Ендотелин

Биологична роля

Както подсказва самият термин, ендотелинът е семейство пептиди, секретирани от ендотелни клетки. Действието им е вазоконстриктивно и подчертано хипертонично.

Ендотелна физиология

Заедно ендотелните клетки съставляват най -вътрешната обвивка на кръвоносните съдове, поради което представляват контактния елемент между кръвта и артериалната стена. Този интерфейс, считан някога за просто покритие, в момента се описва като истински орган, динамичен и сложен. Сред най -известните вещества, секретирани от около 3 кг ендотел, присъстващ в средностатистически организъм, помним:

• Азотен оксид: газът се отделя бързо в отговор на различни вазодилататорни стимули и след това се инактивира в рамките на няколко секунди, той упражнява „вазодилатиращо и следователно хипотензивно действие и инхибира производството на ЕТ-1
• Ендотелин (ET-1): пептид с вазоконстриктивно действие, следователно хипертоничен, който възниква бавно и продължава от минути до часове.Изглежда, че неговият синтез увеличава и този на азотен оксид, който от своя страна намалява вазоконстрикцията, предизвикана от "ендотелина с ребалансиращ ефект.
• Простациклини (PGI2): инхибират агрегацията на тромбоцитите и действат като вазодилататори

Обикновено има баланс между вазоконстриктивни и вазодилатиращи фактори, но когато ендотелините се синтезират в прекомерни количества, те допринасят за появата на хипертония и сърдечни заболявания.

В момента са известни три изоформи на ендотелин:

Ендотелин-1 (ET-1) е пептид от 21 аминокиселини: това е единствената или във всеки случай основната изоформа, синтезирана от ендотела, изолирана за първи път от Янагисава през 1988 г .; също се синтезира в по-малка степен от гладката мускулатура, от червата и надбъбречните жлези, а в добри количества и от бъбреците и мозъка

Ендотелините ЕТ-2 и ЕТ-3 са вместо това пептиди, винаги съставени от 21 аминокиселини, синтезирани в други места на тялото: ЕТ-2 е много по-слабо разпространен и присъства главно в бъбреците и червата; ЕТ-3 е концентриран в мозъка, белите дробове, червата и надбъбречните жлези

Синтез и биологични функции

Синтезът на ЕТ-1, схематично показан на фигурата, е много сложен: той започва от голяма молекула-предшественик, препроендотелин, който след това се подлага на поредица ензимни интервенции, които го редуцират първо до "голям ендотелин" (голям ЕТ), а след това - чрез действието на "ендотелинов конверсивен ензим (ECE -1 или Ендотелинов конвертиращ ензим) - към Ендотелин 1 (ET -1).

Синтезът на ендотелин-1 се стимулира от множество фактори с вазоконстриктивно действие, освободени по време на травма или възпалителни състояния

тромбин, ангиотензин II, катехоламини, вазопресин, брадикинин, хипоксия, провъзпалителни цитокини (интерлевкин-1, фактор на туморната некроза-α)

докато се инхибира от:

азотен оксид, натриуретични пептиди, хепарин, PGE2, PGI2, висок стрес при пълзене

Функции

В допълнение към мощните си вазоконстриктивни свойства, особено насочени към коронарните, бъбречните и мозъчните съдове с "интензивност 10 пъти по -голяма от тази на ангиотензин - ендотелин 1 също изпълнява" действие:

• положителен инотропен за сърцето (увеличава силата на свиване)
• стимулиране на клетъчната пролиферация, с митогенен ефект върху съдовите гладкомускулни клетки
• модулатор на дейностите на симпатиковата система и на ренин ангиотензиновата система

Клинично значение

При физиологични условия концентрацията на ЕТ-1 в кръвта е доста ниска и във всеки случай по-ниска от тази, способна да упражнява вазоконстриктивно действие.Поради това ендотелинът играе водеща роля в поддържането на базалния съдов тонус, действайки в синергия с други фактори. .

В допълнение към повишаването на кръвното налягане, ентотелин-1 играе важна роля при възпалението и атерогенезата. Всъщност, масово увеличаване на плазмената ендотелинова честота се случва по време на тежки сърдечно-съдови събития, като кардиогенен шок, остър инфаркт. чернодробна трансплантация.

• плазмената концентрация на ЕТ е максимална в ранните стадии на остър миокарден инфаркт и постепенно намалява през следващите часове
• при усложнен остър миокарден инфаркт стойностите на ендотелина остават повишени дори за няколко дни.

Следователно като лабораторен маркер нивата на ендотелин-1 изглеждат обратно пропорционални на времето на преживяемост на пациента (колкото по-високи и по-устойчиви са те, толкова по-тежко е състоянието на пациента):

Нивата на ендотелин-1 също се повишават в присъствието на:

• белодробна хипертония
• сърдечна недостатъчност
• бъбречна недостатъчност
• бъбречна исхемия
• цироза и асцит

докато в присъствието на артериална хипертония, експерименталните данни изглеждат донякъде противоречиви, до такава степен, че като цяло нивата на ендотелин са сравними с тези, открити при пациенти с нормотензия. Като цяло обаче нивата на ЕТ-1 са по-високи при хипертоници с напреднало заболяване, вероятно поради съдови усложнения, свързани с хипертония.

Ендотелинови рецептори

За да осъществят своето действие, ендотелинът взаимодейства с поне два различни рецепторни подтипа:

• ВЪЗРАСТ:
  • ХИПЕРТЕНЗИВЕН ЕФЕКТ → вазоконстрикция, повишена сила на свиване на сърцето и кръвна концентрация на алдостерон, с последващо задържане на натрий
  • висок афинитет към ЕТ-1 и в по-малка степен към ЕТ-2
  • изразени главно на нивото на съдовата гладка мускулатура
• ET-B:
  • ХИПОТЕНЗИВЕН ЕФЕКТ → стимулирането на тези рецептори - вторично поради увеличаването на производството на азотен оксид - предизвиква вазодилатация с цел да модулира (овлажнява) вазоконстриктивните и митогенни ефекти на ендотелина
  • равен афинитет за трите изоформи
  • експресирани главно в ендотелните и гладкомускулните клетки

Съществуването на трети тип рецептори също е предложено

• ET-C:
  • ХИПОТЕНЗИВЕН ЕФЕКТ
  • висок афинитет към ЕТ-3
  • изразени главно в нервната система

Ендотелин и антихипертензивни лекарства

След като изясниха, най-общо, биологичната роля на ендотелина, усилията на изследователите бяха насочени към синтеза на лекарства, способни да блокират тяхното свързване с рецептора на ЕТ-А, или да намалят техния синтез чрез блокиране на активността на ензима ECE-1 (Ендотелинов конвертиращ ензим); и в двата случая целта на лекарството беше да отмени вазоконстрикторния и следователно хипертоничен ефект на ендотелина, като по този начин получи много полезни лекарства за лечение на хипертония и за предотвратяване на нейните усложнения, особено в бъбреците.

Лекарство, което наскоро влезе в терапията, е бозентан, двоен антагонист на ETa и ETB рецептора, приеман през устата и използван за лечение на белодробна артериална хипертония.