Епидемиологичните данни на момента казват, че: SARS-CoV-2 присъства в над 200 страни по света, приблизително 113 милиона души са се разболели от COVID-19 по целия свят (февруари 2021 г.), а от тях 2,5 милиона починал.
SARS-CoV-2 е вирус, който засяга предимно дихателните пътища, причинявайки симптоми като кашлица, настинка, треска и в тежки случаи затруднено дишане; понякога обаче може да предизвика и системно възпаление, причинявайки сепсис, сърдечна недостатъчност и дисфункция на много органи.
SARS-CoV-2 инфекцията е особено опасна за лица над 60 години, за тези с хронични заболявания (например: диабет, коронарна артериална болест) и за хора на терапия с лекарства за потискане на имунната система (например: химиотерапия, имуносупресори).
Тази статия има за цел да анализира структурата, генома и протеините на SARS-CoV-2 и да предостави фундаментална информация, свързана с патогенезата на вируса.
За допълнителна информация: SARS-CoV-2: Как да разпознаем първите симптоми и какво да правим , SARS-CoV-2 е положителен едноверижен РНК вирус с перикапсид (или плик).
Перикапсидът е вид обвивка, поставена около капсида на някои вируси; той се състои от фосфолипиди и гликопротеини.
SARS-CoV-2 притежава геном от 29 881 азотни основи, който кодира 9 860 аминокиселини.
Този геном е разделен на гени за структурни протеини и гени за неструктурни протеини.
Структурните протеинови гени кодират протеина с шипове (съкратено S), перикапсиден протеин (съкратено Е, от обвивката), мембранния протеин (съкратено М) и нуклеокапсиден протеин (съкратено N).
Както подсказва името, структурните протеини се комбинират, за да образуват структурата на SARS-CoV-2.
Гените за неструктурни протеини, от друга страна, кодират протеини, като протеазата, подобна на 3-химотрипсин, протеазата, подобна на папаин, или РНК-зависимата РНК полимераза, чиито функции регулират и насочват репликационните процеси. сглобяване на вируси.
По-долу е дадено описание на отделните структурни протеини, с акцент върху протеин S, и на неструктурните протеини.
Знаете ли, че ...
SARS-CoV-2 споделя приблизително 82% от генома си с коронавирусите SARS-CoV (отговорен за SARS) и MERS-CoV (отговорен за близкоизточния респираторен синдром).
За да научите повече: Коронавирус: Какво са те? появата на корона (оттук и терминът "коронавирус").
Протеинът с шипове тежи 180-200 kDa (прочетете kiloDalton) и се състои от 1 273 аминокиселини.
Спайкът се състои от два основни аминокиселинни компонента, наречени S1 субединици (14-685) и S2 субединици (686-1.273):
- Субединицата S1 е домакин на аминокиселинна последователност, известна като RBD (английски акроним за "Рецепторен свързващ домейн", т.е. рецептор свързващ домейн), който е от съществено значение за свързването на вируса с клетките на гостоприемника (т.е. човешкото същество).
- Субединицата S2, от друга страна, е мястото на аминокиселинни последователности (фузионен пептид, HR1, HR2, трансмембранен домейн и цитоплазмен домейн), чиято последна функция е да благоприятства сливането и навлизането на вируса в клетките гостоприемници.
В своето родно състояние (т.е. когато вирусът не заразява никого), протеинът на шипа е под формата на неактивен предшественик.Когато обаче вирусът срещне потенциален организъм, който да бъде заразен, той незабавно преминава в активна форма: протеазите на прицелните клетки задействат процеса на активиране (така че самият гостоприемник го активира!), Които „разбиват“ шип и образуват субединици S1 и S2.
Как действа протеинът от шип SARS-CoV-2
Функционирането на протеина с шипове SARS-CoV-2 е сложно; въпросната статия има за цел да я опрости максимално, така че да бъде разбрана от читателите.
Протеинът от шипове е от съществено значение за иницииране на процеса на инфекция на гостоприемника; с други думи, това е оръжието, което Новият коронавирус използва, за да причини инфекцията, известна като COVID-19.
Процесът на инфекция, предизвикан от скок, може да бъде разделен на два етапа:
- Свързването с клетката гостоприемник. Това е фазата, в която вирусът атакува и се свързва с клетките на организма, който след това ще зарази.
- Сливането на вирусната мембрана (по същество на вируса) с мембраната на клетката гостоприемник. Това е фазата, която позволява на вируса да влезе в клетките на атакувания организъм и да разпространи генома си там.
Свързване с клетки -гостоприемници
Спайк протеинът се свързва с клетките гостоприемници чрез RBD последователността на S1 субединицата.
Научните изследвания са установили, че RBD последователността се свързва с клетките гостоприемници посредством "взаимодействие с ACE2 рецептора, поставен върху повърхността на плазмената мембрана на самите клетки.
ACE2 е ензим и е хомоложен на ACE, протеинът, отговорен за превръщането на ангиотензин 1-9.
При хората ACE2 се намира главно на повърхността на плазмената мембрана на клетките на органи като белите дробове, червата, сърцето и бъбреците.
След като S1 субединицата е свързана с ACE2, S протеинът започва да променя конформацията; това събитие благоприятства фазата на сливане и навлизането на вируса в клетката гостоприемник.
Свързването с ACE2 и произтичащата от него конформационна промяна са два основни аспекта за реализирането на ваксината срещу SARS-CoV-2 и за разбирането на механизмите на антигенност и имунен отговор, прилагани от гостоприемника.
Съществува обаче проблем, който трябва да бъде разгледан: мутациите в субединицата S1 и по -специално в RBD последователността могат да променят начина, по който се развива конформационната промяна; следователно това може да повлияе на антигенните характеристики и ефикасността на ваксините (за да научите повече по темата, препоръчваме да прочетете статията, посветена на вариантите на SARS-CoV-2).
Клетъчно сливане на гостоприемника
Спайк протеинът слива вируса с клетката гостоприемник чрез аминокиселинните последователности на S2 субединицата.
Процесът на сливане на вируса се осъществява на вълната на конформационната промяна на протеин S, индуцирана от връзката между RBD и рецептора ACE2 на гостоприемника: промяната в конформацията на шипа, всъщност приближава вирусната мембрана до плазмената мембрана на клетката гостоприемник , до взаимодействието, до сливането между мембраните и накрая, до включването на заразяващия вирус.
След като вирусният геном е вътре в клетката гостоприемник, вирусът започва своята репликация и процесът на инфекция може да се счита за завършен.
За допълнителна информация: протеинови мутации на Спайк: варианти на SARS-CoV-2 зрял, със своята нуклеинова киселина (ДНК или РНК), затворена в протеинова капсула, наречена капсид.Изследванията в това отношение показват, че протеинът на SARS-CoV-2 е вирупорин, който, след като е в клетката гостоприемник, отива да се локализира върху мембраната на апарата на Голджи и на ендоплазмения ретикулум, за да улесни сглобяването и освобождаването на вириони.
Виропоринът е вирусен протеин, който действа като мембранен канал в клетките на гостоприемника.
Протеинът на SARS-CoV-2 е много подобен на този на SARS-CoV, докато има някои разлики от този на MERS-CoV.
вирусни, наречени протеази и произведени рано от вируса; тези протеази се грижат за "изрязването" на полипротеините в точни точки, за да се получат единични неструктурни протеини.
Полипротеиновата стратегия (от която се получават по -малки протеини) е много разпространена сред вирусите.
Интересно е да се отбележи, че преди режещите работи, протеините, все още включени в полипротеините, са неактивни, нефункционални; те стават функционални едва след намесата на протеазите и тяхното разцепване по отношение на основните аминокиселинни вериги.
Основната функция на неструктурните протеини на SARS-CoV-2 е да се справят с транскрипцията и репликацията на вирусна РНК.
Трябва обаче да се отбележи, че тези протеини също участват във вирусна патогенеза.
SARS-CoV-2 протеаза
Два неструктурни протеина, фундаментални за SARS-CoV-2, несъмнено са протеазите, които се занимават с "рязане" на полипротеините и образуване на протеините, полезни за транскрипцията и репликацията на вирусна РНК.
Тези протеази са известни като 3-химотрипсин-подобни протеази (съкратено до 3CLpro) и папаин-подобни протеази (съкратено до PLpro).
Като се има предвид, че протеините, които те пораждат, след това служат за разпространение на инфекцията в гостоприемника, въпросните протеази представляват интересна фармакологична цел.
РНК РНК-зависима полимераза
РНК-зависимата РНК полимераза е неструктурният протеин на SARS-CoV-2, необходим за репликацията на вирусния геном, предназначен за нови вириони.
Този неструктурен протеин също би представлявал привлекателна фармакологична цел.
на гостоприемника и ги използва, за да преведе собствения си геном в РНК и да създаде протеините, необходими за репликацията на същия генетичен материал и за сглобяването на нови вириони.Въз основа на горното, ключова роля в транскрипцията и репликацията на вирусна РНК принадлежи на неструктурните протеини.
С транскрипцията и репликацията на вирусния геном, SARS-CoV-2 започва да се разпространява в гостоприемника, инициирайки действителното инфекциозно заболяване.
В тази фаза вирусът действа върху организма гостоприемник както с цитоцидна активност (т.е. убива клетките), така и с имунно-медиирани механизми.
Що се отнася до цитоцидната активност, доказателствата показват, че SARS-CoV-2 индуцира апоптоза (клетъчна смърт) и клетъчен лизис; по-конкретно се оказа, че вирусът произвежда синцитий в заразената клетка и причинява разкъсване на клетката. "Апарат на Голджи , след репликация.
Що се отнася до имуно-медиираните механизми, изследванията показват, че SARS-CoV-2 включва както вродената, така и адаптивната имунна система (антитела и Т-лимфоцити).
Защо SARS-CoV-2 е по-заразен от коронавируса SARS?
SARS-CoV, коронавирусът, отговорен за SARS, също нахлува в клетките на гостоприемника, като използва взаимодействието между RBD и ACE2 рецептора, присъстващ в клетките на дихателните пътища.
Съществува обаче важна разлика между този тип свързване и този, въведен от SARS-CoV-2: RBD последователността на коронавируса, отговорен за COVID-19, има много по-голям афинитет към ACE2 и се свързва с него много по-ефективно. , което води до много по -ефективен процес на инвазия на клетките гостоприемници.
Научните изследвания в това отношение показват, че разликата в взаимодействието, описана по-горе, се дължи на различен аминокиселинен състав между RBD на SARS-CoV и RBD на SARS-CoV-2; по -специално, има две аминокиселинни области с важни разлики.
Тази разлика в афинитета обяснява няколко аспекта:
- Причината, поради която SARS-CoV-2 има по-висок R0 от SARS-CoV;
- Причината, че лекарствата и ваксините, насочени към последователността на SARS-CoV RBD и изглеждащи ефективни, не са подходящи срещу SARS-CoV-2.
Какво е R0?
Известен също като "базов репродуктивен номер", R0 представлява средният брой вторични инфекции, произведени от всеки заразен индивид в напълно податлива популация (т.е. никога в контакт с нововъзникващия патоген).
Този параметър измерва потенциалната преносимост на инфекциозно заболяване.
Провъзпалителните цитокини възникват от дейността на определени клетки на имунната система.
При нормални условия те служат за регулиране на имунния отговор, възпалението и хематопоезата.
Освен това клиничните данни и други изследвания показват, че свръхпроизводството на провъзпалителни цитокини, наблюдавано в присъствието на тежка инфекция с SARS-CoV-2, може да се разпространи в други органи (например сърцето), причинявайки им дисфункция, и да повлияе на коагулацията процеси, предизвикващи образуването на тромб.
Когато SARS-CoV-2 предизвиква обширно свръхпроизводство на провъзпалителни цитокини, експертите наричат това явление "синдром на цитокиновата буря".
.jpg)
