Цисплатин

Цисплатин е химиотерапевтично лекарство, принадлежащо към класа на алкилиращи агенти. Счита се за мощен антитуморен агент, дотолкова, че е включен в списъка на основните лекарства, съставен от Световната здравна организация;

този списък съдържа имената на всички лекарства, считани за важни в системата на първичната здравна помощ.

Терапевтични показания

Цисплатин може да се използва самостоятелно или в комбинация с други противоракови средства за лечение на различни видове рак, включително:

• Рак на яйчниците, напреднал или метастатичен;
• Рак на пикочния мехур, напреднал или метастатичен;
• Рак на тестисите, напреднал или метастатичен;
• Напреднал или метастатичен дребноклетъчен и недребноклетъчен рак на белия дроб
• Плоскоклетъчен рак на главата и шията, напреднал и метастатичен.

Цисплатин е особено ефективен при лечението на рак на тестисите: когато се използва в комбинация с блеомицин (цитотоксичен антибиотик) или винбластин (антимитотик) значително увеличава шансовете за възстановяване.

Цисплатин може да се използва и в комбинация с Оже -терапия, определен вид лъчетерапия който използва електронни лъчи с ниска енергия за облъчване на злокачествените клетки, които съставляват тумора.

Проведени проучвания и клинична ефикасност

1. Комбинирана терапия с цисплатин при лечението на напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб

Zhongliu Yaoxue, 3, 293-296
Наблюдение върху клиничната ефикасност на пеметрексед и доцетаксел, съответно комбинирани с цисплатин при лечението на напреднал неклетъчен рак на белия дроб
Ма, Цин; Zhang, Junfeng; Li, Jianjun; Бай, Цинся; Лю, Янтанг

Цисплатин често се използва в комбинация с други противоракови лекарства.
Това проучване е проведено, за да се установи ефикасността и безопасността на комбинираните терапии с пеметрексед, доцетаксел и цисплатин.
Проведено е на 97 пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб. Пациентите бяха разделени на две групи; на една група се дава цисплатин в комбинация с пеметрексед (агент антиметаболит), докато другата група получава цисплатин в комбинация с доцетаксел (агент антимитотичен).
Проучването показа, че двете терапевтични стратегии имат еднаква ефикасност.Въпреки това, терапията с пеметрексед и цисплатин показва значително по -ниска честота на странични ефекти - като левкопения, анемия, тромбоцитопения, гадене и повръщане - от терапията с доцетаксел.

2. Комбинирана терапия с цисплатин, флуороурацил и елеми емулсия при лечение на напреднал рак на стомаха

Zhongguo Yaoye, 23, 53-55
Клинична оценка на перорална емулсия elemi, комбинирана с цисплатин и флуороурацил при лечение на напреднал рак на стомаха в 64 случая
Хайде, Xiaohui

L "elemi е олеорезина, получена чрез изрязване на ствола на растения, принадлежащи към семейството на Burseraceae.
В това проучване 64 пациенти - страдащи от напреднал рак на стомаха - са преминали комбинирана терапия на базата на цисплатин и флуороурацил, към които е добавено оралното приложение на „елеми емулсия. Проучването показа, че комбинацията лекарство -емулсия може значително да подобри лечебната ефикасност на терапия без увеличаване на нежеланите реакции. Всъщност, при терапия само с цисплатин и флуороурацил е установено, че едногодишната преживяемост е 45%; добавяйки емулсията, обаче, процентът на оцеляване изглежда се увеличава до 56%.

3. Облекчаване на страничните ефекти, причинени от цисплатин след приема на масло от ветивер

Food and Chemical Toxicology, 81, 120-128
Маслото от ветивер (Java) намалява индуцирания от цисплатин оксидативен стрес, нефротоксичност и миелосупресия при швейцарски мишки албиноси
Синха, Сонали; Джотирамаджаям, Маниваннан; Гош, Маносий; Яна, Адити; Чатърджи, Урми; Мукерджи, Анита

Употребата на цисплатин, въпреки неговата ефективност, е ограничена поради тежките странични ефекти, които води до това.

Целта на това проучване е да се изследват защитните ефекти на "Масло от ветивер Java. Оценката е проведена върху швейцарски мишки албиноси, на които е дадено перорално масло от ветивер в продължение на седем дни преди прилагането на цисплатин. След този период лекарството се прилага. Проучването демонстрира значително отслабване на бъбречната токсичност и миелосупресията, индуцирана от цисплатин.Поради това това проучване подчертава интересните защитни способности на маслото от ветивер срещу страничните ефекти, предизвикани от терапията с цисплатин.

Предупреждения

Цисплатин трябва да се прилага под строг надзор на лекар, специализиран в прилагането на противоракови химиотерапевтични средства.
Лекарството е опаковано в тъмни бутилки, тъй като е фоточувствително; следователно трябва да се съхранява далеч от светлина.
Цисплатин е в състояние да реагира с метален алуминий, образувайки черна утайка от платина.Поради това лекарството трябва да се прилага, като се избягва използването на игли, спринцовки и катетри, съдържащи алуминий.
Те трябва да бъдат преди, по време и след целия период на терапия наблюдавани на бъбречни функции, черния дроб, хематопоетичен (количество кръвни клетки) и серумни електролити (калций, магнезий, натрий, калий).

Взаимодействия

Прилагане на цисплатин едновременно с други вещества нефротоксичен (т.е. токсичен за бъбреците) - като например цефалоспорини, аминогликозиди или контрастни вещества - потенцира токсичния ефект върху бъбреците.
По време и след лечението с цисплатин се препоръчва да се използват с повишено внимание други лекарства, които се екскретират главно чрез бъбреците.

Едновременно приложение на лекарства ототоксичен (токсични за ухото) - като аминогликозиди и бримкови диуретици - могат да засилят токсичността на цисплатин за ухото.
L "ифосфамид (а противотуморен алкилиращ агент) може да увеличи риска от загуба на слуха при лечение с цисплатин.

Съвременното използване на миелосупресивни агенти или лъчетерапия те могат да увеличат миелосупресивната активност на цисплатин.

Ако цисплатин се прилага в комбинация а винбластин или блеомицин може да предизвика феномена на Рейно.

Едновременното приложение на цисплатин e доцетаксел може да предизвика невротоксични ефекти (токсични за нервната система) по -сериозни от тези, предизвикани от еднократния прием на двете лекарства.

Ефективността на цисплатин може да бъде намалена, като се приемат някои хелатиращи агенти, като например пенициламин.

Странични ефекти

Страничните ефекти, дължащи се на приложението на цисплатин, могат да варират в зависимост от приложената доза и според това дали лекарството се използва при монотерапия или при комбинирана химиотерапия. Освен това съществува голяма променливост на отговора дори между един индивид и друг.
По -долу са някои от страничните ефекти от лечението с цисплатин.

Нефротоксичност

Цисплатин е изключително нефротоксичен (токсичен за бъбреците), особено при тези пациенти с вече съществуваща бъбречна дисфункция. Нефротоксичността на цисплатин е a ограничаващ дозата страничен ефект: означава, че този вид токсичност намалява дозата лекарство, която може да се приложи на пациента.

Невротоксичност

Там невротоксичност причинено от цисплатин е дозозависими, тоест се увеличава с увеличаване на дозата на приеманото лекарство.Може да се прояви с настъпването на парестезия (загуба на усещане в крайниците или други части на тялото), на арефлексия (пълна загуба на рефлекси) и на загуба на проприоцепция, тоест загуба на способността да възприема и разпознава позицията на тялото си в космоса.
По време и след лечението с цисплатин трябва да се извършват редовни неврологични проверки.

Ототоксичност

Обикновено се проявява под формата на шум в ушите (свистене, бръмчене, шумолене или пулсиране в ухото) и / или с загуба на слуха. Загубата на слуха може да бъде едностранна или двустранна и има тенденция да става по -тежка при многократни дози.
Трябва да се направи внимателна аудиометрична проверка преди започване на терапията с цисплатин и между дозите.

Миелосупресия

Цисплатин може да предизвика миелосупресия, тоест в полза на потискане на костния мозък. Това изтриване води до a намалена хематопоеза (намален синтез на кръвни клетки).

Намаленият синтез на кръвни клетки може да доведе до:

• анемия (намалено количество хемоглобин в кръвта);
• левкопения (намален брой бели кръвни клетки), което води до повишена чувствителност към заразни инфекции;
• тромбоцитопения (намален брой тромбоцити) с повишен риск от кървене.

Миелосупресията е страничен ефект дозозависими.

Гадене и повръщане

Цисплатинът е мощен еметогенен (предизвиква повръщане) и - освен ако не се прилагат антиеметични (антивомитиращи) лекарства - този страничен ефект се проявява почти винаги.
По принцип антиеметиците (като например ондансентрон) в комбинация с кортикостероиди (като например дексаметазон).

Електролитни смущения

Цисплатин може да причини хипомагнезиемия, хипокалиемия И хипокалциемия, или - съответно - намаляване на нивата на магнезий, калий и калций в кръвта.

Сърдечни патологии

Терапията с цисплатин може да провокира сърдечни аритмии, включени брадикардия И тахикардия. По -специално, тези ефекти са наблюдавани, когато цисплатин се използва в комбинация с други цитотоксични лекарства.
Може да се прояви хипертония и в някои случаи това може да се случи инфаркт на миокарда дори няколко години след края на терапията.

Съдови патологии

Много често се случва флебит в областта, където се инжектира цисплатин.
Те също могат да възникнат церебрална исхемия или миокард.

Дихателни патологии

Те могат да се появят след лечение с цисплатин диспнея, дихателна недостатъчност и в някои случаи, пневмония.

Хепато-билиарни нарушения

Цисплатин може да причини нарушена чернодробна функция и повишени кръвни нива на трансаминази (ензими, използвани като индикатори за откриване на възможно увреждане на черния дроб) и на билирубин (жълт пигмент, съдържащ се в жлъчката, произведен от катаболизма на хемоглобина).

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Те могат да се проявят еритема, язви и кожни обриви в зоната, където е инжектиран цисплатин, също може да възникне алопеция.

Механизъм на действие

Цисплатин - както всички алкилиращи агенти - е в състояние да образува връзки с двете нишки, които изграждат ДНК.

ДНК се състои от две нишки, свързани една около друга, за да образуват двойна спирала.

ДНК се състои от много мономери, наречени нуклеотиди. Има 4 вида нуклеотиди: аденин (А), гуанин (G), цитозин (С) и тимин (Т), които се комбинират с уникални двойки АТ (аденин-тимин) и CG (цитозин-гуанин), държани заедно чрез водородни връзки .

Последователността от бази, присъстващи по молекулата на ДНК, носи генетичната информация.

Двойната верига на ДНК се състои от четири основни единици, наречени азотни основи: тези молекули са цитозин, тимин, аденин и гуанин. Цисплатинът проявява своето цитотоксично действие, като се свързва с азотен атом, присъстващ в структурата на гуанин, но също така е в състояние да образува връзки с аденин. на програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

Начин на употреба - дозиране

Цисплатин е бистра, светложълта течност. Администрирането обикновено се извършва за интравенозна инфузия в рамките на 6-8 часа.
Приложената доза цисплатин зависи от вида рак, който възнамерявате да лекувате, и от това дали лекарството се използва самостоятелно или в комбинация с други лекарства.

Монотерапия

Само цисплатин може да се прилага по два различни начина:

• Единична доза, в количество, вариращо от 50 до 120 mg / m2 телесна повърхност на всеки 3-4 седмици;
• Дробни дози, в количество, вариращо от 15 до 20 mg / m2 на ден, в продължение на пет последователни дни, на всеки 3-4 седмици.

Тези дози могат да се прилагат както при възрастни, така и при деца.

Комбинирана химиотерапия

Ако цисплатин се използва в комбинирана химиотерапия, приложената доза трябва да бъде намалена Обикновено обичайната доза е 20 mg / m2 или повече, прилагана като единична доза на всеки 3-4 седмици.

В случай на лечение на рак на шийката на матката, цисплатин обикновено се използва в комбинация с лъчетерапия.В този случай обичайната приложена доза е 40 mg / m2 седмично, в продължение на шест седмици.

Поради бъбречната токсичност на цисплатин, приложената доза трябва да бъде намалена при пациенти с бъбречна дисфункция.
За да се избегне или поне да се съдържа увреждането на бъбреците, причинено от цисплатин, пациентите трябва да бъдат хидратирани с разтвори, съдържащи хлориди. Те могат да се прилагат солеви диуретици или манитол за насърчаване на продължителната екскреция на лекарството по време и след терапията.

Бременност и кърмене

Няма достатъчно данни за употребата на цисплатин от бременни жени, но се подозира, че той може да причини тежки вродени дефекти.
Проучванията, проведени върху животни обаче, показват репродуктивна токсичност И трансплацентарна канцерогенност. Следователно цисплатин може да бъде токсичен за плода, ако се прилага на бременна жена, затова се препоръчва да се избягва употребата му.
Трябва да се вземат предпазни мерки и от двата пола по време и най -малко шест месеца след терапията с цисплатин, за да се избегне бременност.
Тъй като цисплатин се екскретира и в кърмата, не се препоръчва употребата му по време на кърмене.

Противопоказания

Употребата на цисплатин е противопоказана при пациенти, алергични към самото лекарство или към други съединения, съдържащи платина.

Цисплатин е противопоказан при пациенти с миелосупресия, при пациенти с бъбречна дисфункция и при дехидратирани пациенти. Също така е противопоказан при пациенти с увреден слух.

Откриване на цисплатин

Подобно на много от откритията, които революционизираха света на химията и медицината, откритието на цитотоксичното действие на цисплатин също се случи случайно.
Първоначално цисплатинът е описан за първи път през 1845 г. от италианския химик Микеле Пейроне и дълго време е известен като „Пейронов хлорид“.

През 1965 г. американският химик Барнет Розенберг и колегите му от Мичиганския университет провеждат експерименти за изследване на възможните ефекти на електрическото поле върху растежа на бактериалните клетъчни култури.
Експериментът е проведен върху бактериални култури на Ешерихия коли инкубирани в културална среда, съдържаща амониев хлорид (необходим за растежа на бактериите) в камера, съдържаща два платинени електрода.
Учените отбелязват, че когато се приложи електрическото поле, бактериалната репликация спира. Растежът на бактериите не е прекъснат, но те вече не растат по нормален начин, а по ненормален начин. Учените заключиха, че прилагането на електрическото поле генерира химически видове, способни да променят растежа на бактериите и да блокират тяхното размножаване. Изследванията на Розенберг продължават, докато той разбира, че цитотоксичното действие се дължи на образуването на органометален комплекс: цисплатин.
Впоследствие бяха проведени многобройни проучвания за оценка на потенциала на цисплатин при лечението на рак.
През декември 1978 г. Американската администрация по храните и лекарствата одобри употребата на цисплатин за лечение на рак на тестисите и яйчниците, а на следващата година беше одобрен в други европейски страни.