Активни съставки: Бевацизумаб
Avastin 25 mg / ml концентрат за инфузионен разтвор
Защо Avastin се използва? За какво е?
Avastin съдържа активното вещество бевацизумаб, хуманизирано моноклонално антитяло (като цяло антителата са вид протеин, който обикновено се произвежда от имунната система, за да помогне на организма да се защити срещу инфекция и рак).
Бевацизумаб селективно се свързва с протеин, наречен „човешки съдов ендотелен растежен фактор“ (VEGF), който присъства върху лигавицата на кръвоносните и лимфните съдове на тялото. Протеинът VEGF определя растежа на кръвоносните съдове в тумора; тези кръвоносни съдове снабдяват тумора с хранителни вещества и кислород. След като бевацизумаб се свърже с VEGF, растежът на тумора се предотвратява чрез блокиране на развитието на кръвоносните съдове, които доставят хранителни вещества. И кислород към тумора Avastin е лекарство, използвано за лечение на възрастни пациенти с напреднал рак на дебелото черво, т.е. дебелото черво или ректума. Avastin ще се прилага в комбинация с химиотерапия, съдържаща лекарство на флуоропиримидинова основа.
Avastin се използва и за лечение на възрастни пациенти с метастатичен рак на гърдата. При пациенти с този тип рак Avastin ще се прилага с химиотерапия на базата на паклитаксел или капецитабин.
Avastin се използва и за лечение на възрастни пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб. Avastin ще се прилага заедно с химиотерапия на базата на платина.
Avastin се използва и за лечение на възрастни пациенти с напреднал рак на бъбреците. При пациенти с този вид рак Avastin ще се прилага с друг вид лекарство, наречено интерферон.
Avastin се използва и за лечение на възрастни пациенти с епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевата тръба или напреднал първичен перитонеален рак. При пациенти с този вид рак Avastin ще се прилага в комбинация с карбоплатин и паклитаксел.
Avastin ще се прилага в комбинация с карбоплатин и гемцитабин, когато се използва при възрастни пациенти с епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевата тръба или напреднал първичен перитонеален рак, чието заболяване се е проявило отново поне 6 месеца след последното им лечение с химиотерапевтичен режим, съдържащ агент на базата на платина.
Avastin ще се прилага в комбинация с паклитаксел, топотекан или пегилиран липозомален доксорубицин, когато се използва при възрастни пациенти с епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевата тръба или напреднал първичен перитонеален рак, чието заболяване се е появило отново по-малко от 6 месеца след последното. лекувани с химиотерапевтичен режим, съдържащ агент на базата на платина.
Avastin се използва и за лечение на възрастни пациенти с персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката. Avastin ще се прилага в комбинация с паклитаксел и цисплатин или алтернативно паклитаксел и топотекан при пациенти, които не могат да бъдат лекувани с платина.
Противопоказания Когато Avastin не трябва да се използва
Не използвайте Avastin:
- ако сте алергични (свръхчувствителни) към бевацизумаб или към някоя от останалите съставки на това лекарство
- ако сте алергични (свръхчувствителни) към продукти, получени от яйчниците на китайски хамстер (CHO) или към други човешки или хуманизирани рекомбинантни антитела.
- ако сте бременна
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Avastin
Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да използвате Avastin
- Възможно е Avastin да увеличи риска от развитие на перфорация в чревната стена. Ако имате състояния, които причиняват възпаление в корема (напр. Дивертикулит, стомашни язви, колит, свързан с химиотерапия), обсъдете това с Вашия лекар.
- Avastin може да увеличи риска от развитие на анормална връзка или преминаване между два органа или съда. Наличието на персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката може да доведе до повишен риск от развитие на връзки между вагината и всяка част от стомашно -чревния тракт.
- Това лекарство може да увеличи риска от кървене или да увеличи риска от проблеми с зарастването на рани след операция. Ако Ви предстои операция, ако сте претърпели голяма операция през последните 28 дни или ако имате хирургическа рана, която все още не е зараснала; не трябва да приемате това лекарство.
- Avastin може да увеличи риска от развитие на тежки инфекции на кожата или по -дълбоките слоеве под кожата, особено ако имате перфорации в чревната стена или имате проблеми с зарастването на рани.
- Avastin може да увеличи честотата на високо кръвно налягане. Ако имате високо кръвно налягане, което не се контролира добре с лекарства за кръвно налягане, моля, обсъдете това с Вашия лекар. Важно е да се уверите, че кръвното Ви налягане е под контрол, преди да започнете лечение с Авастин.
- Това лекарство увеличава риска от наличие на протеин в урината, особено ако вече имате високо кръвно налягане.
- Рискът от образуване на кръвни съсиреци в артериите (вид кръвоносен съд) може да се увеличи, ако сте на възраст над 65 години, имате диабет и сте имали предишни кръвни съсиреци в артериите. Говорете с Вашия лекар, защото кръвни съсиреци могат да доведат до инфаркти и инсулти.
- Avastin също може да увеличи риска от образуване на кръвни съсиреци във вените (вид кръвоносен съд).
- Това лекарство може да причини кървене, особено свързано с тумори кървене. Консултирайте се с Вашия лекар, ако Вие или други членове на семейството Ви имате проблеми със съсирването на кръвта или ако по някаква причина приемате лекарства за разреждане на кръвта.
- Възможно е Avastin да причини кървене в и около мозъка. Консултирайте се с Вашия лекар, ако имате метастатично заболяване, засягащо мозъка.
- Възможно е Avastin да увеличи риска от кървене в белите дробове, включително кръв в кашлицата или слюнката. Обсъдете с Вашия лекар, ако сте забелязали тези събития в миналото.
- Avastin може да увеличи риска от развитие на "сърдечна недостатъчност. Важно е Вашият лекар да знае дали преди това сте приемали антрациклини (напр. Доксорубицин, специален вид химиотерапия, използвана за лечение на някои видове рак) или лъчева терапия на гръдния кош. Или ако имате сърце болест.
- Това лекарство може да причини инфекции и намаляване на броя на неутрофилите (вид кръвни клетки, важни за защита срещу бактерии).
- Възможно е Avastin да предизвика реакции на свръхчувствителност и / или инфузия (реакции, свързани с инжектирането на лекарството). Кажете на Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, ако вече сте имали някакви проблеми след инжекциите, като замаяност / припадък, липса на дишане, подуване или обрив.
- Рядък неврологичен страничен ефект, наречен синдром на задната обратима енцефалопатия, е свързан с лечението с Avastin. Ако имате главоболие, нарушено зрение, объркване или гърчове със или без повишено кръвно налягане, моля, свържете се с Вашия лекар.
Говорете с Вашия лекар, дори ако горното се е случило само в миналото.
Преди да започнете лечение с Avastin или по време на лечение с Avastin:
- ако сте имали или имате болка в устата, зъбите и / или челюстта, или подуване или възпаление в устата, или изтръпване или тежест в челюстта, или загуба на зъб, незабавно уведомете Вашия лекар и зъболекар;
- ако ви предстои инвазивно стоматологично лечение или стоматологична хирургия, моля, кажете на вашия зъболекар, че се лекувате с Avastin, особено ако сте получили или получавате „бисфосфонатна инжекция. Вашият лекар или зъболекар може да предложи да направите зъболекарски преглед -преди да започнете лечение с Avastin.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Avastin
Уведомете Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства.
Комбинацията от Avastin с друго лекарство, наречено сунитиниб малат (предписано при рак на бъбреците и стомашно -чревния тракт) може да причини тежки странични ефекти. Говорете с Вашия лекар, за да се уверите, че не комбинирате тези лекарства.
Уведомете Вашия лекар, ако използвате терапии на базата на платина или таксан за метастатичен рак на белия дроб или гърдата. Тези терапии в комбинация с Avastin могат да увеличат риска от тежки странични ефекти.
Уведомете Вашия лекар, ако наскоро сте получавали или в момента получавате лъчева терапия.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Деца и юноши
Терапията с Avastin не се препоръчва при деца и юноши на възраст под 18 години, тъй като при тази популация пациенти не са установени нито безопасност, нито ползи.
Не давайте Avastin на деца на възраст от 3 до 18 години със злокачествени тумори на мозъка и гръбначния мозък, които растат бързо и се развиват през мозъчната тъкан след неуспех на лечението (рецидив или високостепенна прогресивна глиома), тъй като две ограничени проучвания показват неефективност при тези видове тумори.
Бременност, кърмене и фертилитет
Ако сте бременна, не трябва да използвате Avastin. Avastin може да навреди на нероденото бебе, тъй като може да спре образуването на нови кръвоносни съдове. Вашият лекар ще Ви посъветва да използвате подходящи контрацептивни мерки по време на терапията с Avastin и най -малко 6 месеца след приема на последната доза Avastin.
Ако сте бременна, ако подозирате, че сте бременна, докато приемате това лекарство или планирате да забременеете в близко бъдеще, моля, незабавно говорете с Вашия лекар.
Не трябва да кърмите бебето си, докато приемате Avastin и поне 6 месеца след приема на последната доза Avastin, тъй като Avastin може да попречи на растежа и развитието на вашето бебе.
Avastin може да намали фертилитета при жените. Консултирайте се с Вашия лекар за повече информация.
Посъветвайте се с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете каквото и да е лекарство.
Шофиране и работа с машини
Не е доказано, че Avastin намалява способността за шофиране или работа с инструменти или машини. Въпреки това, при употреба на Avastin са съобщени сънливост и синкоп.
Доза, начин и време на приложение Как да използвате Avastin: Дозировка
Дозировка и честота на приложение
Дозата Avastin, от която се нуждаете, зависи от телесното Ви тегло и вида на рака, който се лекува. Препоръчителната доза е 5 mg, 7,5 mg, 10 mg или 15 mg на килограм телесно тегло. Вашият лекар ще Ви предпише Avastin в подходящата за Вас доза. Лечението с Avastin ще Ви се дава веднъж на всеки 2 до 3 седмици. Броят на инфузиите, които ще получите, ще зависи от отговора на лечението; обаче трябва да продължите лечението, докато Avastin вече не може да спре растежа на тумора. Вашият лекар няма да говори с вас.
Начин и начин на приложение
Avastin е концентрат за инфузионен разтвор. В зависимост от предписаната Ви доза, част от съдържанието на флакона Avastin или целия флакон ще се разрежда с разтвор на натриев хлорид преди употреба. Вашият лекар или медицинска сестра ще Ви дадат този разреден разтвор на Avastin като интравенозна инфузия (капково във вена). Първата инфузия ще се прилага в продължение на 90 минути. Ако това се понася добре, втората инфузия може да се даде в продължение на 60 минути. Следващите инфузии могат да ви бъдат дадени за повече от 30 минути.
Приложението на Avastin трябва временно да се прекъсне
- ако развиете тежки проблеми с високо кръвно налягане, които изискват лечение с лекарства за контрол на кръвното Ви налягане,
- ако имате проблеми с заздравяването на рани след операция,
- ако ще имате "операция".
Прилагането на Avastin трябва да бъде преустановено за постоянно, ако възникне някой от следните проблеми
- тежко високо кръвно налягане, което не може да се контролира с подходящи лекарства, или внезапно и силно повишаване на кръвното налягане,
- наличие на протеин в урината, свързан с оток (подуване на тялото),
- перфорация на чревната стена,
- необичайна връзка или преминаване между трахеята и хранопровода, вътрешните органи и кожата, влагалището и всяка част на стомашно -чревния тракт или между други тъкани, които обикновено не са свързани (фистула) и за които лекарят прецени, че са тежки,
- тежки инфекции на кожата или по -дълбоките слоеве под кожата,
- кръвни съсиреци в артериите,
- кръвни съсиреци в белодробните кръвоносни съдове,
- тежко кървене от всякакъв вид.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели прекалено много Avastin
Ако се дава твърде много Avastin
- Може да почувствате силно главоболие. В този случай незабавно се свържете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
Ако сте пропуснали да приемете доза Avastin
- Вашият лекар ще реши кога е най -добре да приемете следващата доза Avastin. Обсъдете това с Вашия лекар.
Ако спрете приема на Avastin
Прекратяването на лечението с Avastin може да спре действието на ограничаване на туморния растеж. Не спирайте приема на Avastin, докато не говорите с Вашия лекар.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Avastin
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка.
Страничните ефекти, изброени по -долу, са наблюдавани при пациенти, лекувани с Avastin, комбинирани с химиотерапия. Това не означава, че тези странични ефекти задължително са причинени от Avastin.
Алергични реакции
Ако имате алергична реакция, незабавно уведомете Вашия лекар или член на медицинския персонал. Признаците могат да включват: затруднено дишане или болка в гърдите. Възможно е също да има зачервяване на кожата или зачервяване или обрив, втрисане и треперене, гадене (гадене) или повръщане.
Ако получите някоя от описаните по -долу нежелани реакции, незабавно потърсете помощ.
Тежките нежелани реакции, които могат да бъдат много чести (засягат повече от 1 на 10 пациенти), включват:
- високо кръвно налягане,
- чувство на изтръпване или изтръпване в ръцете или краката,
- намаляване на броя на кръвните клетки, включително белите кръвни клетки, които действат срещу инфекции (това може да бъде придружено от треска), и в клетките, които допринасят за съсирването на кръвта,
- чувство на слабост и липса на енергия,
- умора,
- диария, гадене, повръщане и коремна болка.
Тежките нежелани реакции, които могат да бъдат чести (засягат 1 до 10 потребители на 100), включват:
- чревна перфорация,
- кървене, включително кървене в белите дробове при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб,
- артерии, блокирани от кръвен съсирек,
- вени, блокирани от кръвен съсирек,
- белодробни кръвоносни съдове, блокирани от кръвен съсирек,
- вени на краката, блокирани от кръвен съсирек,
- сърдечна недостатъчност,
- проблеми с зарастването на рани след операция,
- зачервяване, лющене, болезненост, болка или образуване на мехури по пръстите или краката,
- намаляване на броя на червените кръвни клетки,
- липса на енергия,
- стомашни и чревни нарушения,
- мускулни и ставни болки, мускулна слабост,
- сухота в устата, свързана с жажда и / или намалена или тъмна урина,
- възпаление на устната лигавица, червата, белите дробове и дихателните пътища, репродуктивните и пикочните пътища,
- язви в устата и хранопровода, които могат да причинят болка и затруднено преглъщане,
- болка, включително главоболие, болки в гърба и болка около таза и ануса,
- локализирани абсцеси,
- инфекция и особено инфекция в кръвта или пикочния мехур,
- намалено кръвоснабдяване на мозъка или инсулт,
- сънливост,
- кървене от носа,
- повишена сърдечна честота (пулс),
- чревна запушване,
- анормални тестове на урината (наличие на протеин в урината),
- задух или намалени нива на кислород в кръвта,
- инфекции на кожата или по -дълбоките слоеве на кожата,
- фистули: абнормна тръбна връзка между вътрешни органи и кожа или други тъкани, които обикновено не са свързани помежду си, включително връзки между вагината и стомашно -чревния тракт при пациенти с рак на шийката на матката.
Тежките странични ефекти с неизвестна честота (честотата не може да бъде оценена от наличните данни) включват:
- тежки инфекции на кожата или по -дълбоките слоеве под кожата, особено ако сте имали перфорации в чревната стена или проблеми с зарастването на рани,
- алергични реакции (признаците могат да включват затруднено дишане, зачервяване на лицето, обрив, ниско или високо кръвно налягане, ниско съдържание на кислород в кръвта, болка в гърдите или гадене / повръщане),
- неблагоприятен ефект върху способността на жените да имат деца (вижте следващите параграфи в списъка на страничните ефекти за допълнителни препоръки),
- състояние на мозъка със симптоми като припадъци (припадъци), главоболие, объркване и промени в зрението (синдром на обратимата обратна енцефалопатия (PRES)),
- симптоми, които предполагат промени в нормалната мозъчна функция (главоболие, зрителни смущения, объркване или гърчове) и високо кръвно налягане,
- запушване на малък кръвоносен съд (и) в бъбрека,
- „необичайно високо кръвно налягане в съдовете на белите дробове, което кара дясната страна на сърцето да работи по -трудно от нормалното,
- перфорация на хрущялната стена, която разделя ноздрите,
- перфорация на стомаха или червата,
- отворена рана или перфорация на лигавицата на стомаха или тънките черва (признаците могат да включват коремна болка, подуване на корема, черни катранени изпражнения, кръв в изпражненията или кръв в повръщане),
- кървене от долната част на дебелото черво,
- увреждане на венците, с излагане на незарастваща челюстна кост, което може да бъде свързано с болка и възпаление на околната тъкан (вижте следващите параграфи в списъка на нежеланите ефекти за допълнителни препоръки),
- перфорация на жлъчния мехур (симптомите и признаците могат да включват коремна болка, треска и гадене / повръщане).
Ако получите някоя от описаните по -долу нежелани реакции, потърсете помощ възможно най -скоро
Много честите нежелани реакции (засягат повече от 1 на 10 пациенти), които не са тежки, включват:
- запек,
- загуба на апетит,
- треска,
- проблеми с очите (включително повишено сълзене),
- промени в речта,
- променено чувство за вкус,
- сополив нос,
- суха кожа, пилинг и възпаление на кожата, промяна в цвета на кожата,
- загуба на телесно тегло.
Честите нежелани реакции (засягат 1 до 10 потребители на 100), които не са тежки, включват:
- гласови промени и дрезгавост.
Пациентите на възраст над 65 години имат повишен риск от следните нежелани реакции:
- кръвни съсиреци в артериите, което може да доведе до инсулт или инфаркт
- намаляване на броя на белите кръвни клетки и клетки, които допринасят за съсирването на кръвта,
- диария,
- чувство на неразположение,
- главоболие,
- чувство на умора,
- високо кръвно налягане.
Avastin може също да причини промени в резултатите от лабораторните тестове, предписани от Вашия лекар. Те включват: намаляване на броя на белите кръвни клетки, особено неутрофили (вид бели кръвни клетки, които помагат за защита срещу инфекция) в кръвта, наличие на протеин в урината, намаляване на калия, натрия или фосфора (a минерал) в кръвта, повишена кръвна захар, повишена алкална фосфатаза (ензим) в кръвта, намален хемоглобин (намира се в червените кръвни клетки и пренася кислород), което може да бъде тежко.
Болка в устата, зъбите и / или челюстта, подуване или образуване на мехури в устата, изтръпване или усещане за тежест в челюстта или разхлабване на зъб. Това може да са признаци и симптоми на костно увреждане на челюстта (остеонекроза). Информирайте незабавно Вашия лекар и зъболекар, ако получите някое от изброените.
Жените в пременопауза (жени с менструален цикъл) могат да забележат нередовен менструален цикъл, липса на менструация и могат да имат отрицателни последици върху плодовитостта. Ако обмисляте да имате деца, трябва да обсъдите това с Вашия лекар, преди да започнете лечението.
Avastin е разработен и произведен за лечение на рак чрез интравенозно инжектиране.
Не е разработен или произведен за приложение чрез инжектиране в окото.
Следователно използването на този начин на приложение не е разрешено.Когато Avastin се инжектира директно в окото (неодобрена употреба), могат да възникнат следните нежелани реакции:
- инфекция или възпаление на очната ябълка,
- зачервяване на окото, поява на частици или плаващи точки в зрителното поле („летящи мухи“), болка в окото,
- светкавици и „летящи мухи“, които прогресират до загуба на част от зрителното поле,
- повишено налягане в окото,
- кръвоизлив в очите.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка.
Като съобщавате нежелани реакции, можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и етикета на флакона след съкращението EXP. Срокът на годност се отнася до последния ден от месеца.
Съхранявайте в хладилник (2 ° C-8 ° C).
Не замразявайте
Съхранявайте флакона във външната опаковка, за да предпазите лекарството от светлина.
Инфузионните разтвори трябва да се използват веднага след разреждане. Не използвайте Avastin, ако забележите някакви частици или промяна в цвета преди приложение.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Съдържание на опаковката и друга информация
Какво съдържа Avastin
- Активната съставка е бевацизумаб.
Всеки ml концентрат съдържа 25 mg бевацизумаб, съответстващ на 1,4-16,5 mg / mL, когато се разрежда, както е препоръчано.
Всеки флакон от 4 ml съдържа 100 mg бевацизумаб, съответстващ на 1,4 mg / ml, когато се разрежда според препоръките.
Всеки флакон от 16 ml съдържа 400 mg бевацизумаб, съответстващ на 16,5 mg / ml, когато се разрежда според препоръките.
- Другите съставки са трехалоза дихидрат, натриев фосфат, полисорбат 20 и вода за инжекции.
Как изглежда Avastin и какво съдържа опаковката
Avastin е концентрат за инфузионен разтвор. Концентратът е бистра, безцветна до светлокафява течност в стъклен флакон, затворен с гумена запушалка. Всеки флакон съдържа 100 mg бевацизумаб в 4 ml разтвор или 400 mg бевацизумаб в 16 ml разтвор. Всяка опаковка Avastin съдържа един флакон.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
AVASTIN 25 MG / ML КОНЦЕНТРАТ ЗА РАЗТВОР ЗА ИНФУЗИЯ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки ml концентрат съдържа 25 mg бевацизумаб *.
Всеки флакон от 4 ml съдържа 100 mg бевацизумаб.
Всеки флакон от 16 ml съдържа 400 mg бевацизумаб.
За разреждане и други препоръки за работа вижте точка 6.6.
* Бевацизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, произведено чрез рекомбинантна ДНК техника в яйчникови клетки на китайски хамстер.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Концентрат за инфузионен разтвор.
Бистра до леко опалесцираща и безцветна до светлокафява течност.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Бевацизумаб в комбинация с химиотерапия на флуоропиримидинова основа е показан за лечение на възрастни пациенти с метастатичен рак на дебелото черво и ректума.
Бевацизумаб в комбинация с паклитаксел е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с метастатичен рак на гърдата. За допълнителна информация относно състоянието на рецептор 2 на човешки епидермален растежен фактор (HER2), моля, вижте точка 5.1.
Бевацизумаб в комбинация с капецитабин е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с метастатичен рак на гърдата, за които терапията с други схеми на химиотерапия, включително таксани или антрациклини, не се счита за подходяща. Пациентите, които са получавали адювантно лечение с таксан или антрациклин през предходните 12 месеца, не трябва да получават лечение с Avastin в комбинация с капецитабин. За повече информация относно състоянието на HER2, моля, вижте раздел 5.1.
Бевацизумаб, като допълнение към химиотерапията на базата на платина, е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с неоперабилен, напреднал, метастатичен или повтарящ се недребноклетъчен рак на белия дроб с предимно неплоскоклетъчна хистология.
Бевацизумаб в комбинация с интерферон алфа-2а е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с напреднал и / или метастатичен бъбречно-клетъчен карцином.
Бевацизумаб, в комбинация с карбоплатин и паклитаксел е показан за първа линия на лечение на епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевата тръба или напреднал първичен перитонеален рак (етап III B, III C и IV, според Международната федерация по гинекология и акушерство (FIGO )) при възрастни пациенти.
Бевацизумаб, в комбинация с карбоплатин и гемцитабин е показан за лечение на възрастни пациенти с първи рецидив на епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевата тръба или първичен перитонеален рак, чувствителен към платина, които не са получавали предишна терапия с бевацизумаб или други инхибитори на фактора. фактор (VEGF) или други агенти, насочени към VEGF рецептора.
Бевацизумаб в комбинация с паклитаксел, топотекан или пегилиран липозомен доксорубицин е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевата тръба или резистентен на платина първичен перитонеален рак, които са получили не повече от два предшестващи режима на химиотерапия и които не са получавали предишна терапия с бевацизумаб или други инхибитори на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) или други агенти, насочени към VEGF рецептори (вж. точка 5.1).
Бевацизумаб, в комбинация с паклитаксел и цисплатин или, алтернативно, паклитаксел и топотекан при жени, които не могат да бъдат лекувани с платина, е показан за лечение на възрастни пациенти с персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката (вж. Точка 5.1).
04.2 Дозировка и начин на приложение
Avastin трябва да се прилага под наблюдението на лекар с опит в употребата на антинеопластични лекарства.
Дозировка
Метастатичен рак на дебелото черво и ректума (mCRC)
Препоръчителната доза Avastin, прилагана чрез интравенозна инфузия, е 5 mg / kg или 10 mg / kg телесно тегло еднократно на всеки 2 седмициили 7,5 mg / kg или 15 mg / kg телесно тегло еднократно на всеки 3 седмици.
Препоръчва се лечението да продължи до прогресиране на заболяването или до появата на неприемлива токсичност.
Метастатичен рак на гърдата (mBC)
Препоръчителната доза Avastin е 10 mg / kg телесно тегло, прилагана веднъж на 2 седмици или 15 mg / kg телесно тегло, прилагана веднъж на 3 седмици като интравенозна инфузия.
Препоръчва се лечението да продължи до прогресиране на заболяването или до появата на неприемлива токсичност.
Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)
Avastin се прилага като допълнение към химиотерапията на базата на платина за до 6 цикъла на лечение, последвано от Avastin самостоятелно до прогресиране на заболяването.
Препоръчителната доза Avastin е 7,5 mg / kg или 15 mg / kg телесно тегло, прилагана веднъж на 3 седмици чрез интравенозна инфузия.
Клинична полза е доказана при пациенти с NSCLC както при 7,5 mg / kg, така и при 15 mg / kg (вж. Точка 5.1).
Препоръчва се лечението да продължи до прогресиране на заболяването или до появата на неприемлива токсичност.
Напреднал и / или метастатичен бъбречно -клетъчен карцином (mRCC)
Препоръчителната доза Avastin е 10 mg / kg телесно тегло, която се прилага веднъж на всеки 2 седмици чрез интравенозна инфузия.
Препоръчва се лечението да продължи до прогресиране на заболяването или до появата на неприемлива токсичност.
Епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевата тръба и първичен перитонеален рак
Лечение на първа линия: Avastin се прилага в допълнение към карбоплатин и паклитаксел за до 6 цикъла на лечение, последвано от приложение само на Avastin, което да продължи до прогресиране на заболяването или до 15 месеца или до настъпване на неприемлива токсичност, което настъпи първо.
Препоръчителната доза Avastin е 15 mg / kg телесно тегло, която трябва да се прилага веднъж на 3 седмици чрез интравенозна инфузия.
Лечение на рецидив на чувствителна към платина болест: Avastin се прилага в комбинация с карбоплатин и гемцитабин за 6 цикъла до максимум 10 цикъла, последвано от само Avastin, което да продължи до прогресиране на заболяването. Препоръчителната доза Avastin е 15 mg / kg телесно тегло, която трябва да се прилага веднъж на всеки 3 седмици чрез интравенозна инфузия.
Лечение на рецидив на резистентна на платина болест : Avastin се прилага в комбинация с едно от следните средства: паклитаксел, топотекан (прилага се всяка седмица) или пегилиран липозомален доксорубицин. Препоръчителната доза Avastin е 10 mg / kg телесно тегло, която трябва да се прилага веднъж на всеки 2 седмици чрез интравенозна инфузия. Ако Avastin се прилага в комбинация с топотекан (прилага се на ден 1-5, на всеки 3 седмици), препоръчителната доза Avastin е 15 mg / kg телесно тегло, прилагана на всеки 3 седмици като интравенозна инфузия. Препоръчва се лечението да продължи до прогресиране на заболяването или развитие на неприемлива токсичност (вж. Точка 5.1, проучване MO22224).
Карцином на шийката на матката
Avastin се прилага в комбинация с една от следните схеми на химиотерапия: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.
Препоръчителната доза Avastin е 15 mg / kg телесно тегло, която трябва да се прилага веднъж на всеки 3 седмици чрез интравенозна инфузия.
Препоръчва се лечението да продължи до прогресиране на основното заболяване или появата на неприемлива токсичност (вж. Точка 5.1).
Конкретни популации пациенти
Пациенти в напреднала възраст: Не се налага корекция на дозата на Avastin при пациенти в старческа възраст.
Пациенти с бъбречна недостатъчност: безопасността и ефикасността при пациенти с бъбречна недостатъчност не са проучени (вж. точка 5.2).
Пациенти с чернодробна недостатъчност: безопасността и ефикасността при пациенти с чернодробна недостатъчност не са проучени (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на бевацизумаб при деца и юноши не са установени. Няма значима употреба на бевацизумаб в педиатричната популация в рамките на разрешените показания. Понастоящем наличните данни са описани в точки 5.1, 5.2 и 5.3. бъде направено.
Avastin не трябва да се използва при деца на възраст от 3 до 18 години с рецидив или прогресия на глиома от висок клас поради опасения за ефикасност (вж. Точка 5.1 за резултатите от проучванията при педиатрични пациенти).
Не се препоръчва намаляване на дозата, свързано с нежелани реакции. Ако е показано, терапията трябва да бъде прекратена за постоянно или временно преустановена, както е описано в точка 4.4.
Начин на приложение
Началната доза трябва да се прилага като 90 -минутна интравенозна инфузия. Ако първата инфузия се понася добре, втората може да се приложи в продължение на 60 минути. Ако 60 -минутната инфузия се понася добре, всички следващи инфузии могат да се прилагат в продължение на 30 минути.
Не трябва да се прилага чрез бърза интравенозна инфузия или интравенозен болус.
Предпазни мерки, които трябва да се вземат преди боравене или прилагане на лекарствения продукт
За инструкции относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. Инфузиите на Avastin не трябва да се прилагат или смесват с глюкозни разтвори. Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на споменатите в точка 6.6.
04.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
• Свръхчувствителност към клетъчни продукти от яйчници на китайски хамстер (CHO) или други човешки или хуманизирани рекомбинантни антитела.
• Бременност (вж. Точка 4.6).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското наименование на прилагания продукт трябва да бъде ясно записано (или посочено) в медицинската карта на пациента.
Стомашно -чревни (GI) перфорации и фистули (вижте точка 4.8)
Пациентите могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на стомашно -чревна перфорация и перфорация на жлъчния мехур по време на лечението с Avastin.При пациенти с метастатичен карцином на дебелото черво или ректума, интраабдоминален възпалителен процес може да бъде рисков фактор за стомашно-чревна перфорация, поради което трябва да се внимава при лечението на тези пациенти. Предишната лъчетерапия е рисков фактор за стомашно -чревна перфорация при пациенти, лекувани с Avastin за персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката и всички пациенти с перфорации на стомашно -чревния тракт преди това са били подложени на облъчване. При пациенти, при които се развие стомашно -чревна перфорация, терапията трябва да бъде прекратена за постоянно.
Вагино-стомашно-чревни фистули в изследване GOG-0240
Пациентите, лекувани с Avastin за персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката, могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на фистули между вагината и всяка част на стомашно-чревния тракт (вагино-стомашно-чревни фистули). Предишната лъчетерапия е един от основните рискови фактори за развитието на вагино-стомашно-чревни фистули и всички пациенти с вагино-стомашно-чревни фистули са претърпели преди това облъчване. Повтарянето на карцином в предварително облъчени области е важен допълнителен рисков фактор за развитието на вагино-стомашно-чревни фистули.
Не-GI фистули (вижте точка 4.8)
Пациентите могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на фистули, докато се лекуват с Avastin.
При пациенти, при които се развие трахеоезофагеална (ТЕ) фистула или някаква фистула от степен 4 [съгласно Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния институт по рака на САЩ (NCI-CTCAE v.3)], лечението с Avastin трябва да се прекрати категорично. Налична е ограничена информация за продължителната употреба на Avastin при пациенти с други фистули.В случаите на вътрешни фистули, които не се развиват в стомашно -чревния тракт, трябва да се обмисли прекратяване на Avastin.
Усложнения в лечебния процес (вижте точка 4.8)
Avastin може да повлияе негативно на лечебния процес. В процеса на оздравяване са докладвани сериозни усложнения, включително анастомотични усложнения с фатален изход. Терапията не трябва да започва най -малко 28 дни след тежка операция или докато хирургичната рана не се излекува напълно. При пациенти, които изпитват усложнения в лечебния процес по време на лечението, терапията трябва да бъде преустановена, докато белегът напълно заздравее. Терапията трябва да бъде преустановена в случай на планова операция.
Рядко се съобщават случаи на некротизиращ фасциит, някои фатални, при пациенти, лекувани с Avastin. Това състояние обикновено се причинява от усложнения за заздравяване на рани, стомашно -чревни перфорации или образуване на фистули. При пациенти, при които се развие некротизиращ фасциит, лечението с Avastin трябва да се преустанови и незабавно да се започне подходяща терапия.
Хипертония (вижте точка 4.8)
Наблюдава се по -висока честота на хипертония при пациенти, лекувани с Avastin. Клиничните данни за безопасност показват, че честотата на хипертония е вероятно да е дозозависима. Преди съществуващата хипертония трябва да се контролира адекватно преди започване на лечение с Avastin. Няма данни за ефекта на Avastin при пациенти, които имат неконтролирана хипертония към момента на започване на терапията. По време на терапията обикновено се препоръчва проследяване на кръвното налягане.
В повечето случаи хипертонията е била адекватно контролирана със стандартно антихипертензивно лечение, подходящо за индивидуалната ситуация на засегнатия пациент. Използването на диуретици за лечение на хипертония не се препоръчва при пациенти на химиотерапия на базата на цисплатин. Avastin трябва да се преустанови окончателно, ако е клинично. значителна хипертония не може да бъде адекватно контролирана с антихипертензивна терапия или ако пациентът изпитва хипертонична криза или хипертонична енцефалопатия.
Синдром на обратна обратима енцефалопатия (PRES) (вижте точка 4.8)
Има редки съобщения за пациенти, лекувани с Avastin, които са имали признаци и симптоми, свързани с PRES, рядко неврологично разстройство, което може да се прояви, наред с други, със следните признаци и симптоми: гърчове, главоболие, променено психично състояние, нарушение на зрението или кортикална слепота, независимо дали е свързана с хипертония или не. Диагнозата на PRES изисква потвърждение от мозъчна рентгенология, за предпочитане ядрено -магнитен резонанс (ЯМР). При пациенти с PRES се препоръчва лечение на специфични симптоми, включително контрол на хипертонията и спиране на Avastin. Безопасността, свързана с възобновяване на лечението с Avastin при пациенти, които преди това са имали PRES, е неизвестна.
Протеинурия (вижте точка 4.8)
Пациентите с анамнеза за хипертония могат да имат повишен риск от развитие на протеинурия при лечение с Avastin. Някои данни показват, че протеинурията от всички степени (според Общите терминологични критерии за неблагоприятни събития на Националния институт по рака на САЩ [NCI-CTCAE v.3]) може да бъде свързана с дозата. Преди започване на терапията и по време на същото се препоръчва да се извърши мониторинг на протеинурията чрез анализ на урината с тест ленти. При пациенти, които развият протеинурия от степен 4 (нефротичен синдром) (NCI-CTCAE v.3), терапията трябва да бъде прекратена за постоянно.
Артериална тромбоемболия (вижте точка 4.8)
В клинични проучвания честотата на артериални тромбоемболични реакции, включително случаи на мозъчен инсулт (CVA), преходни исхемични атаки (TIA) и миокарден инфаркт (MI), е била по -висока при пациенти, лекувани с Avastin плюс химиотерапия, отколкото при пациенти, подложени на химиотерапия. сам.
Пациентите, лекувани с химиотерапия заедно с Avastin, с анамнеза за артериална тромбоемболия, диабет или на възраст над 65 години, имат повишен риск от развитие на артериални тромбоемболични реакции по време на терапията. Трябва да се внимава при лечението на тези пациенти с Avastin.
При пациенти с артериални тромбоемболични реакции терапията трябва да бъде прекратена за постоянно.
Венозна тромбоемболия (вижте точка 4.8)
Пациентите, лекувани с Avastin, могат да бъдат изложени на риск от венозни тромбоемболични събития, включително белодробна емболия.
Пациентите, лекувани с Avastin в комбинация с паклитаксел и цисплатин за персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката, могат да бъдат изложени на повишен риск от венозни тромбоемболични събития.
Лечението с Avastin трябва да се преустанови при пациенти с животозастрашаващи (степен 4) тромбоемболични реакции, включително белодробна емболия (NCI-CTCAE v.3). Пациентите с тромбоемболични реакции ≤ 3 трябва да бъдат внимателно наблюдавани (NCI-CTCAE v.3).
Кръвоизлив
Пациентите, лекувани с Avastin, имат повишен риск от кървене, особено свързано с рак.Лечението с Avastin трябва да бъде прекратено за постоянно при пациенти, които са получили кръвоизлив от степен 3 или 4 по време на лечението с Avastin (NCI-CTCAE v.3) (вж. Точка 4.8).
Пациентите с нелекувани метастази в централната нервна система (ЦНС) бяха рутинно изключени от клиничните изпитвания с Avastin въз основа на рентгенологични изследвания или признаци и симптоми. Следователно рискът от кръвоизлив в ЦНС при тази категория пациенти не е оценен проспективно в рандомизирани клинични проучвания (вж. Точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на кървене от ЦНС и лечението с Avastin трябва да бъде спряно в случай на вътречерепно кървене.
Няма данни за профила на безопасност на Avastin при пациенти с вродена хеморагична диатеза, придобита коагулопатия или при пациенти, лекувани с пълни дози антикоагуланти за тромбоемболия преди започване на терапията с Avastin, тъй като тези пациенти са изключени от клиничните изпитвания. наблюдавани преди започване на терапията при тези пациенти.Въпреки това, пациентите, които развият венозна тромбоза по време на терапията, не изглежда да имат повишен риск от кръвоизлив от степен 3 или по-висок, когато се лекуват едновременно с пълни дози варфарин и Avastin (NCI-CTCAE v.3).
Белодробен кръвоизлив / хемоптиза
Пациентите с недребноклетъчен рак на белия дроб, лекувани с Avastin, могат да бъдат изложени на риск от тежко, а в някои случаи и фатално, белодробно кървене / хемоптиза. Пациентите с наскоро започнал белодробен кръвоизлив / хемоптиза (> 2,5 ml яркочервена кръв) не трябва да се лекуват с Avastin.
Застойна сърдечна недостатъчност (ICC) (вижте точка 4.8)
В клинични проучвания са докладвани реакции, съответстващи на диагнозата ХСН. Наблюдаваните симптоми варират от асимптоматично намаляване на фракцията на изтласкване на лявата камера до симптоматична ХСН, изискваща лечение или хоспитализация. Трябва да се внимава при лечение на пациенти с клинично значими сърдечно-съдови заболявания, като например съществуваща коронарна болест на сърцето или ХСН с Avastin.
Повечето пациенти, преживели ХСН, са имали метастатичен рак на гърдата и преди това са били лекувани с антрациклини, лъчева терапия на лявата гръдна стена или са имали други рискови фактори за ХСН.
При пациенти от проучване AVF3694g, които са получавали лечение с антрациклини и които преди това не са получавали антрациклини, не се наблюдава увеличение на честотата на ХСН от всички степени в групата на бевацизумаб + антрациклин в сравнение само с антрациклини. по -често при пациенти, лекувани с бевацизумаб плюс химиотерапия, отколкото при пациенти, получаващи само химиотерапия. Това наблюдение е в съответствие с резултатите, наблюдавани при пациенти от други метастатични проучвания за рак на гърдата, които не са получавали едновременно лечение с антрациклин (NCI-CTCAE v.3) (вж. Точка 4.8).
Неутропения и инфекции (вижте точка 4.8)
При пациенти, лекувани с режими на миелотоксична химиотерапия заедно с Avastin, са наблюдавани по -високи нива на тежка неутропения, фебрилна неутропения или инфекция със или без тежка неутропения (включително някои с фатален изход) в сравнение само с химиотерапия. Това се наблюдава главно в комбинация с терапии на базата на платина или таксан при лечението на NSCLC, mBC и в комбинация с паклитаксел и топотекан при персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката.
Реакции на свръхчувствителност / инфузионни реакции (вижте точка 4.8)
Пациентите могат да бъдат изложени на риск от развитие на инфузионни / реакции на свръхчувствителност.Препоръчва се внимателно наблюдение на пациента по време и след прилагане на бевацизумаб, както се очаква за всяка инфузия на хуманизирани моноклонални антитела. Ако възникне реакция, инфузията трябва да бъде спряна и да се приложи подходяща медицинска терапия. Систематичната премедикация не е оправдана.
Остеонекроза на челюстта (ONM) (вижте точка 4.8)
Съобщавани са случаи на ONM при пациенти с рак, лекувани с Avastin, повечето от които преди или едновременно са получавали интравенозна бисфосфонатна терапия, за която ONM е известен риск.
Трябва да се внимава при едновременното или последователно приложение на Avastin и интравенозни бисфосфонати.
Инвазивните стоматологични процедури също са идентифицирани като рисков фактор. Преди лечението с Avastin трябва да се обмисли стоматологична оценка и подходяща стоматологична профилактика.По възможност трябва да се избягват инвазивни стоматологични процедури при пациенти, които преди това са получавали или са на интравенозно лечение с бифосфонати.
Интравитреална употреба
Avastin не е формулиран за интравитреална употреба
Очни нарушения
Съобщавани са сериозни очни нежелани реакции както при отделни, така и при групи пациенти след неодобрената интравитреална употреба на Avastin, състояща се от флакони, одобрени за интравенозно приложение при пациенти с рак. Тези реакции включват инфекциозен ендофталмит, вътреочно възпаление като стерилен ендофталмит, увеит, витреит, ретина. отлепване, разкъсване на пигментния епител на ретината, повишено вътреочно налягане, вътреочни кръвоизливи като интравитреални кръвоизливи или кръвоизливи в ретината и конюнктивални кръвоизливи. Някои от тези реакции са довели до различна степен на загуба на зрение, включително трайна слепота.
Системни ефекти след интравитреална употреба
Доказано е намаляване на циркулиращата концентрация на VEGF след интравитреална терапия срещу VEGF. След интравитреално инжектиране на VEGF инхибитори са съобщени системни нежелани реакции, като неочни кръвоизливи и артериални тромбоемболични реакции.
Овариална недостатъчност / плодовитост
Avastin може да увреди фертилитета при жените (вж. Точки 4.6 и 4.8). Затова преди започване на лечение с Avastin трябва да се обсъдят терапевтични стратегии за запазване на фертилитета.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефект на антинеопластични средства върху фармакокинетиката на бевацизумаб
Въз основа на резултатите, получени от популационен фармакокинетичен анализ, не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия на съпътстващата химиотерапия по отношение на фармакокинетиката на Avastin.Няма статистически значими или клинично значими разлики в клирънса на Avastin при пациенти, получавали Avastin.монотерапия спрямо пациенти които са получавали Avastin в комбинация с интерферон алфа-2а или други химиотерапии (IFL, 5-FU / LV, карбоплатин / паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин / гемцитабин).
Ефект на бевацизумаб върху фармакокинетиката на други антинеопластични средства
Резултатите от проучване за лекарствени взаимодействия не демонстрират значителен ефект на бевацизумаб върху фармакокинетиката на иринотекан и неговия активен метаболит SN38.
Резултатите от проучване при пациенти с метастатичен колоректален рак не показват значителен ефект на бевацизумаб върху фармакокинетиката на капецитабин и неговите метаболити и върху фармакокинетиката на оксалиплатин, както е определено от свободния и общия платинен анализ.
Резултатите от проучване при пациенти с бъбречно-клетъчен карцином не показват значим ефект на бевацизумаб върху фармакокинетиката на интерферон алфа-2а.
Потенциалният ефект на бевацизумаб върху фармакокинетиката на цисплатин и гемцитабин е проучен при пациенти с несквамозен НМРБ. Резултатите от проучването показват, че бевацизумаб няма значителен ефект върху фармакокинетиката на цисплатин. резултатите от това проучване не позволяват да се направят окончателни заключения относно въздействието на бевацизумаб върху фармакокинетиката на гемцитабин.
Комбинация от бевацизумаб и болен сунитиниб
В две клинични проучвания при метастатичен бъбречно -клетъчен карцином се съобщава за микроангиопатична хемолитична анемия (MAHA) при 7 от 19 пациенти, лекувани с комбинацията от бевацизумаб (10 mg / kg на всеки две седмици) и сунитиниб малат (50 mg / ден).
MAHA е хемолитично заболяване, което може да се прояви с фрагментация на червените кръвни клетки, анемия и тромбоцитопения. Освен това при някои от тези пациенти са наблюдавани хипертония (включително хипертонични кризи), повишен креатинин и неврологични симптоми. Всички тези прояви са обратими при преустановяване на лечението с бевацизумаб и болен сунитиниб (вж. Хипертония, протеинурия и PRES в точка 4.4).
Свързване с терапии на базата на платина или таксан (вижте раздели 4.4 и 4.8)
По-високи нива на тежка неутропения, фебрилна неутропения или инфекция със или без тежка неутропения (включително някои с фатален изход) са наблюдавани главно при пациенти, лекувани с терапии на базата на платина или таксан при лечението на NSCLC и mBC.
Лъчетерапия
Безопасността и ефикасността на едновременното приложение на лъчетерапия и Avastin не са установени.
EGFR моноклонални антитела, в комбинация с химиотерапевтични схеми, съдържащи бевацизумаб
Не са провеждани проучвания за взаимодействие. EGFR моноклонални антитела не трябва да се прилагат за лечение на mCRC в комбинация с бевацизумаб-съдържащи схеми на химиотерапия. Резултатите от рандомизирани проучвания фаза III, PACCE и CAIRO-2, при пациенти с mCRC предполагат, че използването на моноклонални антитела към EGFR панитумумаб и цетуксимаб, съответно, в комбинация с бевацизумаб заедно с химиотерапия, е свързано с намаляване на преживяемостта. без прогресия (PFS) и / или обща преживяемост (OS) и по -висока токсичност от бевацизумаб, заедно само с химиотерапия.
04.6 Бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време (и до 6 месеца след) на лечението.
Бременност
Няма данни от клинични проучвания от употребата на бевацизумаб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително малформации (вж. Точка 5.3). Известно е, че IgG преминава през плацентата и се очаква Avastin да инхибира феталната ангиогенеза и затова се смята, че причинява тежки вродени аномалии, когато се прилага по време на бременност.Постмаркетингови случаи на фетални аномалии са наблюдавани при жени, лекувани с бевацизумаб, като монотерапия или при комбинация с известни ембриотоксични химиотерапевтични средства (вж. точка 4.8) Avastin е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Време за хранене
Не е известно дали бевацизумаб се екскретира в кърмата. Тъй като майчиният IgG се екскретира в млякото и бевацизумаб може да увреди растежа и развитието на бебето (вж. Точка 5.3), жените трябва да спрат кърменето по време на терапията и да избягват кърменето в продължение на най -малко шест месеца след това.приемане на последната доза Avastin.
Плодовитост
Проучванията за токсичност при многократни дози при животни показват, че бевацизумаб може да има неблагоприятен ефект върху фертилитета при жените (вж. Точка 5.3). Във фаза III проучване за адювантно лечение, проведено при пациенти с рак на дебелото черво, "паралелен анализ при пациенти в пременопауза показа" по -висока честота на нови случаи на яйчникова недостатъчност в групата на бевацизумаб, отколкото в контролната група. Повечето пациенти възстановяват функцията на яйчниците след преустановяване на лечението с бевацизумаб. Дългосрочните ефекти на лечението с бевацизумаб върху фертилитета са неизвестни.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Общият профил на безопасност на Avastin се основава на данни, събрани в клинични проучвания на над 5200 пациенти с различни видове рак, лекувани предимно с Avastin в комбинация с химиотерапия.
Най -сериозните нежелани реакции са следните:
• стомашно -чревна перфорация (вж. Точка 4.4),
• кръвоизлив, включително белодробен кръвоизлив / хемоптиза, което е по-често при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (вж. Точка 4.4),
• артериална тромбоемболия (вж. Точка 4.4).
Най -често наблюдаваните нежелани реакции в клиничните проучвания при пациенти, лекувани с Avastin, са хипертония, умора или астения, диария и коремна болка.
Анализът на клиничните данни за безопасност показва, че появата на хипертония и протеинурия, свързани с терапията с Avastin, е вероятно да бъде дозозависима.
Списък на нежеланите реакции под формата на таблица
Нежеланите реакции, изброени в този раздел, попадат в следните честотни категории: Много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 г.
Таблици 1 и 2 изброяват нежеланите реакции, свързани с употребата на Avastin в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания.
Таблица 1 представя всички нежелани реакции, класирани по честота, чиято причинно -следствена връзка с Avastin е определена въз основа на:
• сравнителни случаи, идентифицирани между лечебните групи от клинични изпитвания (с разлика от най-малко 10% в сравнение с контролната група за реакции NCI-CTCAE степен 1-5 или разлика от поне 2% в сравнение с контролата за степен 3-5 реакции съгласно „NCI-CTCAE),
• проучвания за безопасност след разрешаване,
• спонтанно докладване,
• епидемиологични / неинтервенционни или наблюдателни проучвания,
• или чрез оценка на отделни случаи.
Таблица 2 показва честотата на тежките нежелани реакции. Тежките реакции се дефинират като нежелани събития с разлика от поне 2% от контролната група в клиничните изпитвания за реакции от степен 3-5 според NCI-CTCAE. Таблица 2 включва и нежелани реакции, които според притежателите на MA се считат за клинично значителни или тежки.
Постмаркетинговите нежелани реакции са включени както в Таблица 1, така и в Таблица 2, ако е приложимо. Подробна информация за тези постмаркетингови реакции е дадена в Таблица 3.
Нежеланите реакции са поставени в подходящата честотна категория от таблиците по -долу въз основа на най -високата честота, наблюдавана при всяка индикация.
В рамките на всяка честотна категория нежеланите реакции са представени в низходящ ред по тежест.
Някои от нежеланите реакции са реакции, които обикновено се наблюдават при химиотерапия; обаче Avastin може да изостри тези реакции, когато се комбинира с химиотерапевтични средства. Примерите включват синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия с пегилиран липозомен доксорубицин или капецитабин, периферна сензорна невропатия с паклитаксел или оксалиплатин и разстройство на ноктите или алопеция с паклитаксел
Таблица 1 Нежелани реакции, подредени по честота
Когато в клиничните изпитвания са установени събития като нежелани лекарствени реакции от всяка степен или степен 3-5, се съобщава за най-високата честота, наблюдавана при пациенти. Данните не се коригират за различна продължителност на лечението.
a За допълнителна информация вижте Таблица 3 „Докладвани нежелани реакции след пускане на пазара“.
b Термините представляват съвкупност от събития, които описват медицинска концепция, а не единично състояние или предпочитани термини MedDRA (Медицински речник за регулаторни дейности). Тази група медицински термини може да включва същата основна патофизиология (напр. Артериални тромбоемболични реакции включват мозъчно -съдов инцидент, миокарден инфаркт, преходна исхемична атака и други артериални тромбоемболични реакции).
c Въз основа на подпроучване, включващо 295 пациенти от NSABP C-08.
d За допълнителна информация вижте следния раздел "Допълнителна информация за специфични сериозни нежелани реакции".
e Ректовагиналните фистули са най -често срещаните фистули на стомашно -чревния тракт.
Таблица 2 Тежки нежелани реакции, подредени по честота
Таблица 2 показва честотата на тежките нежелани реакции Тежките реакции се дефинират като нежелани събития с разлика най-малко 2% от контролната група в клиничните изпитвания за реакции от степен 3-5 на NCI-CTCAE. Таблица 2 включва и нежелани реакции, разглеждани от ПРУ трябва да бъде клинично значим или тежък. Тези клинично значими нежелани реакции са докладвани в клинични проучвания, но реакциите от степен 3-5 не достигат прага на разлика от поне 2% в сравнение с контролната група.Таблица 2 включва също клинично значими нежелани реакции, наблюдавани само в постмаркетинговите условия, поради което честотата и степента според NCI-CTCAE не са известни. Следователно тези клинично значими реакции са включени в таблица 2 в колоната, която носи заглавието. „Честота не е известна“.
a Условия представляват съвкупност от събития, които описват медицинска концепция, а не единично състояние или предпочитани термини MedDRA (Медицински речник за регулаторни дейности). Тази група медицински термини може да включва същата основна патофизиология (напр. Артериални тромбоемболични реакции включват мозъчно -съдов инцидент, миокарден инфаркт, преходна исхемична атака и други артериални тромбоемболични реакции).
b За допълнителна информация вижте следния раздел "Допълнителна информация за специфични сериозни нежелани реакции".
c За допълнителна информация вижте Таблица 3 „Докладвани нежелани реакции след пускане на пазара“
d Ректовагиналните фистули са най-честите от GI-вагиналните фистули.
Описание на специфични сериозни нежелани реакции
Стомашно -чревни (GI) перфорации и фистули (вижте точка 4.4)
Терапията с Avastin е свързана с тежки епизоди на стомашно -чревна перфорация.
В клинични проучвания са докладвани стомашно-чревни перфорации с „честота по-малка от 1% при пациенти с метастатичен рак на гърдата или с недребноклетъчен и неплоскоклетъчен рак на белия дроб, до 2,0% при пациенти с метастатичен бъбречен рак или при пациенти с пациенти с рак на яйчниците, подложени на лечение от първа линия и до 2,7% (включително стомашно-чревна фистула и абсцес) при пациенти с метастатичен колоректален рак. В клинично проучване на пациенти с персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката (проучване GOG-0240), GI перфорации (от всички степени) са докладвани при 3,2% от пациентите, всички от които преди това са били подложени на тазово облъчване.
Видът и тежестта, с които са настъпили тези събития, са различни: от наличието на свободен въздух, открит чрез директна коремна рентгенография, която преминава без никакво лечение, до чревна перфорация с абдомен абсцес и фатален изход. В някои случаи е имало подлежащо коремно възпаление поради стомашна язва, туморна некроза, дивертикулит или колит, свързан с химиотерапия.
Около една трета от тежките случаи на стомашно -чревна перфорация са фатални. Тази цифра представлява 0,2% -1% от всички пациенти, лекувани с Avastin.
Стомашно -чревни фистули (от всякакъв клас) са докладвани в клинични проучвания с Avastin с "максимална честота от 2% при пациенти с рак на яйчниците и метастатичен колоректален рак. Такива фистули обаче са били по -рядко съобщени при пациенти с други видове рак.
Вагино-стомашно-чревни фистули в изследване GOG-0240
В проучване, проведено при пациенти с персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката, честотата на стомашно-чревните фистули е 8,3% при пациентите, лекувани с Avastin, и 0,9% при пациентите в контролната група. фистулите в групата на химиотерапия Avastin + са били по -високи при пациенти с рецидив в предварително облъчени зони (16,7%), отколкото при пациенти с рецидив в области, които не са подложени на облъчване. до предишно облъчване (3,6%). Съответните честоти в контролната група само с химиотерапия са 1,1% спрямо. 0,8% Пациентите, които развият GI-вагинални фистули, също могат да получат чревна обструкция и да изискват операция и опаковане на стома.
Не-GI фистули (вижте точка 4.4)
Терапията с Avastin е свързана с тежки епизоди на фистули, някои от които са фатални.
В клинично проучване при пациенти с персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката (GOG-240), не-стомашно-чревни фистули, засягащи женската вагина, пикочния мехур или гениталния тракт, са докладвани при 1,8% от пациентите, лекувани с Avastin. И при 1,4% от пациентите в рамото за управление.
Нечести прояви (≥ 0,1% - билиарни) са наблюдавани при различните показания. В постмаркетинговия опит са докладвани и фистули.
Съобщавани са реакции в различни моменти по време на терапията, вариращи от една седмица до повече от 1 година след започване на лечението с Avastin, като повечето реакции се появяват през първите 6 месеца от терапията.
Лечебен процес (вижте точка 4.4)
Тъй като терапията с Avastin може да повлияе неблагоприятно на лечебния процес, пациентите, които са претърпели голяма операция през предходните 28 дни, са изключени от проучванията фаза III.
В клиничните изпитвания на метастатичен рак на дебелото черво или ректума няма данни за повишен риск от следоперативно кървене или усложнения в лечебния процес при пациенти, подложени на тежка операция 28 до 60 дни преди започване на терапията с Avastin. „Повишена честота на следоперативно кървене или усложнения в лечебния процес, настъпили в рамките на 60 дни след тежка операция, са наблюдавани при пациенти, лекувани с Avastin по време на операцията.Честотата варира между 10% (4/40) и 20% (3/15).
Съобщават се сериозни усложнения при заздравяване на рани, включително анастомотични усложнения, някои от които са фатални.
При метастатични или локално повтарящи се проучвания за рак на гърдата, лечебни усложнения от степен 3-5 се наблюдават при до 1,1% от пациентите, лекувани с Avastin, в сравнение с до 0,9% от пациентите на контролните групи (NCI-CTCAE v.3).
В клинични проучвания на рак на яйчниците, усложнения при зарастване на рани от 3-5 степен са наблюдавани при до 1,2% от пациентите в рамото на бевацизумаб спрямо. 0,1% от контролното рамо (NCI-CTCAE v.3).
Хипертония (вижте точка 4.4)
По -висока честота на хипертония (всички степени) до 42,1% се наблюдава при пациенти, лекувани с Avastin в клинични проучвания в сравнение с 14% при тези, лекувани с контрол. Хипертония от степен 3 и 4 (изискваща перорални антихипертензивни лекарства) се наблюдава при 0,4% -17,9% от пациентите, лекувани с Avastin. Хипертония от степен 4 (хипертонична криза) се наблюдава при 1,0% от пациентите, лекувани с Avastin и химиотерапия, в сравнение с 0,2% от пациентите, лекувани само със същата химиотерапия (NCI-CTCAE v.3).
Като цяло, хипертонията е адекватно контролирана с перорални антихипертензивни средства като инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим, диуретици и блокери на калциевите канали. Това събитие рядко води до преустановяване на лечението с Avastin или хоспитализация.
Съобщавани са много редки случаи на хипертонична енцефалопатия, някои от които са били фатални.
Рискът от хипертония, свързан с лечението с Avastin, не е свързан с изходните характеристики на пациентите, основното заболяване или съпътстващите терапии.
Синдром на обратна обратима енцефалопатия "." (PRES) (вижте точка 4.4)
В редки случаи по време на лечението на пациенти с Avastin се съобщават признаци и симптоми, свързани с PRES, рядко неврологично заболяване. Проявите могат да включват гърчове, главоболие, променен психичен статус, зрителни нарушения или кортикална слепота, със или без свързана хипертония. Клиничната картина на PRES често е неспецифична, така че диагнозата PRES изисква потвърждение чрез мозъчно изображение, за предпочитане ядрено -магнитен резонанс (MRI).
При пациенти, заподозрени в PRES, се препоръчва ранно разпознаване на специфични симптоми и тяхното лечение, включително контрол на хипертонията (ако е свързано с тежка неконтролирана хипертония), в допълнение към прекратяване на терапията с бевацизумаб. Симптомите обикновено отшумяват или се подобряват в рамките на дни след спиране на лечението, въпреки че някои пациенти са имали някои неврологични последствия.Безопасността, свързана с възобновяване на лечението с Avastin при пациенти, които преди това са имали PRES, е неизвестна.
Във всички клинични проучвания са докладвани осем случая на PRES. Два от осем случая нямат радиологично потвърждение от ЯМР.
Протеинурия (вижте точка 4.4)
В клинични проучвания протеинурия е открита между 0,7% и 38% от пациентите, лекувани с Avastin.
Протеинурията се проявява с тежест, която варира от клинично асимптоматична, преходна и следи протеинурия до нефротичен синдром; в повечето случаи това е протеинурия от степен 1 (NCI-CTCAE v.3). Протеинурия от степен 3 се съобщава при до 8,1% от лекуваните пациенти.Протеинурия от степен 4 (нефротичен синдром) се наблюдава при 1,4% от лекуваните пациенти. Протеинурията, наблюдавана в клиничните изпитвания с Avastin, не е свързана с бъбречна недостатъчност и рядко се налага постоянно преустановяване на терапията. Препоръчва се протеинурията да се провери преди започване на терапията с Avastin. В много клинични проучвания нивата на протеинурия ≥ 2 g / 24 h доведоха до прекратяване на Avastin, докато нивото падне под 2 g / 24 h.
Кръвоизлив (вижте точка 4.4)
При клиничните изпитвания за всички показания общата честота на кръвоизливи от NCI-CTCAE v.3 степен 3-5 варира от 0,4% до 6,9% при пациенти, лекувани с Avastin, в сравнение с максимум 4,5% от пациентите в контролната група с химиотерапия.
В клинично проучване при пациенти с персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката (проучване GOG-0240), хеморагични реакции от степен 3-5 се съобщават при до 8,3% от пациентите, лекувани с Avastin в комбинация с паклитаксел. И топотекан спрямо максимум 4,6% на пациенти, лекувани с паклитаксел и топотекан.
Наблюдаваните в клиничните изпитвания хеморагични реакции са предимно тумор-асоцииран кръвоизлив (виж по-долу) и незначителен лигавичен кръвоизлив (напр. Епистаксис).
Кървене, свързано с тумор (вижте точка 4.4)
Масивен или голям белодробен кръвоизлив / хемоптиза се наблюдава главно в проучвания при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC). Възможните рискови фактори включват: плоскоклетъчна хистология, лечение с антиревматични / противовъзпалителни лекарства, лечение с антикоагуланти, предишна лъчетерапия, терапия с Avastin, анамнеза за атеросклероза, локализиране на централния тумор и туморна кавитация преди или по време на терапията. Единствените променливи, които демонстрират статистически значими корелации с кървене, са терапията с Avastin и плоскоклетъчната хистология.Пациентите с NSCLC с потвърдена плоскоклетъчна или смесена плоскоклетъчна хистология са изключени от последващи фазови проучвания III, докато са включени пациенти с неизвестна туморна хистология.
При пациенти с NSCLC, с изключение на тези с предимно плоскоклетъчна хистология, са открити реакции от всички степени, с честота до 9% при лечение с Avastin и химиотерапия, в сравнение с 5% при пациенти, лекувани само с химиотерапия. 3-5 реакции са наблюдавани при до 2,3% от пациентите, лекувани с Avastin и химиотерапия в сравнение с
Стомашно -чревни кръвоизливи, включително ректално кървене и мелана, са съобщени при пациенти с колоректален рак и са оценени като туморно свързани кръвоизливи.
Рядко се съобщава за тумор-свързан кръвоизлив при други видове и локации на тумори, включително случаи на кръвоизлив от централната нервна система (ЦНС) при пациенти с метастази в ЦНС (вж. Точка 4.4).
Честотата на кръвоизливи в ЦНС при пациенти с нелекувани метастази в ЦНС, получаващи бевацизумаб, не е проспективно оценена в рандомизирани клинични изпитвания. , в сравнение с 1 случай (степен 5) от 96 пациенти (1%), които не са били изложени на бевацизумаб. В две последващи проучвания при пациенти с предварително лекувани мозъчни метастази (включващи приблизително 800 пациенти), един случай на кръвоизлив в ЦНС степен 2 се е появил при 83 пациенти, лекувани с бевацизумаб (1,2%) по време на анализа. междинен (NCI-CTCAE v.3).
Във всички клинични изпитвания с Avastin се наблюдава "мукокутано кървене при до 50% от пациентите, лекувани с Avastin. Повечето от тях са NCI-CTCAE v.3 степен 1 кървене от носа. Продължаващо по-малко от 5 минути и преминаващо без медицинска намеса и без трябва да промените схемата на дозиране на Avastin. Данните от клиничната безопасност предполагат, че честотата на незначително мукокутанно кървене (напр. Епистаксис) може да бъде дозозависима.
Малки лигавично -кожни кръвоизливи на други места също са регистрирани по -рядко; например гингивално или вагинално кървене.
Тромбоемболия (вижте точка 4.4)
Артериална тромбоемболия: "Повишена честота на артериални тромбоемболични реакции, включително мозъчно -съдови инциденти, инфаркт на миокарда, преходни исхемични атаки и други артериални тромбоемболични реакции се наблюдава при пациенти, лекувани с Avastin при всички показания.
В клинични изпитвания общата честота на артериални тромбоемболични реакции е била до 3,8% в групите, съдържащи Avastin, в сравнение с до 1,7% в контролните групи на химиотерапията. Фатални събития са докладвани при 0,8% от пациентите, лекувани с Avastin, в сравнение с 0,5% от пациентите, лекувани само с химиотерапия.Цереброваскуларни инциденти (включително преходни исхемични атаки) са докладвани при до 2,3% от пациентите, лекувани с Avastin в комбинация с химиотерапия, в сравнение с 0,5% от пациентите, лекувани само с химиотерапия. Инфаркт на миокарда е регистриран при 1,4% от пациентите, лекувани с Avastin в комбинация с химиотерапия, в сравнение с 0,7% от пациентите, лекувани само с химиотерапия.
В клинично проучване, оценяващо Avastin в комбинация с 5-флуороурацил / фолинова киселина, AVF2192g, са включени пациенти с метастатичен колоректален рак, които не са кандидати за лечение с иринотекан. В това проучване артериални тромбоемболични реакции са наблюдавани при 11% (11/100) от пациентите в сравнение с 5,8% (6/104) в контролната група с химиотерапия.
Венозна тромбоемболия: В клинични проучвания честотата на венозни тромбоемболични реакции е сходна при пациенти, лекувани с Avastin в комбинация с химиотерапия, в сравнение с тези, лекувани само с контролна химиотерапия.Венозните тромбоемболични реакции включват дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и тромбофлебит.
В клинични проучвания за всички показания общата честота на венозни тромбоемболични реакции варира от 2,8% до 17,3% от пациентите, лекувани с Avastin, в сравнение с 3,2% -15,6% в контролните групи.
Венозни тромбоемболични реакции от степен 3-5 (NCI-CTCAE v.3) са докладвани при до 7,8% от пациентите, лекувани с химиотерапия плюс бевацизумаб в сравнение с до 4,9% от пациентите, лекувани само с химиотерапия (при различните показания, с с изключение на персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката).
В клинично проучване при пациенти с персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката (проучване GOG-0240), венозни тромбоемболични събития от степен 3-5 са докладвани при до 15,6% от пациентите, лекувани с Avastin в комбинация с паклитаксел. И цисплатин срещу максимум 7,0. % от пациентите, лекувани с паклитаксел и цисплатин.
Пациентите, които са имали венозна тромбоемболична реакция, могат да бъдат изложени на по -голям риск от рецидив, ако получават Avastin в комбинация с химиотерапия, отколкото само с химиотерапия.
Застойна сърдечна недостатъчност (ICC):
В клинични изпитвания с Avastin, застойна сърдечна недостатъчност (CHF) се е появила при всички проучвания на рака, изследвани досега, но най -вече при пациенти с метастатичен рак на гърдата.В четирите проучвания фаза III (AVF2119g, E2100, BO17708 и AVF3694g) при пациенти с метастатични се съобщава за рак на гърдата 3 степен (NCI-CTCAE v.3) или по-висок с "честота на до 3,5% от пациентите, лекувани с Avastin в комбинация с химиотерапия, в сравнение с максимум 0, 9% в контролните групи. При пациенти, включени в проучването AVF3694g, лекувани с антрациклини едновременно с бевацизумаб, честотата на CHF степен 3 или по -висока за съответните бевацизумаб и контролните групи е подобна на тази, наблюдавана в други проучвания с метастатичен рак на гърдата: 2,9% в антрациклин + бевацизумаб и 0 %в групата на антрациклин + плацебо.В допълнение, в проучване AVF3694g, наблюдаваната честота на всяка степен на ХСН от степен е била подобна за рамото на антрациклин + Avastin (6, 2%) и за групата на антрациклин + плацебо (6.0%).
Повечето пациенти, които развиват ХСН по време на клинични изпитвания на mBC, показват подобрение на симптомите и / или функцията на лявата камера след подходяща медицинска терапия.
В по-голямата част от клиничните изпитвания с Avastin, пациенти с предшестващ NYHA стадий II-IV CHF (Нюйоркска сърдечна асоциация) бяха изключени и поради това няма налична информация за риска от ХСН при тази популация.
Предишна експозиция на антрациклини и / или предишна лъчева терапия на гръдната стена може да представлява рисков фактор за развитие на ХСН.
Повишена честота на ХСН се наблюдава в клинично проучване при пациенти с дифузен голям В -клетъчен лимфом при лечение с бевацизумаб в комбинация с кумулативна доза доксорубицин по -голяма от 300 mg / m2. Това проучване от фаза III има за цел да сравни ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин / винкристин / преднизон (R-CHOP) в комбинация с бевацизумаб с R-CHOP без бевацизумаб. Докато честотата на ХСН е била по-висока и в двете проучвани групи, отколкото се наблюдава по-рано за доксорубин, процентът е по-висок в групата на R-CHOP и бевацизумаб. Тези резултати предполагат, че трябва да се обмисли внимателно. Клинично наблюдение с подходяща кардиологична оценка при пациенти, изложени на кумулативни дози доксорубицин по -големи от 300 mg / m2, когато са в комбинация с бевацизумаб.
Реакции на свръхчувствителност / инфузионни реакции (вижте точки 4.4 и Постмаркетингов опит под)
По-чести анафилактични или анафилактоидни реакции са докладвани в някои клинични проучвания при пациенти, получаващи Avastin в комбинация с химиотерапия, отколкото при тези, получаващи само химиотерапия. Честотата на тези реакции в някои клинични проучвания с Avastin е честа (до 5% от пациентите, лекувани с бевацизумаб).
Инфекции
В клинично проучване при пациенти с персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката (проучване GOG-0240) се съобщава за инфекции от степен 3-5 при до 24% от пациентите, лекувани с Avastin в комбинация с паклитаксел и топотекан срещу максималните 13% от пациенти, лекувани с паклитаксел и топотекан.
Овариална недостатъчност / плодовитост (вж. точки 4.4 и 4.6)
Във фаза III NSABP C-08 проучване с Avastin при адювантно лечение при пациенти с рак на дебелото черво, честотата на новите случаи на яйчникова недостатъчност, дефинирана като аменорея с продължителност 3 месеца или повече, с нива на FSH в кръвта ≥ 30 mIU / ml и отрицателна за серумният β-HCG тест за бременност е анализиран при 295 жени в пременопауза. Нови случаи на яйчникова недостатъчност са съобщени при 2,6% от пациентите, лекувани с mFOLFOX-6, в сравнение с 39% в групата пациенти, лекувани с mFOLFOX-6 + бевацизумаб. в края на лечението с бевацизумаб, функцията на яйчниците се възстановява при 86,2% от изследваните пациенти. Дългосрочните ефекти на бевацизумаб върху фертилитета са неизвестни.
Промени в лабораторните параметри
Лечението с Avastin може да бъде свързано с намален брой неутрофили и бели кръвни клетки и наличие на протеин в урината.
Във всички клинични проучвания, следните промени от степен 3 и 4 (NCI-CTCAE v.3) са настъпили при пациенти, лекувани с Avastin с поне 2% разлика от съответните контролни групи: хипергликемия, намален хемоглобин, хипокалиемия, хипонатриемия , намален брой на белите кръвни клетки, повишено международно нормализирано съотношение (INR).
Други специални популации
Пациенти в напреднала възраст
В рандомизирани клинични проучвания възраст> 65 години е свързана с повишен риск от развитие на артериални тромбоемболични реакции, включително мозъчно -съдови инциденти (ACV), преходни исхемични атаки (TIA) и миокарден инфаркт (MI). Други реакции, наблюдавани с по -висока честота при пациентите на възраст> 65 години са били левкопения и тромбоцитопения 3-4 степен (NCI-CTCAE v.3), неутропения, диария, гадене, главоболие и умора от всяка степен в сравнение с лекуваните пациенти на възраст ≤ 65 години с Avastin (вж. точки 4.4 и 4.8 под заглавието Тромбоемболия). В едно клинично проучване честотата на хипертония от степен ≥ 3 е била два пъти по -висока при пациенти на възраст> 65 години, отколкото в по -младата възрастова група (
При пациенти в старческа възраст (> 65 години), лекувани с Avastin, не се наблюдава по -висока честота на други реакции, включително стомашно -чревна перфорация, усложнения в лечебния процес, ХСН и кръвоизлив в сравнение с пациенти на възраст ≤ 65 години, лекувани с Avastin.
Педиатрична популация
Безопасността на Avastin при деца и юноши не е установена.
Постмаркетингов опит
Таблица 3 Нежелани реакции, съобщени след пускането на пазара
* ако е посочено, честотата е получена от данните от клиничните изпитвания
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. “Адрес http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Предозиране
Най -високата доза, оценена при хора (20 mg / kg телесно тегло, интравенозно на всеки 2 седмици) е свързана с тежка мигрена при много пациенти.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антинеопластични и имуномодулиращи средства, антинеопластични средства, други антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01XC07.
Механизъм на действие
Бевацизумаб, като се свързва с растежен фактор на съдовите ендотелни клетки (VEGF), ключов промотор на васкулогенезата и „ангиогенезата, предотвратява свързването на последния с неговите рецептори, Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2). повърхността на ендотелните клетки. Блокирането на биологичната активност на VEGF регресира васкуларизацията на тумори, нормализира остатъчната васкуларизация на тумора и инхибира образуването на нова васкуларизация, като по този начин предотвратява растежа на тумора.
Фармакодинамични ефекти
Прилагането на бевацизумаб или неговото съответно миши антитяло в модели на туморен ксенотрансплантат при голи мишки демонстрира „обширна антитуморна активност при човешки ракови заболявания, включително тези на дебелото черво, гърдата, панкреаса и простатата.
Клинична ефикасност
Метастатичен рак на дебелото черво или ректума (mCRC)
Безопасността и ефикасността на препоръчителната доза (5 mg / kg телесно тегло на всеки две седмици) при метастатичен карцином на дебелото черво или ректума е проучена в три рандомизирани, активно контролирани клинични изпитвания, в комбинация с химиотерапия от първа линия с флуоропиримидинова основа Avastin се комбинира с два режима на химиотерапия:
• Проучване AVF2107g: Седмично приложение на иринотекан / болус на 5-флуороурацил / фолинова киселина (IFL) за общо 4 седмици от всеки 6-седмичен цикъл (режим на Saltz).
• Проучване AVF0780g: в комбинация с болус 5-флуороурацил / фолинова киселина (5-FU / FA) за общо 6 седмици от всеки 8-седмичен цикъл (режим на Розуел Парк).
• Проучване AVF2192g: в комбинация с болус 5-FU / FA за общо 6 седмици от всеки 8-седмичен цикъл (режим на Розуел Парк) при пациенти, считани за неоптимални кандидати за лечение с иринотекан от първа линия.
Проведени са три допълнителни проучвания с бевацизумаб при пациенти с mCRC: първа линия (NO16966), втора линия при пациенти, които не са получавали предишно лечение с бевацизумаб (E3200) и втора линия при пациенти, лекувани преди това с бевацизумаб от първа линия, които беше напреднал (ML18147). В тези проучвания бевацизумаб се прилага в комбинация с FOLFOX-4 (5FU / LV / оксалиплатин), XELOX (капецитабин / оксалиплатин) и флуоропиримидин / иринотекан или флуоропиримидин / оксалиплатин, съгласно следните схеми на дозиране:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg телесно тегло на всеки 3 седмици в комбинация с перорален капецитабин и интравенозен оксалиплатин (XELOX) или Avastin 5 mg / kg на всеки 2 седмици в комбинация с левковорин плюс болус 5 -флуороурацил, последвано от 5 -флуороурацил като инфузия, с интравенозен оксалиплатин (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg телесно тегло на всеки 2 седмици в комбинация с левковорин и болус 5-флуороурацил, последвано от инфузия на 5-флуороурацил, с интравенозен оксалиплатин (FOLFOX-4) при пациенти, които преди това не са били лекувани с бевацизумаб.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg телесно тегло на всеки 2 седмици или Avastin 7,5 mg / kg телесно тегло на всеки 3 седмици в комбинация с флуоропиримидин / иринотекан или флуоропиримидин / оксалиплатин при пациенти с прогресия на заболяването след лечение с първа линия с бевацизумаб. Използването на режим, съдържащ иринотекан или оксалиплатин, се променя в зависимост от употребата на първа линия на оксалиплатин или иринотекан.
AVF2107g
Това рандомизирано, фаза III, двойно-сляпо, активно контролирано клинично изпитване оценява комбинацията от Avastin с IFL при първа линия лечение на метастатичен рак на дебелото черво или ректума. Осемстотин и тринадесет пациенти са рандомизирани да получават IFL. + Плацебо (рамо 1) или IFL + Avastin (5 mg / kg на всеки 2 седмици, рамо 2). Трета група от 110 пациенти получи болус 5-FU / FA + Avastin (рамо 3). Записването в рамо 3 беше прекратено, както се очакваше , след като безопасността на Avastin в комбинация с режима на IFL беше установена и счетена за приемлива. Всички лечения продължават до прогресиране на заболяването. Общата средна възраст е 59,4 години; 56,6% от пациентите са имали а състояние на изпълнение ECOG от 0, 43% е имал ниво 1 и 0.4% ниво 2. 15.5% преди това са били подложени на лъчетерапия, а 28.4% са били на химиотерапия.
Общата преживяемост е основната цел за оценка на ефикасността в проучването. Добавянето на Avastin към схемата на IFL води до статистически значимо увеличение на общата преживяемост, преживяемостта без прогресия и общия процент на отговор (вж. Таблица 4). Клиничната полза, измерена чрез общата преживяемост, се наблюдава при всички подгрупи на предварително определени пациенти , включително тези, определени по възраст, пол, състояние на изпълнение, местоположението на първичния тумор, броя на засегнатите органи и продължителността на метастатичното заболяване.
Резултатите от ефикасността на Avastin в комбинация с химиотерапия IFL са показани в Таблица 4.
Таблица 4 Резултати от ефикасността от проучване AVF2107g
до 5 mg / kg на всеки 2 седмици
b Относно рамото за управление
Сред 110-те пациенти, рандомизирани в Arm 3 (5-FU / FA + Avastin) преди спирането на тази ръка, средната продължителност на общата преживяемост е 18,3 месеца, а средната преживяемост без прогресия е 8,8 месеца.
AVF2192g
Това рандомизирано, фаза II, двойно-сляпо, активно контролирано клинично проучване оценява ефикасността и безопасността на Avastin в комбинация с 5-FU / фолинова киселина при лечение от първа линия на метастатичен колоректален рак при пациенти, които не се считат за оптимални кандидати за иринотекан терапия от първа линия. Сто и пет пациенти бяха рандомизирани в групата на 5-FU / FA + плацебо и 104 пациенти в рамото на 5-FU / FA + Avastin (5 mg / kg на всеки 2 седмици). Всички лечения бяха продължени До прогресиране на заболяването Добавянето на Avastin 5 mg / kg на всеки две седмици към 5-FU / FA води до по-високи обективни отговори, значително по-дълга преживяемост без прогресия и тенденция към по-дълга преживяемост, отколкото само при 5-FU / FA химиотерапия.
AVF0780g
Това рандомизирано, фаза II, активно контролирано, отворено клинично изпитване оценява Avastin в комбинация с 5-FU / FA при лечение от първа линия на метастатичен колоректален рак. Средната възраст беше 64 години. 19% от пациентите преди това са получавали химиотерапия, а 14% са били подложени на лъчетерапия. Седемдесет и един пациенти са били рандомизирани да получават или 5-FU / FA в болус, или комбинацията 5-FU / FA. + Avastin (5 mg / kg на всеки 2 седмици). Трета група от 33 пациенти получават болус 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg на всеки 2 седмици) .Пациентите са лекувани до прогресиране на заболяването. крайна точка основните акценти на изследването бяха обективният процент на отговор и преживяемостта без прогресия. Добавянето на Avastin 5 mg / kg на всеки две седмици към 5-FU / FA води до по-високи обективни отговори, по-дълга преживяемост без прогресия и тенденция към по-дълга преживяемост в сравнение само с химиотерапия с 5-FU / FA (вж. Таблица 5) Тази ефикасност данните са в съответствие с констатациите в изследването AVF2107g.
Данните за ефикасността от проучвания AVF0780g и AVF2192g, които оценяват употребата на Avastin в комбинация с 5-FU / FA химиотерапия, са обобщени в Таблица 5.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Avastin няма или пренебрежимо влияе върху способността за шофиране или работа с машини. Съобщава се обаче за сънливост и синкоп при употребата на Avastin (вж. Таблица 1, точка 4.8). Пациентите, които изпитват симптоми, засягащи зрението или концентрацията им или способността им да реагират, трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини, докато симптомите изчезват.
Таблица 5 Данни за ефикасността от проучвания AVF0780g и AVF2192g
NO16966
Това е фаза III, рандомизирано, двойно-сляпо (за бевацизумаб) проучване, оценяващо Avastin 7,5 mg / kg в комбинация с перорален капецитабин и интравенозно оксалиплатин. (XELOX), прилаган в 3-седмични цикли, или Avastin 5 mg / kg в комбинация с левковорин и болус 5-флуороурацил, последван от инфузионен 5-флуороурацил, с оксалиплатин i.v. (FOLFOX-4), дадени в 2-седмични цикли. Изследването се състои от две фази: начална част с 2 рамена (част I), където пациентите са рандомизирани в две различни лечебни групи (XELOX и FOLFOX-4), и следваща част с 4 рамена 2 x 2 факториала (част II), където пациентите са рандомизирани в четири лечебни групи (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). В част II назначението на лечението е двойно заслепено по отношение на приложението на Avastin.
Приблизително 350 пациенти бяха рандомизирани за всяка от четирите групи на изследването в част II на проучването.
Таблица 6 Схеми на лечение в проучване NO16966 (mCRC)
Основният параметър за оценка на ефикасността на проучването е продължителността на преживяемостта без прогресия. химиотерапия.4 или XELOX превъзхождаше само химиотерапията. И двете основни цели бяха постигнати:
• Неподходящостта на групите, съдържащи XELOX, в сравнение с групите, съдържащи FOLFOX-4, в общото сравнение беше демонстрирана по отношение на преживяемостта без прогресия и общата преживяемост при допустимата популация, лекувана съгласно протокола.
• Превъзходството на групите, съдържащи Avastin, над ръцете само с химиотерапия в общото сравнение беше демонстрирано по отношение на преживяемостта без прогресия в ITT популацията (Таблица 7).
Вторичните анализи на PFS, въз основа на оценката на отговорите на пациентите по време на лечението, потвърдиха значително по -добрата клинична полза за пациентите, лекувани с Avastin (анализите са показани в Таблица 7), в съответствие със статистически значимата полза, наблюдавана в обединения анализ.
Таблица 7 Ключови резултати за ефикасността за "анализ на превъзходството (ITT популация". "Проучване NO16966)
* Общият анализ на преживяемостта при прекъсване на клиничните данни към 31 януари 2007 г.
** Първичен анализ при прекъсване на клиничното проучване към 31 януари 2006 г.
a Относно контролното рамо
В подгрупата, лекувана с FOLFOX, медианата на PFS е била 8,6 месеца при пациенти, лекувани с плацебо и 9,4 месеца при пациенти, лекувани с бевацизумаб, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; р-стойност = 0,1871, докато съответните резултати в подгрупата, третирана с XELOX, са 7,4 срещу. 9,3 месеца, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; р-стойност = 0,0026.
В подгрупата FOLFOX средната обща преживяемост е била 20,3 месеца при пациенти, лекувани с плацебо и 21,2 месеца при пациенти, лекувани с бевацизумаб, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; р-стойност = 0,4937, докато съответните резултати в подгрупата, третирана с XELOX, са 19,2 срещу. 21,4 месеца, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p-стойност = 0,0698.
ECOG E3200
Това е рандомизирано, открито контролирано проучване фаза III, оценяващо Avastin 10 mg / kg в комбинация с левковорин и болус 5-флуороурацил, последвано от инфузионен 5-флуороурацил с интравенозно оксалиплатин. (FOLFOX-4), прилаган в двуседмични цикли при предишно лекувани пациенти (втора линия) с напреднал колоректален рак. В химиотерапевтичните групи режимът FOLFOX-4 е използван при същите дози и схема, показани в Таблица 6 за проучване NO16966.
Основният параметър на ефикасността на проучването е общата преживяемост, дефинирана като времето от рандомизацията до смъртта по каквато и да е причина. .) Добавянето на Avastin към схемата FOLFOX-4 статистически значимо удължава преживяемостта. Наблюдавани са и статистически значими подобрения в преживяемостта без прогресия и обективния отговор (вж. Таблица 8).
Таблица 8 Резултати от ефикасността за проучване E3200
Няма значителна разлика в общата продължителност на преживяемостта между пациентите, получавали монотерапия с Avastin, и пациентите, лекувани с FOLFOX-4. Преживяемостта без прогресия и обективният отговор са по-ниски в рамото на монотерапия с Avastin, отколкото в рамото с FOLFOX-4.
ML18147
Това рандомизирано, контролирано, отворено клинично изпитване от Фаза III оценява употребата на Avastin 5,0 mg / kg на всеки 2 седмици или 7,5 mg / kg на всеки 3 седмици в комбинация с химиотерапия на флуоропиримидинова основа срещу химиотерапия. С флуоропиримидинова монотерапия при пациенти с mCRC, които са прогресирали след лечение от първа линия, съдържащо бевацизумаб.
Пациенти с хистологично потвърден mCRC и прогресия на заболяването бяха рандомизирани 1: 1 в рамките на 3 месеца след прекратяване на терапията с първа линия с бевацизумаб за получаване на флуоропиримидин / оксалиплатин или флуоропиримидин / иринотекан-базирана химиотерапия (химиотерапия, променена въз основа на получена химиотерапия от първа линия) със или без Бевацизумаб Лечението продължава до прогресиране на заболяването или развитие на неприемлива токсичност.
Рандомизирани са 820 пациенти. Добавянето на бевацизумаб към химиотерапия на базата на флуоропиримидин води до статистически значимо удължаване на преживяемостта на пациенти с mCRC, които са прогресирали след лечение от първа линия, съдържащо бевацизумаб (ITT = 819) (вж. Таблица 9).
Таблица 9 Резултати от ефикасността за проучване ML18147 (ITT популация)
5,0 mg / kg на всеки 2 седмици или 7,5 mg / kg на всеки 3 седмици
Статистически значими подобрения се наблюдават и при преживяемостта без прогресия.Обективният процент на отговор е нисък и в двете групи на лечение и разликата не е значителна.
Проучване E3200 използва доза бевацизумаб от 5 mg / kg / седмица при пациенти, които преди това не са били лекувани с бевацизумаб, докато проучване ML18147 използва доза бевацизумаб от 2,5 mg / kg / седмица при пациенти, лекувани с бевацизумаб. Сравнението между проучванията по отношение на ефикасността и безопасността е ограничено от разликите между самите проучвания, особено по отношение на популацията от пациенти, лекувани преди това с бевацизумаб и схеми на химиотерапия. И двете дози бевацизумаб от 5 mg / kg / седмица и 2,5 mg / kg / седмица осигуряват статистически значима полза от ОС (HR 0,751 в проучване E3200; HR 0,81 в проучване ML18147) и PFS (HR 0,518 в проучване E3200; HR 0,68 в проучване ML18147) . По отношение на безопасността, има по-висока обща честота на нежелани реакции от степен 3-5 в проучване E3200 в сравнение с проучване ML18147.
Метастатичен рак на гърдата (mBC)
Бяха проведени две големи проучвания фаза III с цел да се оцени ефектът от лечението с Avastin в комбинация с два различни режима на химиотерапия по отношение на PFS като първична крайна точка. И в двете проучвания се наблюдава значително увеличение на PFS. И двете от клинична и статистическа гледна точка.
Резултатите от PFS за отделните химиотерапевтични средства, включени в показанието, са обобщени по -долу:
• Проучване E2100 (паклитаксел)
• 5,6 -месечно увеличение на средната PFS, HR 0,421 (стр
• Проучване AVF3694g (капецитабин)
• 2,9-месечно увеличение на средната PFS, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56, 0,84)
Допълнителни подробности, свързани с всяко проучване, са дадени по -долу.
ECOG E2100
Проучване E2100 е многоцентрово, отворено, рандомизирано, активно контролирано клинично изпитване, оценяващо Avastin в комбинация с паклитаксел за метастатичен или локално повтарящ се рак на гърдата при пациенти, които преди това не са получавали химиотерапия за метастатично заболяване и се повтарят локално. Пациентите са рандомизирани да приемат само паклитаксел (90 mg / m2 като 1 часова интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на три седмици от четири) или в комбинация с Avastin (10 mg / kg като IV инфузия на всеки две седмици). Предишна хормонална терапия беше разрешена за лечение на метастатично заболяване. Адювантната терапия с таксан е разрешена само ако е завършена най-малко 12 месеца преди включването в проучването. Сред 722 пациенти в проучването, по-голямата част от пациентите са имали HER2-отрицателно заболяване (90%), като малък брой пациенти съобщават за неизвестна ( 8%) или потвърден положителен (2%) статус на HER2, който преди това е бил лекуван с трастузумаб или е считан за недопустим за терапия с трастузумаб. Пациентите с метастази в централната нервна система, включително по -рано лекувани или резецирани мозъчни лезии, бяха изключени.
В проучване E2100 пациентите са лекувани до прогресиране на заболяването. В случаите, изискващи ранно спиране на химиотерапията, монотерапията с Avastin продължава до прогресиране на заболяването. Характеристиките на пациентите са сходни между двете групи на изследването. Първичната крайна точка на проучването е преживяемостта без прогресия (PFS), въз основа на оценката на прогресирането на заболяването от изследователите.В допълнение е проведена и независима оценка на първичната крайна точка. Резултатите от това проучване са представени в таблица 10.
Таблица 10 Резултати от ефикасността от проучване E2100
* първичен анализ
Клиничната полза от Avastin, оценена по отношение на PFS, е наблюдавана във всички предварително определени анализирани подгрупи (включително интервал без заболяване, брой метастатични места, предшестващ адювантен прием на химиотерапия и естрогенен рецепторен статус (RE)).
AVF3694g
AVF3694g е фаза III, многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността и безопасността на Avastin в комбинация с химиотерапия срещу химиотерапия плюс плацебо при лечение от първа линия на пациенти с метастатичен или HER2-отрицателен рак на гърдата.
Режимът на химиотерапия е избран по преценка на изследователя преди рандомизация, в съотношение 2: 1, за получаване на химиотерапия плюс Avastin или химиотерапия плюс плацебо. Възможностите за химиотерапия включват капецитабин, таксани (свързан с протеини паклитаксел, доцетаксел) и антрациклин-съдържащи схеми (доксорубицин / циклофосфамид, епирубицин / циклофосфамид, 5-флуороурацил / доксорубицин / циклофосфамид, 5-флуороурацил / епирубицин / циклофосфамид), прилагани на всеки 3 седмици. Avastin или плацебо се прилагат в доза от 15 mg / kg на всеки три седмици.
Това проучване включва заслепена фаза на лечение, факултативна отворена фаза след прогресия на заболяването и а проследяванеза оценка на оцеляването. По време на заслепената фаза на лечение пациентите са получавали химиотерапия и лекарства (Avastin или плацебо) на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването, ограничаваща лечението токсичност или смърт. При документирано прогресиране на заболяването, пациентите, поставени в незадължителна отворена фаза, могат да получат отворен Avastin в комбинация с голямо разнообразие от одобрени агенти от втора линия.
Статистическите анализи бяха проведени независимо за двете групи пациенти: 1) пациенти, получаващи капецитабин в комбинация с Avastin или плацебо; 2) пациенти, подложени на таксанови или антрациклинови схеми в комбинация с Avastin или плацебо. L "крайна точка първичното проучване е PFS, оценено от изследователя. Освен това, "крайна точка първичен беше оценен и от Независим комитет за преглед (IRC).
Резултатите от това проучване от окончателния анализ, дефиниран в протокола и проведен в статистически независимата група от потенции на пациенти, лекувани с капецитабин от проучване AVF3694g за преживяемост без прогресия и процент на отговор, са показани в Таблица 11. Резултатите от „проучвателна обща преживяемост анализ, който включва допълнителни 7 месеца проследяване (приблизително 46% от пациентите са починали) също са посочени.Процентът на пациентите, получавали Avastin в откритата фаза, е 62,1% в групата с капецитабин + плацебо и 49,9% в групата на капецитабин + Avastin.
Таблица 11 Резултати от ефикасността за изследване AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 перорално два пъти дневно в продължение на 14 дни, прилагани на всеки 3 седмици
b Стратифициран анализ, включващ всички случаи на прогресия и смърт, с изключение на тези, за които непротоколното лечение (NPT) е започнало преди документираната прогресия; данните от тези пациенти са цензурирани при последната туморна оценка преди началото на NPT.
„Нестратифициран анализ на PFS (оценен от изследовател) е проведен без цензуриране на пациенти, за които е започнало непротоколно лечение (NPT) преди прогресията на заболяването. Резултатите от тези анализи са много сходни с резултатите от първичния анализ на PFS.
Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)
Безопасността и ефикасността на Avastin като допълнение към химиотерапията на базата на платина при първа линия на лечение на пациенти с неплоскоклетъчен недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) е изследвана в проучвания E4599 и BO17704. Проучване E4599 показва обща полза за преживяемост с доза бевацизумаб от 15 mg / kg веднъж на всеки 3 седмици.
E4599
Проучване E4599 е многоцентрово, отворено, рандомизирано, контролирано с активно лекарство клинично изпитване, оценяващо Avastin като първа линия на лечение на пациенти с локално напреднал NSCLC (стадий IIIb със злокачествен плеврален излив), метастатичен или рецидивиращ с нехистология. клетка.
Пациентите са рандомизирани на лечение с химиотерапия на базата на платина (паклитаксел 200 mg / m2 и AUC на карбоплатин = 6,0, и двете чрез IV инфузия (PC) на ден 1 от всеки цикъл от 3 седмици до 6 цикъла или PC в комбинация с Avastin при доза от 15 mg / kg интравенозна инфузия на инфузионен ден 1 на всеки 3-седмичен цикъл.При завършване на 6 цикъла химиотерапия с карбоплатин-паклитаксел или ранно прекратяване на химиотерапията, пациентите в групата Avastin + карбоплатин -паклитаксел продължават да получават Avastin като монотерапия на всеки 3 седмици до прогресиране на заболяването 878 пациенти бяха рандомизирани в двете рамена.
По време на проучването, 32,2% (136/422) от пациентите, получили проучвано лечение, са получили 7-12 приема на Avastin, а 21,1% (89/422) са получили 13 или повече приема на Avastin.
Първичната крайна точка е продължителността на преживяемостта.Резултатите са представени в Таблица 12.
Таблица 12 Резултати от ефикасността от проучване E4599
В проучвателен анализ общата полза от преживяемостта на Avastin е по -малко значима в подгрупата пациенти, които не са имали хистология на аденокарцином.
BO17704
Проучване BO17704 е рандомизирано, двойно-сляпо, фаза III проучване на Avastin в допълнение към цисплатин и гемцитабин в сравнение с плацебо, цисплатин и гемцитабин при пациенти с локално напреднал несквамозен NSCLC (етап III b с метаклази в надключичните лимфни възли или злокачествен излив, плеврален или перикардна), метастатични или повтарящи се, които не са получавали предишна химиотерапия. L "крайна точка основното беше оцеляването без прогресия; сред крайна точка Вторичните проучвания включват общата продължителност на преживяемостта.
Пациентите са рандомизирани на химиотерапия на базата на платина, цисплатин 80 mg / m2 интравенозна инфузия на ден 1 и гемцитабин 1250 mg / m2 интравенозна инфузия на ден 1 и 8 на всеки 3-седмичен цикъл до 6 цикъла (CG) с плацебо или CG с Avastin в доза 7,5 или 15 mg / kg чрез IV инфузия в ден 1 на всеки 3-седмичен цикъл. В ръцете на Avastin пациентите могат да получават Avastin като монотерапия на всеки 3 седмици до прогресиране на заболяването или непоносима токсичност. Резултатите от проучването показват, че 94% (277/296) от допустимите пациенти продължават да получават бевацизумаб като монотерапия от цикъл 7. Голяма част от пациентите (приблизително 62%) са били подложени на многобройни противоракови терапии, които не са посочени по протокол, които може да са имали въздействие върху цялостния анализ на оцеляването.
Резултатите от ефикасността са представени в Таблица 13.
Таблица 13 Резултати от ефикасността от проучване BO17704
пациенти с измеримо заболяване в началото
Напреднал и / или метастатичен бъбречно -клетъчен карцином (mRCC)
Avastin в комбинация с интерферон алфа-2а за лечение от първа линия на напреднал и / или метастатичен бъбречно-клетъчен карцином (BO17705)
Това е двойно-сляпо, рандомизирано проучване фаза III за оценка на ефикасността и безопасността на Avastin в комбинация с интерферон (IFN) алфа-2a срещу интерферон (IFN) алфа-2а самостоятелно при лечение от първа линия. 649 рандомизирани пациенти (641 лекувани) са имали карнофски статус на ефективност (KPS) ≥ 70%, без метастази в ЦНС и „адекватна функция на органа.“ Пациентите са нефректомирани за първичен бъбречноклетъчен карцином. Avastin се прилага в доза от 10 mg / kg на всеки 2 седмици до заболяването IFN алфа-2а се прилага за период до 52 седмици или до прогресия на заболяването при препоръчителната начална доза от 9 MIU три пъти седмично, което позволява намаляване на дозата до 3 MIU три пъти седмично на 2 фази. Пациентите са стратифицирани по държави и критерии на Motzer и групите на лечение са добре балансирани за прогностичните фактори на.
Крайната точка Основното в проучването е общата преживяемост, с крайна точка вторична, включително преживяемост без прогресия. Добавянето на Avastin към IFN-алфа-2а значително повишава PFS и обективния процент на отговор. Тези резултати са потвърдени от независим радиологичен преглед. Въпреки това двумесечното увеличение накрайна точка първичната обща преживяемост не е значима (HR = 0,91). Голяма част от пациентите (приблизително 63% IFN / плацебо; 55% Avastin / IFN) са получили серия от неуточнени противоракови терапии, включително антинеопластични средства, които може да са повлияли на общата оценка на преживяемостта след излизане от проучването.
Резултатите от ефикасността са показани в Таблица 14.
Таблица 14 Резултати от ефикасността от проучване BO17705
"Многовариантният изследователски анализ съгласно регресионния модел на Кокс, използващ предварително определени параметри, показва, че следните прогностични фактори, оценени на изходно ниво, са тясно свързани с преживяемостта, независимо от лечението: пол, брой на белите кръвни клетки и тромбоцитите, намаляване на телесното тегло в 6 месеци преди записването, брой метастатични места, сума от основните диаметри на целевите лезии, критерии на Motzer. Коригирането на тези фактори доведе до съотношение на опасност от 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], р = 0,0219), което показва 22% намаление на риска от смърт при пациенти в групата Avastin + IFN алфа-2а в сравнение с тези в рамото на IFN алфа-2а.
Деветдесет и седем пациенти в рамото на IFN алфа-2а и 131 пациенти в рамото на Avastin намаляват дозата на IFN алфа 2а от 9 MIU на 6 или 3 MIU три пъти седмично, както е посочено в протокола. Намаляването на дозата на IFN алфа-2а не изглежда да е повлияло на ефикасността на комбинацията от Avastin и IFN алфа-2a по отношение на PFS, както се вижда от анализ на подгрупата. 131-те пациенти в групата на лечение с Avastin + IFN алфа- 2а, които са намалили и поддържали дозата на IFN алфа-2а до 6 или 3 MIU по време на проучването, са имали 6, 12 и 18-месечна преживяемост без заболяване съответно 73, 52 и 21%, в сравнение с 61, 43 и 17% в световното население на пациенти, лекувани с Avastin и IFN алфа-2а.
AVF2938
Това е рандомизирано, двойно-сляпо, фаза II клинично изпитване за проучване на Avastin 10 mg / kg в двуседмичен график спрямо Avastin в същата доза в комбинация с ерлотиниб 150 mg дневно, при пациенти с бъбречно-клетъчен карцином. . В това проучване общо 104 пациенти са рандомизирани за лечение, 53 с Avastin 10 mg / kg на всеки 2 седмици плюс плацебо и 51 с Avastin 10 mg / kg на всеки 2 седмици плюс ерлотиниб 150 mg дневно. "Анализът на"крайна точка първичен не се различава между рамото с Avastin + плацебо и рамото с Avastin + ерлотиниб (медиана на PFS 8,5 спрямо 9,9 месеца). Седем пациенти във всяка ръка имаха обективен отговор. Добавянето на ерлотиниб към бевацизумаб не доведе до подобряване на ОС (HR 1.764; p = 0.1789), продължителност на обективния отговор (6.7 срещу 9.1 месеца) или време до прогресия на симптомите (HR = 1.172; p = 0.5076).
AVF0890
Това е рандомизирано проучване фаза II за сравнение на ефикасността и безопасността на бевацизумаб спрямо плацебо. Общо 116 пациенти са рандомизирани да получават бевацизумаб при 3 mg / kg на всеки 2 седмици (n = 39), 10 mg / kg на всеки 2 седмици ( n = 37) или плацебо (n = 40) междинен показа, че има значително удължаване на времето до прогресия на заболяването в групата с 10 mg / kg в сравнение с групата на плацебо (съотношение на опасност 2,55; p
Епителен яйчник, фалопиева тръба и първичен перитонеален рак
Първа линия на лечение на рак на яйчниците
Безопасността и ефикасността на Avastin при лечение от първа линия на пациенти с епителни яйчници, фалопиева тръба или първичен перитонеален рак са оценени в две клинични изпитвания фаза III (GOG-0218 и BO17707), които оценяват ефектите от „Добавянето на Avastin към режим на карбоплатин и паклитаксел срещу само химиотерапия.
GOG-0218
Проучване GOG-0218 е фаза III, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с три рамена, което оценява ефекта от добавянето на Avastin към одобрен режим на химиотерапия (карбоплатин и паклитаксел) при пациенти с епителен рак на яйчниците, фалопиен туморен рак или напреднал първичен перитонеален рак (FIGO етап IIIB, IIIC и IV).
Пациентите, лекувани преди това за рак на яйчниците с бевацизумаб или антинеопластична терапия (напр. Химиотерапия, терапия с моноклонални антитела, терапия с инхибитор на тирозин киназа или хормонална терапия) или пациенти, които преди това са получавали лъчетерапия на корема или корема, са изключени от изследването. Таз.
Общо 1873 пациенти бяха рандомизирани, в равни пропорции, в следните три групи:
• CPP рамо: Пет цикъла на плацебо (иницииран от цикъл 2) в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg / m2) за 6 цикъла, последвано от прилагане на плацебо само за до 15 месеца терапия
• рамо CPB15: Пет цикъла на Avastin (15 mg / kg q3w, започнали от 2 -ри цикъл) в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg / m2) за 6 цикъла, последвано от прилагане на плацебо само до 15 месеца на терапията
• CPB15 + рамо: Пет курса на Avastin (15 mg / kg q3w, започнали от 2 -ри цикъл) в комбинация с карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg / m2) за 6 цикъла, последвано от непрекъснато приложение на Avastin монотерапия (15 mg / kg kg q3w) до 15 месеца терапия.
Повечето от пациентите, включени в проучването, са бели (87% през трите ръце); средната възраст е 60 години в рамото на CPP и CPB15 и 59 години в рамото на CPB15 +; 29% от пациентите в CPP и CPB15 и 26% в рамото на CPB15 + са на възраст над 65 години. Приблизително 50% от всички пациенти са имали GOG PS от 0 в началото, приблизително 43% GOG PS от 1 и приблизително 7% от GOG PS от 2. Повечето пациенти са имали диагноза EOC (82% при CPP и CPB15, 85 % в CPB15 +), PPC (16% в CPP, 15% в CPB15, 13% в CPB15 +) и FTC (1% в CPP, 3% в CPB15, 2% в CPB15 +). Повечето пациенти са имали аденокарцином от серозен тип (85% при CPP и CPB15, 86% при CPB15 +). Приблизително 34% от всички записани пациенти са били в етап III на FIGO, оптимално резециран с оценима остатъчна болест, 40% в етап FIGO III със субоптимална радикализация, а 26% са били в етап IV на FIGO.
Първичната крайна точка е оценена от изследователя PFS, която обмисля прогресията на заболяването въз основа на радиологично изображение, нива на СА 125 или влошаване на симптомите, както е дефинирано от протокола. 125 стойности, както и независима оценка на PFS като функция само на радиологични оценки.
Проучването постига основната цел за подобряване на PFS. В сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия (карбоплатин и паклитаксел) в лечението от първа линия, пациентите, които са получавали бевацизумаб в доза от 15 mg / kg q3w в комбинация с химиотерапия и които са продължили за получаване на монотерапия с бевацизумаб (CPB15 +), демонстриращо клинично и статистически значимо подобрение в PFS.
При пациенти, лекувани само с бевацизумаб в комбинация с химиотерапия и които не са продължили монотерапия с бевацизумаб (CPB15), не се наблюдава клинично значимо подобрение на PFS.
Резултатите от това проучване са обобщени в Таблица 15.
Таблица 15 Резултати от ефикасността от проучване GOG-0218
1 Оценен от изследователя анализ на PFS въз основа на специфични за протокола параметри на GOG (пациенти, които не са цензурирани нито за прогресия на CA 125, нито за NPT преди прогресията на заболяването) с прекъсване на данните към 25 февруари 2010 г.
2 В сравнение с рамото за управление; стратифициран коефициент на опасност.
3 Едностранен лог-ранг тест, p-стойност
4 Стойност на p граница равно на 0,0116.
5 Пациенти с измеримо заболяване в началото.
6 Окончателният анализ на общата преживяемост, извършен, когато 46,9% от пациентите са починали.
Бяха проведени предварително определени анализи на PFS, всички с крайна дата 29 септември 2009 г. Резултатите от тези анализи са следните:
• Оценяваният от изследователя анализ на PFS, посочен в протокола (без цензура за прогресия, дефинирана от туморния маркер CA 125 и стойностите на NPT), показва стратифицирано съотношение на опасност от 0,71 (95% CI: 0, 61-0,83; едностранен логарифен ранг тест , р-стойност
• Първичният анализ на PFS, оценен от изследователите (цензуриране по секунда на прогресията, дефинирана от стойностите на CA-125 и за NPT), показва стратифицирано съотношение на опасност от 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, едностранен дневник ранг тест, р-стойност
• Анализът на PFS, определен от независимия комитет за преглед (цензуриране за NPT), показва стратифицирано съотношение на опасност от 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, едностранен тест за ранг на лог, р стойност
PFS анализите по подгрупи, свързани със стадия на заболяването и първичната хирургия, са показани в Таблица 16. Тези резултати потвърждават надеждността на PFS анализа, както е показано в Таблица 15.
Таблица 16 - Резултати от PFS1 по стадий на заболяване и операция, получени в резултат на изследване GOG -0218
1 Оценен от изследователя анализ на PFS въз основа на уточнени от протокола параметри на GOG (пациенти, които не са цензурирани нито за прогресия на CA 125, нито за NPT преди прогресията на заболяването) с прекъсване на данните към 25 февруари 2010 г.
2 С тежка остатъчна болест
3 3,7% от всички рандомизирани пациенти са били в стадий IIIВ заболяване
4 Относно рамото за управление
BO17707 (ИКОНА7)
BO17707 е фаза III, двураменно, многоцентрово, рандомизирано, контролирано, отворено проучване, насочено към оценка на ефекта от добавянето на Avastin към карбоплатин и паклитаксел след операция при пациенти с епителен рак на яйчниците. Карцином на маточната тръба или първичен перитонеален карцином етап I IIA съгласно класификацията на FIGO (Хистологичен подтип от степен 3 или чисто клетъчен; n = 142), или етап IIB - IV според класификацията FIGO (всички степени и всички видове хистологични, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) .
Пациентите, които преди това са били лекувани с бевацизумаб или антинеопластична терапия за рак на яйчниците (напр. Химиотерапия, терапия с моноклонални антитела, терапия с инхибитор на тирозин киназа или хормонална терапия) или пациенти, които преди това са били на лечение с лъчева терапия, са изключени от корема или таза.
Общо 1528 пациенти бяха рандомизирани, в равни пропорции, в следните две групи:
• CP рамо: Карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg / m2) за 6 цикъла с продължителност 3 седмици
• CPB7.5 + рамо: Карбоплатин (AUC 6) и паклитаксел (175 mg / m2) за 6 цикъла на всеки 3 седмици в комбинация с Avastin (7,5 mg / kg q3w) за период до 12 месеца (приложението на Avastin започва от 2 -ри цикъл на химиотерапия, ако лечението е започнало в рамките на 4 седмици след операцията или от първия цикъл, ако лечението е започнало повече от 4 седмици след операцията).
Повечето от пациентите, включени в проучването, са бели кавказки (96%), средната възраст е 57 години и в двете групи на лечение, 25% от пациентите са на 65 или повече години и приблизително 50% от пациентите имат PS от 1 на Скалата ECOG и 7%от пациентите във всяко рамо на лечение са имали ECOG PS от 2. Повечето пациенти са имали диагноза EOC (87,7%), последвана от PPC (6,9%) и FTC (3,7%) или „смесена хистология (1,7%) Повечето пациенти са били FIGO етап III (68% и при двата), последван от етап IV според класификацията FIGO (13% и 14%), етап II според класификацията FIGO (10% и 11%) и етап I според класификацията FIGO (9% и 7%). Повечето пациенти във всяко рамо за лечение (74% и 71%) са имали първоначална диагноза за слабо диференцирана неоплазма (степен 3). Честотата на хистолови подтипове Симптомите на EOC са сходни в отделите на лечение; 69% от пациентите във всяка ръка са имали аденокарцином от серозен тип.
L "крайна точка първичен беше PFS, оценен от изследователя с помощта на RECIST.
Проучването постига основната цел по отношение на подобряването на PFS.В сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия от първа линия (карбоплатин и паклитаксел), пациентите, които са получавали бевацизумаб 7,5 mg / kg q3w в комбинация с химиотерапия и които са продължили приема на бевацизумаб до 18 цикъла, показват статистически значимо подобрение в PFS.
Резултатите от това проучване са обобщени в Таблица 17.
Таблица 17 Резултати от ефикасността от проучване BO17707 (ICON7)
1 При пациенти с измеримо заболяване в началото.
2 Анализиран от следователя анализ на PFS с прекъсване на данните към 30 ноември 2010 г.
3 Окончателният анализ на общата преживяемост е извършен с прекъсване на данните към 31 март 2013 г., когато 46,7% от пациентите са починали.
Оценяваният от изследователя първичен анализ на PFS с прекъсване на данните, датиращ от 28 февруари 2010 г., показва нестратифицирано съотношение на опасност от 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, тест за ранг на логаринг при двустранно, р-стойност 0,0010) с средна PFS от 16,0 месеца в рамото на CP и 18,3 месеца в рамото на CPB7,5 +.
PFS анализът по подгрупи, свързани със стадия на заболяването и първичната хирургия, е показан в таблица 18. Тези резултати потвърждават надеждността на PFS анализа, както е докладвано в таблица 17.
Таблица 18 - Резултати от PFS1 по етап на заболяването и хирургия от проучване BO17707 (ICON7)
1 Оценен от следователя анализ на PFS с прекъсване на данните към 30 ноември 2010 г.
2 Със или без тежка остатъчна болест
3 5,8% от всички пациенти са били със стадий IIIB заболяване
4 Относно рамото за управление
Рецидивиращ рак на яйчниците
Безопасността и ефикасността на Avastin при лечението на рецидивиращ епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевата тръба или първичен перитонеален рак е проучен в две проучвания фаза III (AVF4095g и MO22224) с различни схеми на химиотерапия и популации пациенти.
• Проучване AVF4095g оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с карбоплатин и гемцитабин при пациенти с рецидивиращ чувствителен към платина епителен яйчник, фалопиева тръба или първичен перитонеален рак.
• Проучване MO22224 оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с паклитаксел, топотекан или пегилиран липозомален доксорубицин при пациенти с рецидивиращ епителен яйчник, фалопиева тръба или резистентен на платина първичен перитонеален рак.
AVF4095g
Рандомизираното фаза III, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (AVF4095g) оценява безопасността и ефикасността на Avastin при лечението на пациенти с рецидив на чувствителна към платина болест на епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевата тръба или рак. Перитонеално заболяване, които не са получавали предишна химиотерапия за рецидив или предишно лечение с бевацизумаб. Изследването сравнява ефекта от добавянето на Avastin към химиотерапия с карбоплатин и гемцитабин, последвано от продължаване на употребата на Avastin самостоятелно до прогресиране на заболяването, в сравнение с химиотерапията само с карбоплатин и гемцитабин.
В изследването са включени само пациенти с рак на яйчниците, първичен перитонеален рак или хистологично документиран рак на фалопиевата тръба, които се рецидивират най-малко 6 месеца след завършване на химиотерапия на базата на платина и които не са получавали нито рецидивираща химиотерапия, нито предишна терапия. С бевацизумаб или друг VEGF инхибитори или други агенти за насочване към VEGF рецептор.
Общо 484 пациенти с измеримо заболяване са рандомизирани 1: 1 на:
• карбоплатин (AUC4, ден 1) и гемцитабин (1000 mg / m2 на ден 1 и 8) и съпътстващо плацебо на всеки 3 седмици в продължение на 6 цикъла и до 10 цикъла, последвано от плацебо самостоятелно (на всеки 3 седмици) до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност .
• карбоплатин (AUC4, ден 1) и гемцитабин (1000 mg / m2 на ден 1 и 8) и съпътстващия Avastin (15 mg / kg на ден 1) на всеки 3 седмици за 6 цикъла и до 10 цикъла, последвани от Avastin (15 mg / kg на всеки 3 седмици) самостоятелно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.
L "крайна точка първична е преживяемостта без прогресия въз основа на оценката на изследователя с модифициран RECIST 1.0. | Повече ▼крайна точка те включват обективен отговор, продължителност на отговора, обща преживяемост и безопасност. Независим преглед на „ крайна точка първичен.
Резултатите от това проучване са обобщени в Таблица 19.
Таблица 19 Резултати от ефикасността от проучване AVF4095
PFS анализите за подгрупи, определени по време на рецидив от последната терапия с платина, са обобщени в Таблица 20.
Таблица 20 Преживяемост без прогресия от последната терапия с платина до рецидив
MO22224
Проучване MO22224 оценява ефикасността и безопасността на бевацизумаб в комбинация с химиотерапия при лечението на рецидивиращ епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевата тръба или резистентен на платина първичен перитонеален рак. Проекта включва проучване от фаза III. етикет за оценка на лечението с бевацизумаб в комбинация с химиотерапия (CT + BV) спрямо само химиотерапия (CT).
В проучването са включени общо 361 пациенти, които са получавали само химиотерапия [паклитаксел, топотекан или пегилиран липозомален доксорубицин (PLD)] или химиотерапия в комбинация с бевацизумаб:
• КТ ръка (само химиотерапия):
• паклитаксел 80 mg / m2 под формата на интравенозна инфузия 1 час в Дни 1, 8, 15 и 22 на всеки 4 седмици.
• топотекан 4 mg / m2 като i.v. 30 минути в Дни 1, 8 и 15 на всеки 4 седмици. Като алтернатива, доза от 1,25 mg / m2 може да се приложи за 30 минути в Дни 1-5 на всеки 3 седмици.
• PLD 40 mg / m2 като интравенозна инфузия 1 mg / min в Ден 1 само на всеки 4 седмици. След цикъл 1 лекарството може да се прилага като 1 часова инфузия.
• CT + BV рамо (химиотерапия + бевацизумаб):
• Химиотерапията по избор се прилага в комбинация с бевацизумаб 10 mg / kg i.v. на всеки 2 седмици (или бевацизумаб 15 mg / kg на всеки 3 седмици, когато в комбинация с топотекан 1,25 mg / m2 на Дни 1 "." 5 на всеки 3 седмици).
Допустимите пациенти са имали епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевата тръба или прогресиращ първичен перитонеален рак по-малко от 6 месеца след предходна терапия на базата на платина, състояща се от минимум 4 курса на лечение.
Пациентите трябва да са имали продължителност на живота ≥12 седмици и да не са имали предишна лъчетерапия на таза или корема. Повечето от пациентите са имали FIGO стадий IIIC или IV заболяване. По -голямата част от пациентите в двете ръце са имали ECOG Performance Status (PS) 0 (CT: 56,4% срещу CT + BV: 61,2%). Процентът на пациентите с ECOG PS от 1 или ≥ 2 е 38,7% и 5,0% в рамото на CT и 29,8% и 9,0% в рамото CT + BV. Информацията за расата е налична за 29,3% от пациентите и почти всички пациенти са били от бялата раса. Средната възраст на пациентите е 61.0 (диапазон: 25-84) години. Общо 16 пациенти (4.4%) са на възраст> 75 години. 43,6% в рамото CT + BV (главно поради нежелани събития от степен 2-3) и средното време за преустановяване на лечението в рамото CT + BV е било 5,2 месеца спрямо 2,4 месеца в рамото на CT. Степента на прекратяване поради нежелани събития в подгрупата пациенти> 65 години са 8,8% в рамото на CT и 50,0% в рамото на CT + BV. HR за PFS е съответно 0.47 (95% CI: 0.35, 0.62) и 0.45 (95% CI: 0.31, 0.67) за възрастовите подгрупи.
Първичната крайна точка е преживяемостта без прогресия, докато вторичните крайни точки включват обективния процент на отговор и общата преживяемост. Резултатите са представени в таблица 21.
Таблица 21 Резултати от ефикасността от проучване MO22224
Всички анализи, представени в тази таблица, са стратифицирани анализи.
* Крайната дата на данните, с която е извършен първичният анализ, е 14 ноември 2011 г.
** Рандомизирани пациенти с измеримо заболяване в началото.
*** Окончателният анализ на общата преживяемост е направен, след като са наблюдавани 266 смъртни случая, което е равно на 73,7% от включените пациенти.
Изследването постигна основната си цел да подобри PFS. В сравнение с пациенти, лекувани само с химиотерапия (паклитаксел, топотекан или PLD) в условията на резистентност към платина, пациенти, които са получавали бевацизумаб в доза от 10 mg / kg на всеки 2 седмици (или 15 mg / kg на всеки 3 седмици, когато се използват в комбинация с топотекан 1,25 mg / m2 на Дни 1. " Изследователските анализи на PFS и OS в кохортата на химиотерапията (паклитаксел, топотекан и PLD) са обобщени в Таблица 22.
Таблица 22: Изследователски анализ на PFS и OS от кохорти от химиотерапия.
Карцином на шийката на матката
GOG-0240
Ефикасността и безопасността на Avastin в комбинация с химиотерапия (паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан) при лечението на пациенти с персистиращ, повтарящ се или метастатичен рак на шийката на матката са изследвани в проучването GOG-0240, фаза III, рандомизирано, четири рамо, с отворен етикет и многоцентрово.
Общо 452 пациенти са рандомизирани за лечение със:
• Паклитаксел 135 mg / m2 i.v. над 24 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg / m2 i.v. на Ден 2, на всеки 3 седмици (q3w); или
Паклитаксел 175 mg / m2 i.v. над 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg / m2 i.v. на Ден 2 (q3w); или
Паклитаксел 175 mg / m2 i.v. над 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg / m2 интравенозно на Ден 1 (q3w)
• Паклитаксел 135 mg / m2 i.v. над 24 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg / m2 интравенозно на Ден 2 + бевацизумаб 15 mg / kg интравенозно на Ден 2 (q3w); или
Паклитаксел 175 mg / m2 i.v. над 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg / m2 интравенозно на Ден 2 + бевацизумаб 15 mg / kg интравенозно на Ден 2 (q3w); или
Паклитаксел 175 mg / m2 i.v. над 3 часа на Ден 1 и цисплатин 50 mg / m2 интравенозно на Ден 1 + бевацизумаб 15 mg / kg интравенозно на Ден 1 (q3w)
• Паклитаксел 175 mg / m2 i.v. над 3 часа в Ден 1 и топотекан 0,75 mg / m2 i.v. над 30 минути в Дни 1-3 (q3w)
• Паклитаксел 175 mg / m2 i.v. над 3 часа в Ден 1 и топотекан 0,75 mg / m2 интравенозно над 30 минути в Дни 1-3 + бевацизумаб 15 mg / kg i.v. в Ден 1 (q3w).
Допустимите пациенти са имали персистиращ, рецидивиращ или метастатичен плоскоклетъчен карцином, аденосквамозен карцином или аденокарцином на шийката на матката, които не са подлежащи на лечебно намерение чрез операция и / или лъчетерапия и не са били предварително лекувани с бевацизумаб или други VEGF инхибитори или рецепторно насочени агенти VEGF .
Средната възраст е 46.0 години (диапазон: 20-83) в групата само с химиотерапия и 48.0 години (диапазон: 22-85) в групата на химиотерапия + Avastin, на възраст над 65 години съответно с 9.3% в лекуваната група само с химиотерапия и 7,5% в групата, лекувана с химиотерапия + Avastin.
Повечето от 452 рандомизирани пациенти в началото са от бялата раса (80,0% в групата само с химиотерапия и 75,3% в групата на химиотерапия + Avastin), имат плоскоклетъчен карцином (67,1% в групата само с химиотерапия) и 69,6% в групата химиотерапия + група Avastin), персистиране / рецидив на заболяването (83,6% в групата само с химиотерапия и 82,8% в групата на химиотерапия + Avastin), 1-2 метастатични места (72,0% в групата само с химиотерапия и 76,2% в химиотерапия + група Avastin), засягане на лимфни възли (50,2% в групата само с химиотерапия и 56,4% в групата на химиотерапия + Avastin) и интервал без платина ≥ 6 месеца (72,5% в групата само с химиотерапия и 64,4% в химиотерапия + група Avastin).
Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост. Вторичните крайни точки за ефикасност включват преживяемост без прогресия и обективна реакция. Резултатите от първичния анализ и последващия анализ са показани като функция на лечението с Avastin. И на експерименталното лечение в таблици 23 и 24, съответно.
Таблица 23 Резултати от ефикасността от проучване GOG-0240 с лечение на базата на Avastin
1 Оценки според Каплан-Майер
2 Пациенти и процент пациенти с частичен отговор (PR) или пълен отговор (CR), потвърден като най -добър общ отговор; процент, изчислен при пациенти с измеримо заболяване в началото.
3 95% CI за биномиална проба съгласно метода на Pearson-Clopper
4IC при приблизително 95% за разликата между двата процента според метода на Hauck-Anderson
5 Log-rank тест (стратифициран)
6L "първичен анализ беше извършен с крайна дата 12 декември 2012 г. и се счита за краен анализ.
7 Последващият анализ беше извършен с крайна дата 7 март 2014 г.
8P-стойността е показана само за описателни цели
Таблица 24 Общи резултати от преживяемостта от проучване GOG-0240 с изследвано лечение
1 Първичният анализ е извършен с крайна дата 12 декември 2012 г. и се счита за краен анализ.
2 Последващият анализ беше извършен с крайна дата 7 март 2014 г. Всички р-стойности са показани само за описателни цели
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с бевацизумаб във всички подгрупи на педиатричната популация, при рак на гърдата, при аденокарцином на дебелото черво и ректума, при рак на белия дроб (микроцитом и недребноклетъчен), бъбрек и бъбречен таз карцином (с изключение на нефробластом, нефробластоматоза, ясен клетъчен сарком, меробластна нефрома, бъбречно -медуларен карцином и рабдоиден тумор на бъбреците), рак на яйчниците (с изключение на рабдомиосаркома и тумори на зародишни клетки), карцином на фалопиевата тръба (с изключение на рабдомиосаркома карцином) (с изключение на бластоми и саркоми) и карцином на шийката на матката и тялото на матката.
Не се наблюдава противоракова активност в две проучвания, включващи общо 30 деца на възраст> 3 години с рецидив или прогресиращ глиом от висок клас при лечение с бевацизумаб и иринотекан. Няма достатъчно информация, за да се определи безопасността и ефикасността на бевацизумаб при ново диагностицирани деца с глиома от висок клас.
В проучване с една ръка (PBTC-022), 18 деца с рецидивиращ или прогресиращ не-понтинен глиом от висок клас (включително 8 с глиобластом [СЗО степен IV], 9 с анапластичен [степен III] астроцитом и 1 с анапластичен олигодендроглиом [ Степен III]) са лекувани с бевацизумаб (10 mg / kg) с интервал от две седмици и след това с бевацизумаб в комбинация с CPT-11 (125-350 mg / m2) веднъж на всеки две седмици до прогресиране. Няма обективни (частични или пълни) радиологични отговори (критерии на Макдоналд). Токсичността и нежеланите реакции включват артериална хипертония и умора, както и исхемия на ЦНС с остър неврологичен дефицит.
В ретроспективна серия, проведена в една институция, 12 деца с рецидивиращ или прогресиращ глиом от висок клас (3 с IV степен на СЗО, 9 с III степен) бяха лекувани последователно (2005 до 2008 г.) с бевацизумаб (10 mg / kg) и иринотекан (125 mg / m2) на всеки 2 седмици. Имаше 2 частични отговора и нямаше пълни отговори (критерии на Макдоналд).
05.2 Фармакокинетични свойства
Налични са фармакокинетични данни за бевацизумаб, събрани в десет клинични проучвания, проведени при пациенти със солидни злокачествени заболявания. Във всички клинични проучвания бевацизумаб се прилага като интравенозна инфузия. Скоростта на инфузия зависи от поносимостта, като първоначалната продължителност на инфузията е 90 минути. Фармакокинетичният профил на бевацизумаб е линеен при дози, вариращи от 1 до 10 mg / kg.
Разпределение
Типичният обем на централното отделение (Vc) е съответно 2,73 l и 3,28 l за жени и мъже, стойности в диапазона, който е описан за IgG и други моноклонални антитела. Типичният обем на периферното отделение (Vp) е 1,69 l и 2,35 л съответно за жени и мъже, когато бевацизумаб се прилага с антинеопластични средства.След корекция на телесното тегло, пациентите от пол от мъжки пол са имали по -голям Vc (+ 20%) от пациентите от женски пол.
Биотрансформация
От метаболитния анализ на бевацизумаб при зайци, лекувани с еднократна IV доза.на 125I-бевацизумаб, се появи метаболитен профил, подобен на този, очакван за нативна молекула IgG, която не се свързва с VEGF. Метаболизмът и елиминирането на бевацизумаб е подобно на това на ендогенния IgG, като по този начин основно се осъществява чрез протеолитичен катаболизъм в цялото тяло, включително ендотелните клетки, и не се основава предимно на елиминиране чрез бъбреците и черния дроб. Свързването на IgG с рецептора на FcRn води до защита от клетъчния метаболизъм и дълъг терминален полуживот.
Елиминиране
Стойността на клирънса е средно 0,188 и 0,220 l / ден съответно за жени и мъже. След корекция на телесното тегло, пациентите от мъжки пол са имали по -висок клирънс на бевацизумаб (+ 17%) от пациентите от женски пол. По отношение на двукомпонентния модел, елиминационният полуживот е 18 дни за типична жена и 20 дни за типичен мъж.
Ниските стойности на албумина и голямата туморна тежест обикновено са показатели за тежестта на заболяването. Клирънсът на бевацизумаб е бил приблизително 30% по -бърз при пациенти с нисък серумен албумин и 7% по -бърз при пациенти с голяма туморна тежест в сравнение с типичен пациент със стойности на албумин и средна туморна тежест.
Фармакокинетика при популации на пациенти
Фармакокинетиката на населението беше анализирана за оценка на ефектите от демографските характеристики. Резултатите от този анализ не разкриха значителна разлика във фармакокинетиката на бевацизумаб въз основа на възрастта.
Бъбречна недостатъчност
Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на бевацизумаб при пациенти с бъбречна недостатъчност, тъй като бъбреците не са критичен орган за метаболизма или екскрецията на бевацизумаб.
Чернодробна недостатъчност
Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на бевацизумаб при пациенти с чернодробна недостатъчност, тъй като черният дроб не е критичен орган за метаболизма или екскрецията на бевацизумаб.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на бевацизумаб е проучена при ограничен брой педиатрични пациенти. Получените фармакокинетични данни показват, че обемът на разпределение и клирънс на бевацизумаб са сравними с тези при възрастни със солидни тумори.
05.3 Предклинични данни за безопасност
При проучвания с продължителност до 26 седмици при маймуни cynomolgus, епифизна дисплазия се наблюдава при млади животни с отворени плочи за растеж при средни серумни концентрации на бевацизумаб под средните терапевтични серумни концентрации, очаквани при хора. при дози под предложената клинична доза, но ефектите върху процеса на зарастване на раната са напълно обратими.
Не са провеждани проучвания за оценка на мутагенния и канцерогенния потенциал на бевацизумаб.
Не са провеждани специфични проучвания върху животни за оценка на ефекта върху фертилитета. Разумно е обаче да се очаква неблагоприятен ефект върху фертилитета на жената, тъй като проведените проучвания върху животни относно токсичността, свързана с прилагането на многократни дози, показват „инхибиране на узряването на яйчниковите фоликули и намаляване / отсъствие жълти тела, с последващото намаляване на теглото на яйчниците и матката, както и броя на менструалните цикли.
Бевацизумаб е ембриотоксичен и тератогенен при заека. Наблюдаваните ефекти включват намалено тегло на майката и плода, увеличен брой фетални резорбции и повишена честота на специфични тежки малформации и малформации на скелета на плода. При всички тествани дози са наблюдавани фатални резултати, засягащи плода; най-ниската приложена доза води до средни серумни концентрации приблизително 3 пъти по-високи от тези, установени при хора след прилагане на 5 mg / kg на всеки 2 седмици.Информация за фетални малформации, наблюдавани след пускането на пазара, е предоставена в точка 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене и 4.8 Нежелани ефекти.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Трехалоза дихидрат
Натриев фосфат
Полисорбат 20
Вода за инжекции
06.2 Несъвместимост
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на споменатите в точка 6.6.
Когато бевацизумаб се разрежда с глюкозни разтвори (5%), се наблюдава зависим от концентрацията деградационен профил.
06.3 Срок на валидност
Флакон (затворен)
2 години.
Разредено лекарство
Химическа и физическа стабилност при употреба е доказана за 48 часа при 2 ° C до 30 ° C в инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg / ml (0.9%). Микробиологичен, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако употребата не е незабавно, потребителят трябва да бъде държан отговорен за времето и условията на съхранение, които обикновено не трябва да надвишават 24 часа при температура между 2 ° C и 8 ° C, освен ако разреждането е настъпило при контролирани и утвърдени асептични условия.
06.4 Специални условия на съхранение
Съхранявайте в хладилник (2 ° C-8 ° C).
Не замразявайте.
Съхранявайте флакона във външната опаковка, за да го предпазите от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
4 ml разтвор във флакон (стъкло тип I) със запушалка (бутилова гума), съдържаща 100 mg бевацизумаб.
16 ml разтвор във флакон (стъкло тип I), със запушалка (бутилова гума), съдържаща 400 mg бевацизумаб.
Опаковка от 1 флакон.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Avastin трябва да бъде приготвен от медицински специалист, използващ асептична техника, за да се гарантира стерилността на крайния приготвен разтвор.
Необходимото количество бевацизумаб трябва да бъде изтеглено и разредено до подходящ обем за приложение с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg / ml (0,9%). Концентрацията на крайния разтвор на бевацизумаб трябва да се поддържа в диапазона от 1,4 mg / mL до 16,5 mg / mL. В повечето случаи необходимото количество Avastin може да се разрежда с 0,9% инжекционен разтвор на натриев хлорид до общ обем от 100 ml.
Лекарствените продукти, предназначени за парентерално приложение, трябва да бъдат подложени на визуален преглед преди да бъдат приложени, за да се изключи наличието на частици и признаци на промяна в цвета.
Не са наблюдавани несъвместимости между Avastin и поливинилхлоридни или полиолефинови инфузионни торбички или комплекти.
Avastin е само за еднократна употреба, тъй като продуктът не съдържа консерванти. Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Парк Shire
Уелвин Гардън Сити
AL7 1TW
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU/1/04/300/001 - флакон от 100 mg/4 ml
036680015
EU/1/04/300/002 - флакон от 400 mg/16 ml
036680027
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 12 януари 2005 г.
Дата на последното подновяване: 14 януари 2015 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Март 2015 г.