доброволци.удвояват Cmin в сравнение със здрави доброволци. И двете данни предполагат по -нисък клирънс и / или по -висока перорална бионаличност на силденафил при пациенти с белодробна артериална хипертония в сравнение със здрави доброволци.
Педиатрична популация
От анализа на фармакокинетичния профил на силденафил при пациенти, участващи в педиатрични клинични изпитвания, телесното тегло е добро предсказване на експозицията на лекарството при деца. Стойностите на плазмения полуживот на силденафил са изчислени в диапазона от 4,2 до 4,4 часа в диапазона на телесното тегло от 10 до 70 kg и не показват никакви разлики, които биха могли да изглеждат клинично значими. Cmax след еднократна перорална доза от 20 mg силденафил се оценява на 49, 104 и 165 ng / ml съответно за 70, 20 и 10 kg пациенти. C след еднократна перорална доза от 10 mg силденафил се оценява на 24, 53 и 85 ng / ml съответно за 70, 20 и 10 kg пациенти. Т се изчислява на приблизително 1 час и е почти независим от телесното тегло.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Неклиничните данни не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност и канцерогенен потенциал, репродуктивна токсичност и токсичност за развитието.
При малките мишки, лекувани с 60 mg / kg силденафил преди и след раждането, намаляване на размера на малките, намаляване на теглото на малките на 1 ден и намаляване на преживяемостта на 4 ден с „експозиция на лекарството приблизително петдесет пъти над очакваната при хора експозиция с доза 20 mg три пъти дневно.Ефектите в неклиничните проучвания са наблюдавани при експозиции, считани за достатъчно надвишаващи максималната експозиция при хора и това показва малко значение за клиничната употреба.
Няма нежелани реакции, с възможно значение за клинична употреба, при животни при клинично значими нива на експозиция, които също не са наблюдавани в клиничните проучвания.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Ядро:
Микрокристална целулоза
Калциев хидроген фосфат (безводен)
Натриева кроскармелоза
Магнезиев стеарат
Покриващ филм:
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171)
Лактоза монохидрат
Глицерол триацетат
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
5 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 30 ° C. Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
PVC / алуминиеви блистери в опаковки от 90 таблетки
Опаковка от 90 таблетки в картонена кутия
PVC / алуминиеви блистери в опаковки от 300 таблетки
Опаковка от 300 таблетки в картонена кутия
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции за изхвърляне.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Великобритания.
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU/1/05/318/001
EU/1/05/318/004
036982041
036982015
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 28 октомври 2005 г.
Последна дата на подновяване: 23 септември 2010 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
D.CCE юли 2016 г.
