Активни съставки: Ексенатид
Bydureon 2 mg прах и разтворител за инжекционна суспензия с удължено освобождаване
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ -
BYDUREON 2 MG ПРАХ И РАЗТВОРИТЕЛ ЗА ИНЖЕКТИРАНО СУСПЕНЗИРАНЕ С ПРОДЪЛЖИТЕЛНО ИЗПУСКАНЕ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ -
Всеки флакон съдържа 2 mg екзенатид.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА -
Прах с удължено освобождаване и разтворител за инжекционна суспензия.
Прах: Бял до почти бял прах.
Разтворител: бистър, безцветен светложълт до светлокафяв разтвор.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтични показания -
Bydureon е показан за лечение на захарен диабет тип 2 в комбинация с:
• Метформин
• Сулфонилурея
• Тиазолидиндион
• Метформин и сулфонилурейно производно
• Метформин и тиазолидиндион
при възрастни пациенти, които не са постигнали адекватен гликемичен контрол с максимално поносимата доза от тези орални терапии.
04.2 Дозировка и начин на приложение -
Дозировка
Препоръчителната доза е 2 mg екзенатид веднъж седмично.
Пациентите, преминаващи от екзенатид с незабавно освобождаване (Byetta) към екзенатид с удължено освобождаване (Bydureon), могат да получат преходно повишаване на концентрациите на кръвната захар, което обикновено се подобрява през първите две седмици след започване на терапията.
Когато ексенатид с удължено освобождаване се добави към съществуващата терапия с метформин и / или тиазолидиндион, текущата доза метформин и / или тиазолидиндион може да се поддържа. Когато към терапията със сулфонилурея се добави екзенатид с удължено освобождаване, трябва да се обмисли намаляване на дозата на сулфонилурейната киселина, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. Точка 4.4).
Екзенатид с удължено освобождаване трябва да се прилага веднъж седмично, в същия ден всяка седмица. Денят на седмичното приложение може да се промени, ако е необходимо, стига следващата доза да се прилага поне един ден по -късно (24 часа). Екзенатид с удължено освобождаване може да се прилага по всяко време на деня, независимо от храненията.
Ако една доза е пропусната, тя трябва да се приложи възможно най -скоро. За следващата инжекция пациентите могат да се върнат към избрания от тях ден за инжектиране, но само една инжекция трябва да се направи в рамките на 24 часа.
Употребата на ексенатид с удължено освобождаване не изисква допълнителен самоконтрол на нивата на кръвната захар, но може да се наложи самоконтрол на нивата на кръвната захар за коригиране на дозата на сулфонилурейната киселина.
Ако след прекратяване на екзенатид с удължено освобождаване се започне друго лечение за понижаване на глюкозата, трябва да се обърне внимание на екзенатид с удължено освобождаване с удължено освобождаване (вж. Точка 5.2).
Специални популации
Възрастни граждани
Не се налага коригиране на дозата в зависимост от възрастта. Клиничният опит при пациенти над 75 години е много ограничен (вж. Точка 5.2).
Увреждане на бъбреците
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 50 до 80 ml / min). Клиничният опит при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 до 50 ml / min) е много ограничен (вж. Точка 5.2). При тези пациенти не се препоръчва екзенатид с удължено освобождаване.
Екзенатид с удължено освобождаване не се препоръчва при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. Точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на екзенатид с удължено освобождаване при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Понастоящем наличните данни са описани в точка 5.2, но не може да се направи препоръка за дозировка.
Начин на приложение
Екзенатид с удължено освобождаване е за самостоятелно приложение от пациента.Всеки комплект е за употреба от един човек и е само за еднократна употреба.
Преди започване на лечение с екзенатид с удължено освобождаване, силно се препоръчва пациентите и не-здравните специалисти да бъдат инструктирани от медицински специалист.
"Инструкциите за потребителя", приложени към опаковката, трябва да се следват внимателно.
Всяка доза трябва да се прилага чрез подкожно инжектиране в корема, бедрото или горната част на ръцете веднага след суспендиране на праха в разтворителя.
За инструкции относно спирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6 и „Инструкции за потребителя“.
04.3 Противопоказания -
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба -
Екзенатид с удължено освобождаване не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.
Екзенатид с удължено освобождаване не трябва да се прилага чрез интравенозна или мускулна инжекция.
Увреждане на бъбреците
При пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване, подложени на диализа, единичните дози екзенатид с незабавно освобождаване причиняват увеличаване на честотата и тежестта на стомашно-чревните нежелани реакции; следователно ексенатид с удължено освобождаване не се препоръчва при пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
Има редки случаи на бъбречно увреждане с екзенатид, включително повишен креатинин, бъбречно увреждане, влошаване на хроничната бъбречна недостатъчност и остра бъбречна недостатъчност, понякога изискваща хемодиализа. Някои от тези събития са настъпили при пациенти, които са имали събития, способни да променят хидратационния статус, включително гадене, повръщане и / или диария и / или които са били лекувани с лекарствени продукти, за които е известно, че увреждат хидратационния статус / бъбречната функция. Едновременно приеманите лекарства включват инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим, антагонисти на ангиотензин II, нестероидни противовъзпалителни средства и диуретици.
Тежко стомашно -чревно заболяване
Екзенатид с удължено освобождаване не е проучен при пациенти с тежко стомашно-чревно заболяване, включително гастропареза. Употребата му обикновено се свързва със стомашно -чревни нежелани реакции, включително гадене, повръщане и диария. Поради това употребата на ексенатид с удължено освобождаване не се препоръчва при пациенти с тежко стомашно-чревно заболяване.
Остър панкреатит
Използването на агонисти на рецепторите на GLP-1 се свързва с риска от развитие на остър панкреатит. Случаи на остър панкреатит се съобщават спонтанно с ексенатид с удължено освобождаване. Отстраняването на панкреатит се наблюдава при поддържащо лечение, но се съобщава. Много рядко са докладвани случаи на некротизиращ или хеморагичен панкреатит и / или смърт. Пациентите трябва да бъдат информирани за характерния симптом на остър панкреатит: тежка и продължителна коремна болка. , лечението с екзенатид с удължено освобождаване не трябва да се възобновява. Трябва да се внимава при пациенти с анамнеза за панкреатит.
Лекарства, използвани едновременно
Употребата на ексенатид с удължено освобождаване в комбинация с инсулин, производни на D-фенилаланин (меглитиниди), инхибитори на алфа-глюкозидазата, инхибитори на дипептидил пептидаза-4 или други GLP-1 рецепторни агонисти не е проучена. Употребата на ексенатид с удължено освобождаване в комбинация с екзенатид с незабавно освобождаване не е проучена и не се препоръчва.
Взаимодействия с варфарин
Случаи на повишено INR (Международно нормализирано съотношение), понякога свързано с кървене, са съобщени спонтанно при едновременната употреба на варфарин и ексенатид (вж. Точка 4.5).
Хипогликемия
Когато в клинични изпитвания е бил използван екзенатид с удължено освобождаване в комбинация със сулфонилурей, рискът от хипогликемия се увеличава. В допълнение, в клинични изпитвания, пациентите с леко бъбречно увреждане, лекувани в комбинация със сулфонилурея, са имали повишена честота на хипогликемия в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. За да се намали рискът от хипогликемия, свързана с употребата на сулфонилурея, трябва да се обмисли намаляване на дозата на сулфонилурейната киселина.
Бърза загуба на тегло
При пациенти, лекувани с екзенатид, се наблюдава бърза загуба на тегло> 1,5 кг на седмица. Загубата на тегло от такъв мащаб може да има вредни последици. Пациентите с бърза загуба на тегло трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на холелитиаза.
Прекратяване на лечението
След прекратяване, ефектът на ексенатид с удължено освобождаване може да продължи, тъй като плазмените нива на екзенатид намаляват в продължение на 10 седмици. Изборът на други лекарствени продукти и изборът на дозата трябва да се обмислят съответно, тъй като нежеланите реакции могат да продължат и ефикасността може да продължи, при поне отчасти, докато нивата на екзенатид намаляват.
Помощни вещества
Съдържание на натрий: Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. по същество е "без натрий".
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие -
Сулфонилурейни производни
Дозата на сулфонилурея може да се наложи корекция поради повишения риск от хипогликемия, свързана с терапията със сулфонилурея (вж. Точки 4.2 и 4.4).
Изпразване на стомаха
Резултатите от проучване, използващо парацетамол като маркер за изпразване на стомаха, показват, че ефектът от ексенатид с удължено освобождаване върху забавянето на стомашното изпразване е незначителен и не се очаква да причини клинично значими намаления в скоростта и степента на абсорбция на лекарството. Следователно не се налага корекция на дозата за лекарствени продукти, чувствителни към забавено изпразване на стомаха.
Когато след 14 седмици терапия с ексенатид с удължено освобождаване са били приложени 1000 mg таблетки парацетамол, независимо от храненията, не са наблюдавани значителни промени в AUC на парацетамол в сравнение с контролния период. 16% (на гладно) и 5% (хранени) и tmax се увеличи от приблизително 1 час в контролния период до 1,4 часа (на гладно) и 1,3 часа (на хранене).
Следните проучвания за взаимодействие са проведени с екзенатид с незабавно освобождаване 10 mcg, но не с екзенатид с удължено освобождаване:
Варфарин
Когато варфарин се прилага 35 минути след екзенатид с незабавно освобождаване, се наблюдава забавяне на tmax от приблизително 2 часа. Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху Cmax или AUC. По време на едновременната употреба на варфарин и екзенатид с удължено освобождаване спонтанно се съобщава за повишена стойност на INR. INR трябва да се провери при започване на терапия с ексенатид. Удължено освобождаване при пациенти, получаващи варфарин и / или производни на кумарин (вж. точки 4.4 и 4.8).
Инхибитори на хидрокси метил глутарил коензим А (HMG CoA) редуктаза
AUC и Cmax на ловастатин са намалени съответно с приблизително 40% и 28%, а tmax се забавя с приблизително 4 часа, когато е прилаган ексенатид с незабавно освобождаване в комбинация с единична доза ловастатин (40 mg) в сравнение с ловастатин, прилаган самостоятелно. 30-седмични, плацебо-контролирани клинични изпитвания с екзенатид с незабавно освобождаване, едновременната употреба на ексенатид с инхибитори на HMG CoA редуктаза не е свързана със съответна промяна в липидния профил (вж. Точка 5.1). Не е необходима предварително определена корекция на дозата; липидните профили обаче трябва да се наблюдават по подходящ начин.
Дигоксин и лизиноприл
Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху Cmax или AUC при проучвания за взаимодействие на ефекта на ексенатид с незабавно освобождаване върху дигоксин и лизиноприл; обаче се наблюдава забавяне на tmax от приблизително 2 часа.
Етинилестрадиол и левоноргестрел
Прилагането на комбиниран орален контрацептив (30 микрограма етинилестрадиол плюс 150 микрограма левоноргестрел) един час преди екзенатид с незабавно освобождаване не променя AUC, Cmax или Cmin на етинилестрадиол или левоноргестрел. Прилагането на комбинирания орален контрацептив 35 минути след екзенатид не променя AUC, но води до 45% намаление на Cmax на етинилестрадиола и 27-41% намаляване на Cmax на левоноргестрел и 2-4 часа забавяне на tmax поради по-бавното изпразване на стомаха Намаляването на Cmax е с ограничено клинично значение и не е необходима корекция на дозата за орални контрацептиви.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействие с екзенатид са провеждани само при възрастни.
04.6 Бременност и кърмене -
Жени с детероден потенциал
Поради дългия период на елиминиране на ексенатид с удължено освобождаване, жените с детероден потенциал трябва да използват контрацепция по време на лечението с екзенатид с удължено освобождаване. Екзенатид с удължено освобождаване трябва да бъде спрян поне 3 месеца преди планираната бременност.
Бременност
Данните от употребата на екзенатид с удължено освобождаване при бременни жени не са адекватни. Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен. се препоръчва употребата на инсулин.
Време за хранене
Не е известно дали ексенатид се екскретира в кърмата. Екзенатид с удължено освобождаване не трябва да се използва по време на кърмене.
Плодовитост
Не са провеждани проучвания за фертилитета при хора.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини -
Екзенатид с удължено освобождаване има незначителен ефект върху способността за шофиране или работа с машини. Когато ексенатид с удължено освобождаване се използва в комбинация със сулфонилурея, пациентите трябва да бъдат посъветвани да вземат необходимите предпазни мерки, за да се избегне появата на хипогликемична реакция по време на шофиране на превозно средство или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции -
Обобщение на профила на безопасност
Най -честите нежелани реакции са предимно стомашно -чревни (гадене, което е най -честата и свързана реакция при започване на лечението и намалява при продължаване на терапията и диария). Мястото на инжектиране (сърбеж, възли, еритем), хипогликемия (със сулфонилурейно производно) и главоболие . Повечето нежелани реакции, свързани с употребата на екзенатид с удължено освобождаване, са леки до умерени по интензивност.
Тъй като ексенатид с незабавно освобождаване е пуснат на пазара, се съобщава за остър панкреатит с неизвестна честота, а за остра бъбречна недостатъчност се съобщава рядко (вж. Точка 4.4).
Обобщена таблица на нежеланите реакции
Честотата на нежеланите реакции с удължено освобождаване, установени от клинични изпитвания и спонтанни доклади (не са наблюдавани в клиничните изпитвания, честотата не е известна) са обобщени по-долу в Таблица 1.
Източникът на данни от клиничните изпитвания на екзенатид включва 18 плацебо-контролирани клинични изпитвания, 21 активно контролирани и 2 открити клинични проучвания. Основните терапии включват диета и упражнения, метформин, сулфонилурейно производно, тиазолидиндион или комбинация от перорални хипогликемични лекарства.
Реакциите са изброени по -долу под термините на MedDRA въз основа на системния орган и абсолютната честота. Честотите са дефинирани като: много чести (≥1 / 10), чести (≥1 / 100,
Таблица 1: Нежелани реакции на екзенатид с удължено освобождаване, идентифицирани от клинични проучвания и спонтанни съобщения
¹ Честота въз основа на дългосрочни проучвания за ефикасност и безопасност, завършени с ексенатид с удължено освобождаване общо n = 2868 (пациенти, лекувани със сулфонилурейно производно n = 1002).
² Честота, базирана на данни за спонтанно докладване с екзенатид с удължено освобождаване (знаменател неизвестен).
Описание на избрани нежелани реакции
Хипогликемия
Честотата на хипогликемия се увеличава, когато ексенатид с удължено освобождаване се използва в комбинация със сулфонилурея (24,0% срещу 5,4%) (вж. Точка 4.4). За да се намали рискът от хипогликемия, свързана с употребата на сулфонилурея, може да се обмисли намаляване на дозата на сулфонилурейната киселина (вж. Точки 4.2 и 4.4).
Екзенатид с удължено освобождаване се свързва със значително по-ниска честота на хипогликемични епизоди в сравнение с базалния инсулин при пациенти, също получаващи терапия с метформин (3% срещу 19%), а също и при пациенти, получаващи свързана със сулфонилурея терапия с метформин (20% срещу 42%).
В 11-те проучвания с екзенатид с удължено освобождаване повечето епизоди (99,9% n = 649) на хипогликемия са незначителни и отзвучават при перорално приложение на въглехидрати. Само един пациент съобщава за голям хипогликемичен епизод, тъй като има ниска кръвна захар (2,2 mmol / L) и се нуждае от помощ при перорално лечение с въглехидрати, което разрешава събитието.
Гадене
Най -често съобщаваната нежелана реакция е гадене. При пациенти, лекувани с ексенатид с удължено освобождаване, обикновено 20% съобщават за поне един епизод на гадене в сравнение с 34% от пациентите, лекувани с ексенатид с незабавно освобождаване. Повечето епизоди на гадене са леки до умерени. При продължаване на терапията честотата намалява при повечето пациенти, които първоначално са имали гадене.
Честотата на прекратяване поради нежелани събития по време на 30-седмичното контролирано клинично изпитване е 6% при пациенти с лечение с ексенатид с удължено освобождаване, 5% при пациенти с незабавно освобождаване, лекувани с ексенатид. гадене и повръщане. Прекъсването се дължи на гадене или повръщане
Реакции на мястото на инжектиране
По време на 6-те месеца от контролираната фаза на проучванията, реакциите на мястото на инжектиране се съобщават с по-висока честота при пациенти, лекувани с екзенатид с удължено освобождаване, отколкото при пациенти, лекувани с компаратор (16% срещу диапазон 2-7%). Тези реакции на мястото на инжектиране обикновено са леки и обикновено не водят до оттегляне от проучванията. Пациентите могат да бъдат лекувани за облекчаване на симптомите, докато продължават лечението. Всяка седмица за следващи инжекции трябва да се използва различно място за инжектиране. В постмаркетинговия опит са докладвани случаи на абсцес и целулит на мястото на инжектиране.
Малки подкожни възли на мястото на инжектиране се наблюдават много често в клинични проучвания, в съответствие с известните свойства на поли (D, L-лактид-ко-гликолид) полимерни състави. Повечето от отделните възли са безсимптомни, не пречат на участието в проучването и отзвучават в рамките на 4-8 седмици.
Имуногенност
В съответствие с потенциалната имуногенност на протеинови и пептидни лекарства, пациентите могат да развият анти-ексенатидни антитела след лечение с ексенатид с удължено освобождаване. При повечето пациенти, които развиват антитела, титърът на антителата намалява с времето.
Наличието на антитела (висок или нисък титър) не предсказва контрола на кръвната захар за отделен пациент.
При клинични изпитвания с ексенатид с удължено освобождаване приблизително 45% от пациентите са имали нисък титър на антиексенетид антитела в края на проучването. Общият процент на пациентите с положителни антитела е постоянен във всички клинични проучвания. Като цяло нивото на гликемичен контрол (HbA1c) е сравнимо с това, наблюдавано при пациенти без отговор на антитела. Във фаза 3 проучвания средно 12% от пациентите са имали по -висок титър на антитела. При някои от тях гликемичният отговор към екзенатид с удължено освобождаване липсваше в края на контролирания период на проучванията; 2,6% от пациентите не показват подобрение в кръвната захар с по -високи титри на антитела, докато 1,6% не показват подобрение с отрицателни антитела.
Пациентите, които са разработили анти-екзенатидни антитела, са склонни да имат повече реакции на мястото на инжектиране (например: зачервяване на кожата и сърбеж), но, от друга страна, изпитват нежелани събития със сходна честота и тип при пациенти, които не го правят разработени анти-ексенатидни антитела.
При пациенти, лекувани с екзенатид с удължено освобождаване, честотата на потенциално имуногенни реакции на мястото на инжектиране (най-често сърбеж със или без еритем) по време на 30-седмичното проучване и двете 26-седмични проучвания са приблизително 9%. Тези реакции са наблюдавани по -рядко при пациенти с отрицателни антитела (4%), отколкото при пациенти с положителни антитела (13%), с по -висока честота при тези с по -висок титър на антитела.
Изследването на антитяло-положителни проби не показва значителна кръстосана реактивност с подобни ендогенни пептиди (глюкагон или GLP-1).
Бърза загуба на тегло
В 30-седмично клинично проучване приблизително 3% от пациентите (n = 4/148), лекувани с екзенатид с удължено освобождаване, са имали поне един период от време на бърза загуба на тегло (загубата на телесно тегло е установена между 2 последователни контроли в проучването е по -голямо от 1,5 кг / седмица).
Повишена сърдечна честота
Средно увеличение на сърдечната честота (HR) от 2,6 удара в минута (bpm) спрямо изходното ниво (74 bpm) е наблюдавано в обединени клинични проучвания с ексенатид с удължено освобождаване. Петнадесет процента от пациентите, лекувани с екзенатид с удължено освобождаване, са имали средно повишаване на ЧСС от ≥10 удара в минута; приблизително 5% до 10% от участниците в другите лечебни групи са имали средно повишаване на ЧСС ≥10 удара в минута.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всички предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване на адрес www. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Предозиране -
Ефектите от предозиране с екзенатид (въз основа на клинични проучвания с ексенатид с незабавно освобождаване) включват тежко гадене, тежко повръщане и бързо спадане на кръвната захар. В случай на предозиране трябва да се започне подходящо поддържащо лечение в зависимост от клиничните признаци и симптоми, наблюдавани от пациента.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА -
05.1 "Фармакодинамични свойства -
Фармакотерапевтична група: Лекарства, използвани при диабет, други хипогликемии, с изключение на инсулини.
ATC код: A10BX04.
Механизъм на действие
Ексенатид е глюкагон-подобен-пептид-1 (GLP-1) рецепторен агонист, който проявява множество антихипергликемични действия на глюкагон-подобен-пептид-1 (GLP-1). Аминокиселинната последователност на ексенатид частично припокрива тази на човешкия GLP-1. Ексенатид показа инвитро да се свърже с човешкия GLP-1 рецептор и да го активира с механизъм на действие, медииран от цикличен AMP и / или други вътреклетъчни сигнални пътища.
Екзенатид увеличава секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса по глюкозо-зависим начин. С понижаване на кръвната захар секрецията на инсулин се забавя. Когато ексенатид се използва в комбинация с метформин и / или тиазолидиндион, не се наблюдава увеличение на честотата на хипогликемия в сравнение с плацебо в комбинация с метформин и / или тиазолидиндион, това може да се дължи на този глюкозозависим инсулинотропен механизъм (вж. Точка 4.4) .
Екзенатид потиска глюкагоновата секреция, за която е известно, че е неподходящо повишена при пациенти с диабет тип 2. По -ниските концентрации на глюкагон водят до намаляване на производството на глюкоза в черния дроб. Ексенатид обаче не променя нормалния глюкагонов отговор и други хормонални реакции към хипогликемия.
Екзенатид забавя изпразването на стомаха и следователно намалява скоростта, с която глюкозата, въведена с храната, се появява в кръвообращението.
Доказано е, че прилагането на ексенатид намалява приема на храна в резултат на намален апетит и повишено ситост.
Фармакодинамични ефекти
Ексенатид подобрява гликемичния контрол чрез продължителните си ефекти върху гладното и постпрандиално понижаване на кръвната глюкоза при пациенти с диабет тип 2. За разлика от ендогенния GLP-1, екзенатид с удължено освобождаване има фармакокинетичен и фармакодинамичен профил при мъже, подходящ за приложение веднъж седмично.
Фармакодинамично проучване с ексенатид е показало при пациенти с диабет тип 2 (n = 13) възстановяване на първата фаза на секреция на инсулин и подобряване на втората фаза на секреция на инсулин в отговор на прилагането на интравенозен болус глюкоза.
Клинична ефикасност и безопасност
Резултатите от дългосрочните клинични изпитвания на ексенатид с удължено освобождаване са представени по-долу; тези проучвания включват 1628 пациенти (804 лекувани с ексенатид с удължено освобождаване), 54% мъже и 46% жени, 281 субекта (141 лекувани с ексенатид с удължено освобождаване) са на възраст ≥65 години.
Гликемичен контрол
В две проучвания ексенатид с удължено освобождаване 2 mg веднъж седмично се сравнява с екзенатид с незабавно освобождаване 5 mcg два пъти дневно в продължение на 4 седмици, последван от екзенатид с незабавно освобождаване 10 mcg два пъти дневно. Едното проучване е продължило 24 седмици (n = 252), а другото е продължило 30 седмици (n = 295) и е последвано от открита фаза на удължаване, при която всички пациенти са били лекувани с 2 mg ексенатид с удължено освобождаване веднъж седмично за допълнителни 22 седмици (n = 243) И в двете проучвания намаляването на HbA1c е било очевидно и в двете лечебни групи още при първото измерване на HbA1c (след 4 или 6 седмици) след началото на лечението.
Ексенатид с удължено освобождаване доведе до статистически значимо намаляване на HbA1c в сравнение с пациентите, които са получили екзенатид с незабавно освобождаване (Таблица 2).
Клинично значим ефект върху HbA1c се наблюдава както при пациенти с удължено освобождаване, така и при два пъти дневно, лекувани с ексенатид, и в двете проучвания, независимо от фоновата антидиабетна терапия.
Повече пациенти, лекувани с екзенатид с удължено освобождаване, отколкото пациенти, лекувани с екзенатид с незабавно освобождаване, постигат намаляване на HbA1c ≤7% или
Както пациентите, лекувани с екзенатид с удължено освобождаване, така и с незабавно освобождаване, постигат намаляване на телесното тегло спрямо изходното ниво, въпреки че разликите между двете групи на лечение не са значителни.
По-нататъшно намаляване на HbA1c и продължително намаляване на теглото с течение на времето са наблюдавани в продължение на най-малко 52 седмици при пациенти, които са завършили както 30-седмичното контролирано проучване, така и неконтролираното удължаване на проучването. ) са постигнали същото подобрение на HbA1c от -2.0% в края на 22 седмици от удължаването от изходното ниво, както и пациентите, лекувани с ексенатид с удължено освобождаване в продължение на 52 седмици.
Таблица 2: Резултати от две проучвания с екзенатид с удължено освобождаване срещу екзенатид с незабавно освобождаване в комбинация само с диета и упражнения, метформин и / или сулфонилурейно производно и метформин и / или тиазолидиндион (с намерение да се лекува проба от пациент)
ES = стандартна грешка, CI = доверителен интервал, * стр
Проведено е 26-седмично проучване, при което 2 mg екзенатид с удължено освобождаване се сравнява с инсулин гларжин веднъж дневно. Екзенатид с удължено освобождаване демонстрира по-големи вариации в HbA1c от инсулин гларжин. В сравнение с лечението с инсулин гларгин, лечението с ексенатид с удължено освобождаване значително намалява средното телесно тегло и е свързано с по-малко хипогликемични събития (Таблица 3).
Таблица 3: Резултати от 26-седмично проучване на екзенатид с удължено освобождаване срещу инсулин гларжин в комбинация само с метформин или метформин и сулфонилурейно произволно (намерение за лечение на проба от пациент)
ES = стандартна грешка, CI = доверителен интервал, * стр
¹ Инсулин гларжин се измерва при целевата концентрация на глюкоза от 4,0-5,5 mmol / L (72-100 mg / dL). Средната доза инсулин гларгин в началото на лечението е 10,1 IU / ден с увеличение до 31,1 IU / ден за пациенти, лекувани с инсулин гларжин.
Резултатите на седмица 156 бяха в съответствие с тези, докладвани по-рано в междинния доклад на седмица 26. Лечението с ексенатид с удължено освобождаване постоянно и значително подобрява гликемичния контрол и контрола на теглото, в сравнение с лечението с инсулин гларжин. Резултатите за безопасност след 156 седмици са в съответствие с тези, докладвани на 26 седмици.
В 26-седмично двойно-сляпо проучване екзенатид с удължено освобождаване е сравнен с максималните дневни дози ситаглиптин и пиоглитазон при лица, които също са приемали метформин. Всички групи на лечение са имали значително намаляване на HbA1 спрямо изходното ниво. Екзенатид с удължено освобождаване демонстрира превъзходство по отношение на промяната на HbA1c спрямо изходното ниво спрямо ситаглиптин и пиоглитазон.
Екзенатид с удължено освобождаване демонстрира значително по-голямо намаляване на телесното тегло от ситаглиптин. Пациентите, лекувани с пиоглитазон, са имали повишаване на телесното тегло (Таблица 4).
Таблица 4: Резултати от 26-седмично проучване на екзенатид с удължено освобождаване срещу ситаглиптин e срещу пиоглитазон в комбинация с метформин (намерение за лечение на проба от пациент)
ES = стандартна грешка, CI = доверителен интервал, * стр
Телесно тегло
Намаление на телесното тегло спрямо изходното ниво се наблюдава при всички проучвания с ексенатид с удължено освобождаване. Това намаление на телесното тегло се наблюдава при пациенти, лекувани с екзенатид с удължено освобождаване, независимо от това дали е настъпило гадене, въпреки че намалението е по -голямо в групата на гадене (средно намаление от -2,9 кг до -5,2 кг) кг при наличие на гадене в сравнение с средно намаление от -2,2 кг до -2,9 кг без гадене).
Делът на пациентите, които са имали едновременно намаляване на телесното тегло и HbA1c, варира от 70 до 79% (делът на пациентите, които са имали намаляване на HbA1c варира от 88% до 96%).
Плазмена / серумна кръвна глюкоза
Лечението с ексенатид с удължено освобождаване доведе до значително намаляване на плазмената / серумната глюкоза на гладно, тези намаления се наблюдават още на 4 седмици. Наблюдавани са допълнителни намаления в постпрандиалните концентрации. Подобрението на плазмената / серумната глюкоза на гладно се поддържа в продължение на 52 седмици.
Бета-клетъчна функция
Клиничните проучвания с екзенатид с удължено освобождаване показват подобрение във функцията на бета-клетките, като се използват методи за измерване като "оценка на модела на хомеостазата" (HOMA-B). Продължителността на ефекта върху функцията на бета-клетките се поддържа 52 седмици.
Кръвно налягане
Намаляване на систоличното кръвно налягане (от 2,9 mmHg до 4,7 mmHg) се наблюдава при проучвания с ексенатид с удължено освобождаване. В сравнително проучване с ексенатид с незабавно освобождаване на 30 седмици, както ексенатид с удължено освобождаване, така и с незабавно освобождаване значително намалява систоличното кръвно налягане от изходното ниво (съответно 4,7 ± 1,1 mmHg и 3,4 ± 1,1 mmHg) и разликата между леченията не е значителна. Подобряването на кръвното налягане се поддържа в продължение на 52 седмици.
Липиди на гладно
Ексенатид с удължено освобождаване не показва неблагоприятни ефекти върху липидните параметри.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата е отложила задължението за представяне на резултатите от проучвания с екзенатид с удължено освобождаване в една или повече подгрупи от педиатричната популация със захарен диабет тип 2 (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба.).
05.2 "Фармакокинетични свойства -
Характеристиките на абсорбция на ексенатид отразяват характеристиките на забавено освобождаване на формулировката на ексенатид с продължително освобождаване. След като се абсорбира в кръвообращението, екзенатид се разпределя и елиминира според известните системни фармакокинетични свойства (както е описано в този раздел).
Абсорбция
След седмично приложение на 2 mg екзенатид с удължено освобождаване, средните концентрации на екзенатид надвишават най-ниските ефективни концентрации (~ 50 pg / mL) за 2 седмици с постепенно увеличаване на средната плазмена концентрация на екзенатид за 6-7 седмици. ml се поддържа, което показва, че е постигнато равновесно състояние. Стационарните концентрации на ексенатид се поддържат в рамките на едноседмичния интервал от време между дозите с минимални колебания (на пикове и спадове) от тази средна терапевтична концентрация.
Разпределение
Средният видим обем на разпределение на ексенатид след подкожно приложение на единична доза екзенатид е 28 L.
Биотрансформация и елиминиране
Неклиничните проучвания показват, че ексенатид се елиминира предимно чрез гломерулна филтрация с последващо протеолитично разграждане. Средният видим клирънс на ексенатид е 9 l / h. Тези фармакокинетични характеристики на ексенатид не зависят от дозата. Приблизително 10 седмици след прекратяване на терапията с ексенатид с удължено освобождаване плазмените концентрации на екзенатид падат под минималните откриваеми концентрации.
Специални популации
Увреждане на бъбреците
Популационният фармакокинетичен анализ на пациенти с бъбречно увреждане, които са получили 2 mg екзенатид с удължено освобождаване, показва, че може да има увеличение на системната експозиция съответно с приблизително 74% и 23% (медиана на прогнозата във всяка група) при пациенти с умерена тежест (N = 10) и леко (N = 56) бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (N = 84).
Чернодробна недостатъчност
Не са провеждани фармакокинетични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Ексенатид се елиминира предимно чрез бъбреците; следователно, чернодробната дисфункция не се очаква да промени плазмените концентрации на ексенатид.
Пол, раса и телесно тегло
Пол, раса и телесно тегло нямат клинично значимо влияние върху фармакокинетичните свойства на ексенатид.
Възрастни граждани
Данните при пациенти в напреднала възраст са ограничени, но не предполагат значителни промени в експозицията на екзенатид с увеличаване на възрастта до приблизително 75 години.
При фармакокинетично проучване на ексенатид с незабавно освобождаване при пациенти с диабет тип 2, прилагането на ексенатид (10 микрограма) води до средно увеличение на AUC на ексенатид от 36% при 15 възрастни пациенти на възраст от 75 до 85 години в сравнение с 15 лица на възраст между 45 и 65 години вероятно свързани с намалена бъбречна функция в по -възрастната възрастова група (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Във фармакокинетично проучване с ексенатид с незабавно освобождаване при 13 пациенти с диабет тип 2 на възраст от 12 до 16 години, прилагането на ексенатид (5 микрограма) като еднократна доза води до малко по-ниски средни стойности на AUC (16 % по-ниски) и Cmax ( 25% по-ниски) от тези, наблюдавани при възрастни пациенти Не са провеждани фармакокинетични проучвания с ексенатид с удължено освобождаване при педиатричната популация.
05.3 Предклинични данни за безопасност -
Неклиничните данни не показват особен риск за хората въз основа на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократни дози или генотоксичност, проведени с ексенатид с незабавно освобождаване или удължено освобождаване.
В 104-седмично проучване за канцерогенност с екзенатид с удължено освобождаване се наблюдава статистически значимо увеличение на честотата на С-клетъчни тумори на щитовидната жлеза (аденом и / или карцином) при плъхове при всички дози (1,4 до 26 пъти клиничната експозиция при хора с екзенатид с удължено освобождаване). Понастоящем значението на тези находки за хората не е известно.
Проучванията при животни с ексенатид не показват директни вредни ефекти върху фертилитета; високи дози екзенатид причиняват скелетни ефекти и намаляват развитието на плода и новороденото.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Помощни вещества -
Прах
поли (D, L-лактид-ко-гликолид);
захароза.
Разтворител
кроскармелоза натрий;
натриев хлорид;
полисорбат 20;
натриев дихидрофосфат монохидрат;
динатриев фосфат хептахидрат;
вода за инжекции.
06.2 Несъвместимост "-
При липса на проучвания за съвместимост, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
06.3 Срок на валидност "-
3 години.
След спирането
Суспензията трябва да се инжектира веднага след смесване на праха и разтворителя.
06.4 Специални условия на съхранение -
Съхранявайте в хладилник (2 ° C - 8 ° C).
Не замразявайте.
Преди употреба комплектът може да се съхранява до 4 седмици при температура под 30 ° C.
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите лекарството от светлина.
За условията на съхранение след смесване на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката -
Прахът е опакован в 3 ml стъклен флакон тип I, затворен с диск с хлоробутилова гума и алуминиево уплътнение с пластмасова капачка.
Разтворителят е опакован в предварително напълнена спринцовка от стъкло тип I от 1,5 ml, затворена с капачка от бромобутилова гума и гумено бутало.
Всеки комплект с единична доза съдържа един флакон с 2 mg ексенатид, една предварително напълнена спринцовка с 0,65 ml разтворител, един съединител за флакон и две инжекционни игли (една резервна).
Опаковка от 4 комплекта с една доза и мултипакет, съдържащ 12 комплекта с една доза (3 опаковки x 4). Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене -
Пациентът трябва да бъде посъветван да изхвърли иглата безопасно, като иглата все още се поставя след всяка инжекция. Пациентът не трябва да съхранява никакви компоненти от комплекта за еднократна употреба.
Разтворителят трябва да бъде визуално проверен преди употреба. Разтворителят трябва да се използва само ако е бистър и без частици. След суспендиране сместа трябва да се използва само ако изглежда бяла до почти бяла и мътна.
Ексенатид с удължено освобождаване трябва да се инжектира веднага след суспендиране на праха в разтворителя.
Екзенатид с удължено освобождаване не трябва да се използва, ако е бил замразен.
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА „РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ТЪРГОВЕ“
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Швеция
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВЕ -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО -
Дата на първо разрешаване: 17 юни 2011 г.
Дата на последното подновяване: 17 юни 2016 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА -
Февруари 2016 г.