Активни съставки: Аванафил
Spedra 50 mg таблетки
Предлагат се опаковки от Spedra за опаковки:- Spedra 50 mg таблетки
- ДОСТАВКА на таблетки от 100 mg
- SPEDRA 200 mg таблетки
Защо се използва Spedra? За какво е?
Активното вещество в Spedra се нарича аванафил и принадлежи към група лекарства, наречени инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE5).
Spedra се използва за лечение на възрастни мъже, страдащи от еректилна дисфункция (известна още като импотентност), която е невъзможността да се постигне или поддържа ерекция, подходяща за сексуална активност.
Spedra действа като помага на кръвоносните съдове в пениса да се разширят; увеличеният приток на кръв в пениса му помага да остане твърд и изправен по време на сексуална възбуда. Spedra не лекува вашата дисфункция.
Важно е да се отбележи, че Spedra работи само ако сте сексуално стимулирани. Вие и вашият партньор все още ще трябва да използвате прелюдия, за да се подготвите за полов акт, точно както бихте направили, ако тя не приемаше никакви лекарства. Spedra няма да ви помогне, ако нямате еректилна дисфункция.
Spedra не е лекарство за жени.
Противопоказания Когато Spedra не трябва да се използва
Не приемайте Spedra:
- ако сте алергични към аванафил или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6);
- ако приемате нитратни лекарства за гръдни болки (стенокардия), като амил нитрит или нитроглицерин. Spedra може да засили ефекта на тези лекарства и сериозно да понижи кръвното Ви налягане;
- ако приемате лекарства за ХИВ или СПИН, като ритонавир, индинавир, саквинавир, нелфинавир или атазанавир;
- ако приемате лекарства за гъбични инфекции, като кетоконазол, итраконазол или вориконазол, или някои антибиотици за бактериални инфекции, като кларитромицин или телитромицин;
- ако имате тежки сърдечни проблеми;
- ако сте имали инсулт или инфаркт през последните 6 месеца;
- ако имате ниско кръвно налягане или високо кръвно налягане, което не се контролира с лекарства;
- ако имате болка в гърдите (стенокардия) или болка в гърдите се появява по време на полов акт
- ако имате тежък чернодробен или бъбречен проблем;
- ако сте загубили зрението си на едното око поради заболяване (неартеритна исхемична оптична невропатия [NAION]), което намалява количеството кръв в окото;
- ако други хора във вашето семейство имат тежки очни проблеми (като пигментозен ретинит);
- ако наемате riociguat. Това лекарство се използва за лечение на белодробна артериална хипертония (т.е. високо кръвно налягане в белите дробове) и хронична тромбоемболична белодробна хипертония (т.е. високо кръвно налягане в белите дробове поради кръвни съсиреци). Доказано е, че инхибиторите на PDE5 увеличават хипотензивните ефекти на това лекарство. Ако приемате риоцигуат или не сте сигурни, моля, консултирайте се с Вашия лекар.
Не приемайте Spedra, ако някое от горните се отнася за Вас. Ако не сте сигурни, говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Spedra.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Spedra
Говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Spedra:
- ако имате сърдечни проблеми. Може да бъде рисковано за вас да имате полов акт;
- ако имате "приапизъм", т.е. "постоянна ерекция, продължаваща 4 часа или повече (това може да се случи при мъже със заболявания като сърповидно -клетъчна анемия, множествен миелом или левкемия);
- ако имате аномалия във формата на пениса (като ъглова, болест на Peyronie или кавернозна фиброза);
- ако имате нарушение на кървенето или активна пептична язва.
Ако някое от горните се отнася за Вас, говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Spedra. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Проблеми със зрението или слуха
Някои мъже, приемащи лекарства като Spedra, са имали проблеми със зрението или слуха (вижте „Сериозни странични ефекти“ в точка 4 за повече подробности). Не е известно дали тези проблеми се дължат пряко на Spedra, на други съпътстващи заболявания или на набор от фактори.
Деца и юноши
Spedra не трябва да се приема от деца и юноши на възраст под 18 години.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Spedra
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, тъй като Spedra може да повлияе ефекта на някои от тях. Някои други лекарства също могат да повлияят на ефекта на Spedra.
Кажете по -специално на Вашия лекар и не приемайте Spedra, ако приемате нитратни лекарства за гръдна болка (стенокардия), като амил нитрит или нитроглицерин. Spedra засилва ефектите на тези лекарства и сериозно понижава кръвното Ви налягане. Също така не приемайте Spedra, ако приемате лекарства за ХИВ или СПИН, като ритонавир, индинавир, саквинавир, нелфинавир или атазанавир или лекарства за гъбични инфекции, като кетоконазол, итраконазол или вориконазол или някои антибиотици за бактериални инфекции, като кларитромицин или телитромицин (вижте началото на точка 2 "Не приемайте Spedra").
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате някое от следните лекарства:
- т. нар. алфа-блокери, за проблеми с простатата или за понижаване на високо кръвно налягане;
- лекарства за неравномерен сърдечен ритъм ("аритмия") като хинидин, прокаинамид, амиодарон или соталол;
- антибиотици за инфекции като еритромицин;
- фенобарбитал или примидон за епилепсия;
- карбамазепин, за епилепсия, за стабилизиране на настроението или за определени видове болка;
- други лекарства, които могат да намалят метаболизма на Spedra в организма („умерени инхибитори на CYP3A4“), включително ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил;
- riociguat.
Не използвайте Spedra заедно с други лечения за еректилна дисфункция, като силденафил, тадалафил или варденафил.
Ако някое от горните се отнася за Вас, говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете Spedra. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Spedra с напитки и алкохол
Сокът от грейпфрут може да увеличи експозицията на лекарството и трябва да се избягва в рамките на 24 часа след приема на Spedra. Пиенето на алкохол заедно с приема на Spedra може да увеличи сърдечната честота и да понижи кръвното Ви налягане.Може да почувствате замаяност (особено при изправено положение) и главоболие или да почувствате как сърцето ви бие в гърдите (сърцебиене). Пиенето на алкохол също може да намали способността ви да имате "ерекция".
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Плодовитост
Spedra не повлиява подвижността или формата на сперматозоидите след еднократни перорални дози от 200 mg при здрави доброволци.
Понастоящем няма данни за развитието на сперматозоиди при здрави възрастни и възрастни, страдащи от лека еректилна дисфункция.
Шофиране и работа с машини
Spedra може да причини замаяност или да влоши зрението. Ако това се случи, не шофирайте, не карайте велосипед и не използвайте никакви инструменти или машини.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Spedra: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Препоръчителната доза е една таблетка от 100 mg, ако е необходимо. Не приемайте Spedra повече от веднъж дневно. Кажете на Вашия лекар, ако смятате, че Spedra е твърде силен или твърде слаб. Той може да предложи да преминете към различна доза от лекарството. Може да се наложи корекция на дозата, когато Spedra се използва заедно с други лекарства. Ако приемате лекарства като еритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил („умерени инхибитори на CYP3A“), препоръчителната доза Spedra е една таблетка от 100 mg, с интервал от поне 2 дни между дозите .
Вземете Spedra приблизително 30 минути преди полов акт. Не забравяйте, че Spedra ще ви помогне да постигнете ерекция само ако сте сексуално стимулирани.
Spedra може да се приема със или без храна; когато се приема с храна, може да отнеме повече време, за да влезе в сила.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели предозиране на Spedra
Ако сте приели твърде много Spedra, трябва незабавно да уведомите Вашия лекар. Може да има повече странични ефекти от обикновено и те могат да бъдат по -сериозни.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на Spedra, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Spedra
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Сериозни странични ефекти
Спрете приема на Spedra и незабавно посетете лекар, ако забележите някоя от следните сериозни нежелани реакции (може да се нуждаете от спешно медицинско лечение):
- "ерекция, която не изчезва (" приапизъм "). Ако имате" ерекция, която продължава повече от 4 часа, трябва да я лекувате възможно най -скоро или пенисът ви може да бъде повреден за дълъг период от време (включително невъзможност за получаване на ерекция);
- замъглено зрение;
- внезапно намаляване или загуба на зрение на едното или на двете очи;
- внезапно намаляване или загуба на слуха (понякога може да почувствате замаяност или звънене в ушите).
Спрете приема на Spedra и незабавно посетете лекар, ако забележите някоя от сериозните нежелани реакции, споменати по -горе.
Други странични ефекти включват:
Чести (могат да засегнат до 1 на 10 души)
- главоболие;
- горещи вълни;
- запушване на носа.
Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 души)
- виене на свят
- сънливост или умора;
- задръстване на синусите;
- болка в гърба;
- горещи вълни;
- задух по време на тренировка;
- променен сърдечен ритъм на електрокардиограма (ЕКГ);
- повишена сърдечна честота;
- ускорен пулс (сърцебиене);
- лошо храносмилане, усещане за болка в стомаха;
- замъглено зрение;
- повишени чернодробни ензими.
Редки (могат да засегнат до 1 на 1000 души)
- влияние;
- грипоподобно заболяване;
- запушен или хрема;
- алергичен ринит;
- запушване на носа, синусите или горните дихателни пътища, което пренася въздух към белите дробове;
- подагра;
- нарушения на съня (безсъние);
- преждевременна еякулация;
- чувство на дискомфорт;
- невъзможност да седи неподвижно;
- болка в гърдите;
- силна болка в гърдите;
- ускорен пулс;
- високо кръвно налягане;
- суха уста;
- стомашна болка или киселини;
- болка или дискомфорт в долната част на корема;
- диария;
- обрив;
- болка в долната част на гърба или долната част на гърдите;
- мускулни болки;
- мускулни потрепвания;
- честа нужда от уриниране;
- разстройства на пениса;
- спонтанна ерекция без сексуална стимулация;
- сърбеж в областта на гениталиите;
- постоянно чувство на слабост и умора;
- подуване на краката или глезените;
- повишено кръвно налягане;
- розова или червена урина, кръв в урината;
- необичаен допълнителен шум на сърцето;
- абнормни резултати при простатен тест, наречен "PSA";
- анормални резултати от тестове за билирубин, химикал, получен при нормалното разграждане на червените кръвни клетки;
- анормални резултати от тестове за креатинин, химикал, екскретиран в урината, което е полезно за оценка на бъбречната функция;
- качване на тегло;
- треска.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване, изброена в допълнение V. Чрез съобщаване на странични ефекти можете да помогнете за предоставяне на повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху блистера и картонената опаковка след "Годен до:". Срокът на годност се отнася до последния ден от този месец.
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Друга информация
Какво съдържа Spedra
- Активната съставка е аванафил. Всяка таблетка съдържа 50 mg аванафил.
- Другите съставки са манитол, фумарова киселина, хидроксипропилцелулоза, слабо заместена хидроксипропилцелулоза, калциев карбонат, магнезиев стеарат и жълт железен оксид (Е172).
Описание на външния вид на Spedra и съдържанието на опаковката
Spedra е бледожълта овална таблетка, с вдлъбнато релефно означение "50" от едната страна. Таблетките се предлагат в блистери, съдържащи 4, 8 или 12 таблетки.
Не всички размери опаковки може да се продават във вашата страна.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
КОРАБ 50 МГ ТАБЛЕТКИ
▼ Лекарственият продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото идентифициране на нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщите нежелани реакции.
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 50 mg аванафил.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетка.
Бледо жълти овални таблетки, с вдлъбнато релефно означение "50" от едната страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Лечение на еректилна дисфункция при възрастни мъже.
За да бъде ефективна Spedra, е необходима сексуална стимулация.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Употреба при възрастни мъже
Препоръчителната доза е 100 mg, приета при необходимост приблизително 15 до 30 минути преди сексуална активност (вж. Точка 5.1). Въз основа на индивидуалната ефикасност и поносимост, дозата може да бъде увеличена до максимум 200 mg или намалена до 50 mg. Максималната препоръчителна честота на дозиране е веднъж дневно. За да се получи отговор на лечението, е необходима сексуална стимулация.
Специални популации
Възрастни мъже (на възраст ≥ 65 години)
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в напреднала възраст. Налични са ограничени данни за пациенти в напреднала възраст над 70 години.
Бъбречна недостатъчност
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 ml / min). Spedra е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс нормална бъбречна функция.
Чернодробно увреждане
Spedra е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) (вж. Точки 4.3 и 5.2). Пациентите с леко до умерено чернодробно увреждане (клас А или В по Child-Pugh) трябва да започнат лечение с най-ниската ефективна доза и да коригират дозата въз основа на поносимостта.
Употреба при мъже с диабет
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с диабет.
Педиатрична популация
Няма индикации за употребата на Spedra за лечение на еректилна дисфункция при педиатричната популация.
Употреба при пациенти, използващи други лекарства
Едновременна употреба на инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение на аванафил с мощни инхибитори на CYP3A4 (включително кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефадозон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) е противопоказано (вж. Точки 4.3, 4.4 и 4.5).
При пациенти на едновременно лечение с умерени инхибитори на CYP3A4 (включително еритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), максималната препоръчителна доза аванафил не трябва да надвишава 100 mg, с интервал от поне 48 часа между дозите. ( вижте точка 4.5).
Начин на приложение
Перорална употреба. Ако Spedra се приема с храна, началото на ефикасността може да се забави в сравнение с приемането на гладно (вж. Точка 5.2).
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Пациенти, които използват донори на азотен оксид (като амилнитрит) или органични нитрати под каквато и да е форма (вж. Точка 4.5).
Едновременната употреба на инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE5), включително аванафил, със стимулатори на гуанилатциклаза, като риоцигуат, е противопоказана, тъй като потенциално може да доведе до симптоматична хипотония (вж. Точка 4.5).
Преди да предпишат Spedra, лекарите трябва да преценят потенциалния сърдечен риск, свързан със сексуалната активност при пациенти със съществуващо сърдечно-съдово заболяване.
Употребата на аванафил е противопоказана при:
- пациенти, които са претърпели инфаркт на миокарда, инсулт или животозастрашаваща аритмия през 6 месеца преди употреба;
- пациенти с хипотония (хипертония на кръвното налягане (кръвно налягане> 170/100 mmHg) в покой;
- Пациенти с нестабилна стенокардия, стенокардия на полов акт или застойна сърдечна недостатъчност клас 2 или по -висок според Нюйоркската сърдечна асоциация.
Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C).
Пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
Пациенти, които са загубили зрение на едното око поради неартеритна предна исхемична оптична невропатия (NAION), независимо дали този епизод е бил свързан с предишна експозиция на инхибитор на PDE5 (вж. Точка 4.4).
Пациенти с наследствени дегенеративни нарушения на ретината.
Пациенти, използващи мощни инхибитори на CYP3A4 (включително кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) (вж. Точки 4.2, 4.4 и 4.5).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Преди да се обмисли лекарствено лечение, трябва да се направи анамнеза и клиничен преглед, за да се диагностицира еректилната дисфункция и да се установят възможните основни причини.
Сърдечно -съдово състояние
Преди да започне каквото и да е лечение за еректилна дисфункция, лекарят трябва да анализира сърдечно -съдовото състояние на пациентите, тъй като известна степен на сърдечен риск е свързан със сексуална активност (вж. Точка 4.3). точка 4.5), като по този начин потенцира хипотензивния ефект на нитратите (вж. точка 4.3). Пациентите с обструкция на изтичането на лявата камера (напр. Аортна стеноза или идиопатична хипертрофична субаортна стеноза) могат да бъдат чувствителни към действието на вазодилататори, включително инхибитори на PDE5.
Приапизъм
Пациентите, които изпитват ерекция, продължаваща 4 часа или повече (приапизъм), трябва незабавно да потърсят медицинска помощ. Ако приапизмът не се лекува незабавно, може да се стигне до увреждане на тъканта на пениса и трайна загуба на сексуална потентност. Avanafil трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анатомични деформации на пениса (като ъглова, кавернозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти със състояния, които биха могли да предразположат към приапизъм (като сърповидноклетъчна анемия, множествена миелома или левкемия).
Проблеми със зрението
Визуални дефекти и случаи на неартеритна предна исхемична оптична невропатия (NAION) са съобщени във връзка с приема на други инхибитори на PDE5. Спедра и незабавно потърсете лекарска помощ (вж. Точка 4.3).
Ефекти върху кървенето
Изследвания на тромбоцити при хора инвитро показват, че инхибиторите на PDE5 сами по себе си нямат ефект върху агрегацията на тромбоцитите, но при супратерапевтични дози потенцират антитромбоцитния ефект на донора на азотен оксид натриев нитропрусид. При хората PDE5 инхибиторите изглежда не повлияват времето на кървене самостоятелно или в комбинация с ацетилсалицилова киселина.
Няма информация за безопасността на приложението на аванафил при пациенти с нарушения на кръвосъсирването или активна пептична язва. Следователно Avanafil трябва да се прилага само на такива пациенти след „внимателна оценка на съотношението полза-риск“.
Внезапно намаляване или загуба на слуха
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да спрат приема на PDE5 инхибитори, включително аванафил, и незабавно да потърсят медицинска помощ в случай на внезапно намаляване или загуба на слуха. Тези събития, които могат да бъдат придружени от шум в ушите и замаяност, са докладвани във времето във връзка с приема на инхибитори на PDE5. Не е възможно да се определи дали тези събития са пряко свързани с употребата на инхибитори на PDE5 или с други фактори.
Едновременна употреба на алфа-блокери
Едновременната употреба на алфа-блокери и аванафил може да причини симптоматична хипотония при някои пациенти поради адитивни вазодилататорни ефекти (вж. Точка 4.5). Трябва да се обърне внимание на следното:
• Пациентите, приемащи алфа-блокери, трябва да се стабилизират преди започване на Spedra.Пациентите, които проявяват хемодинамична нестабилност, докато са на лечение само с алфа-блокер, имат повишен риск от симптоматична хипотония при едновременната употреба на аванафил;
• при тези пациенти, които приемат алфа-блокери и са стабилизирани, аванафил трябва да започне с най-ниската доза (50 mg);
• при тези пациенти, които вече приемат оптимизирана доза Spedra, терапията с алфа -блокер трябва да започне с най -ниската доза. Постепенно увеличаване на дозата на алфа-блокер може да бъде свързано с по-нататъшно понижаване на кръвното налягане по време на приема на аванафил;
• безопасността на комбинираната употреба на аванафил и алфа-блокери може да бъде компрометирана от други променливи, включително изчерпване на вътресъдовия обем и използването на други антихипертензивни лекарствени продукти.
Едновременна употреба на инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение на аванафил и мощни инхибитори на CYP3A4, като кетоконазол или ритонавир, е противопоказано (вж. Точки 4.2, 4.3 и 4.5).
Едновременна употреба на други лечения за еректилна дисфункция
Безопасността и ефикасността на едновременното лечение със Spedra с други инхибитори на PDE5 или други лечения за еректилна дисфункция не са проучвани.Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не приемат Spedra в такива комбинации.
Едновременна употреба на алкохол
Консумацията на алкохол в комбинация с аванафил може да увеличи риска от симптоматична хипотония (вж. Точка 4.5). Пациентите трябва да бъдат предупредени, че едновременната употреба на аванафил и алкохол може да увеличи шансовете за поява на хипотония, замаяност или синкоп. Лекарите също трябва да посъветват пациентите какво да правят в случай на симптоми на постурална хипотония.
Популации, които не са проучени
Avanafil не е проучен при пациенти с еректилна дисфункция, дължаща се на увреждане на гръбначния мозък или други неврологични нарушения, и при лица с тежко бъбречно или чернодробно увреждане.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Възможни фармакодинамични взаимодействия с аванафил
Нитрати
Доказано е, че аванафил потенцира хипотензивния ефект на нитратите в сравнение с плацебо при здрави индивиди. Смята се, че това е резултат от комбинираните ефекти на нитрати и аванафил в пътя на азотния оксид / cGMP.Приложението на аванафил при пациенти, които използват органични нитрати под каквато и да е форма, или донори на азотен оксид (като амилнитрит), е противопоказано. При пациент който е приемал аванафил за по-малко от 12 часа и който се счита за медицински необходим в животозастрашаваща ситуация, вероятността от значително и потенциално животозастрашаващо понижаване на кръвното налягане се увеличава., нитратите трябва да се прилагат само под строг лекарски контрол, с подходящ хемодинамичен мониторинг (вж. точка 4.3).
Лекарства, които понижават системното кръвно налягане
Като вазодилататор, avanafil може да намали системното кръвно налягане. Ако Spedra се използва в комбинация с друго лекарство, което понижава системното кръвно налягане, адитивните ефекти могат да причинят симптоматична хипотония (например замаяност, замаяност, синкоп или почти синкоп). Във фаза 3 от клинични проучвания не са наблюдавани събития с "хипотония", но са наблюдавани случайни епизоди на "замаяност" (вж. Точка 4.8). Във фаза 3 на клинични изпитвания е наблюдаван един епизод на „синкоп“ по време на лечението с плацебо и един епизод по време на лечението с аванафил 100 mg.
Пациентите с обструкция на изтичането на лявата камера (напр. Аортна стеноза, идиопатична хипертрофична субаортална стеноза) и тези с тежко нарушен контрол на кръвното налягане на автономната нервна система могат да бъдат особено чувствителни към действието на вазодилататори, включително аванафил.
Алфа блокери
Хемодинамичните взаимодействия с доксазозин и тамсулозин са изследвани при здрави индивиди в двупосочно кръстосано проучване. При пациенти, получаващи стабилно лечение с доксазозин, средната стойност на максимални намаления, извадени от плацебо, при систолично кръвно налягане в изправено и легнало положение след прилагане на аванафил е съответно 2,5 mmHg и 6,0 mmHg Общо 7 от 24 пациенти са имали стойности на кръвното налягане Или намалява от изходното ниво с потенциална клинична значимост след прилагане на аванафил (вж. Точка 4.4).
При пациенти, получаващи стабилно лечение с тамсулозин, средната стойност на максимално намаление, извадено от плацебо ефекта, при систолично кръвно налягане в изправено и легнало положение след прилагане на аванафил е съответно 3,6 mmHg и 3,1 mmHg. MmHg и 5 от 24 пациенти са имали кръвно налягане или намаления от изходното ниво на потенциално клинично значение след прилагане на аванафил (вж. точка 4.4) Няма случаи на синкоп или други сериозни нежелани събития, свързани с понижаване на кръвното налягане при никоя група пациенти.
Антихипертензивни средства, различни от алфа -блокери
Проведено е клинично проучване за оценка на ефекта на аванафил върху потенцирането на понижаващите кръвното налягане ефекти на някои антихипертензивни лекарствени продукти (амлодипин и еналаприл) .Резултатите показват средно максимално понижение на кръвното налягане в легнало положение с 2/3 mmHg в сравнение с плацебо с еналаприл и 1 / -1 mmHg с амлодипин, когато аванафил се прилага едновременно.Съществува статистически значима разлика в максималното намаляване от изходното ниво на диастоличното кръвно налягане в легнало положение само с еналаприл и аванафил, стойност, която се връща към изходното ниво 4 часа след дозата аванафил. кохорти, един субект е имал понижение на кръвното налягане без симптоми на хипотония, което е отзвучало в рамките на 1 час от началото. Аванафил няма ефект върху фармакокинетиката на амлодипин, но амлодипин увеличава максималната и общата експозиция на аванафил съответно с 28% и 60%.
Алкохол
Консумацията на алкохол в комбинация с аванафил може да увеличи възможността за симптоматична хипотония. В трипосочно, еднократно кръстосано проучване при здрави индивиди средното максимално понижение на диастоличното кръвно налягане е значително по-високо след прилагане на аванафил с алкохол, в сравнение само с аванафил (3,2 mmHg) или само с алкохол (5,0 mmHg) ( вижте точка 4.4).
Други лечения за еректилна дисфункция
Безопасността и ефикасността на комбинацията от аванафил и други инхибитори на PDE5 или други лечения за еректилна дисфункция не са проучени (вж. Точка 4.4).
Ефекти на други вещества върху аванафил
Аванафил е субстрат на CYP3A4 и се метаболизира главно от този цитохром. Проучванията показват, че лекарствените продукти, които инхибират CYP3A4, могат да увеличат експозицията на аванафил (вж. Точка 4.2).
Инхибитори на CYP3A4
Кетоконазол (400 mg дневно), селективен и много мощен инхибитор на CYP3A4, повишава Cmax и експозицията (AUC) на единична доза от 50 mg аванафил съответно с 3 пъти и 14 пъти и удължава полуживота. на avanafil около 9 часа. Ритонавир (600 mg дневно), много мощен инхибитор на CYP3A4, който също инхибира CYP2C9, повишава Cmax и AUC на единична доза от 50 mg аванафил съответно 2 пъти и 13 пъти и удължава l "полуживота на аванафил около 9 часа. Други мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. Итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин) се очаква да имат подобни ефекти. Следователно, едновременното приложение на аванафил и мощни инхибитори на CYP3A4 е противопоказано (вж. Точки 4.2, 4.3 и 4.4).
Еритромицин (500 mg дневно), умерен инхибитор на CYP3A4, повишава Cmax и AUC на единична доза от 200 mg аванафил съответно приблизително 2 пъти и 3 пъти и удължава полуживота на аванафил до приблизително 8 часа ... Други умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. Ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил) се очаква да имат подобни ефекти. Следователно, максималната препоръчителна доза аванафил е 100 mg, която не трябва да се превишава веднъж на всеки 48 часа при пациенти, приемащи едновременно умерени инхибитори на CYP3A4 (вж. Точка 4.2).
Въпреки че специфичните взаимодействия не са проучени, други инхибитори на CYP3A4, включително сок от грейпфрут, е вероятно да увеличат експозицията на аванафил.Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват да пият сок от грейпфрут в рамките на 24 часа преди приема на аванафил.
CYP3A4 субстрати
Амлодипин (5 mg дневно) повишава Cmax и AUC на еднократна доза от 200 mg аванафил съответно с приблизително 28% и 60%. Тези промени в експозицията не се считат за клинично значими. Еднократна доза аванафил няма ефект върху плазмените нива на амлодипин.
Въпреки че не са проучени специфични взаимодействия на аванафил с ривароксабан и апиксабан (и двата субстрата на CYP3A4), такива взаимодействия не се очакват.
Индуктори на цитохром Р450
Потенциалният ефект на индукторите на CYP, особено индукторите на CYP3A4 (напр. Бозентан, карбамазепин, ефавиренц, фенобарбитал и рифампицин) върху фармакокинетиката и ефикасността на аванафил не е оценен. Едновременната употреба на аванафил и CYP индуктор не се препоръчва, тъй като може да намали ефикасността на аванафил.
Ефекти на аванафил върху други лекарствени продукти
Инхибиране на цитохром Р450
В проучванията инвитро в човешките чернодробни микрозоми аванафил показва незначителен потенциал за лекарствено-лекарствени взаимодействия с CYP1A1 / 2, 2A6, 2B6 и 2E1. В допълнение, метаболитите на аванафил (M4, M16 и M & SUP2; 7) също демонстрират минимално инхибиране на CYPs 1A1 / 2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Въз основа на тези данни, avanafil не се очаква да има значителен ефект върху други лекарствени продукти, метаболизирани от тези ензими.
Данните инвитро идентифицират потенциални взаимодействия на аванафил с CYP 2C19, 2C8 / 9, 2D6 и 3A4, докато по -нататъшни клинични проучвания, използващи омепразол, розиглитазон и дезипрамин, не разкриват клинично значими взаимодействия с CYP 2C19, 2C8 / 9 и 2D6.
Индукция на цитохром Р450
Потенциалната индукция на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 от аванафил, оценена в първични човешки хепатоцити инвитро не разкрива потенциални взаимодействия при клинично значими концентрации.
Конвейери
Резултатите инвитро показват умерена способност на аванафил да действа като субстрат за P-gp и като инхибитор на P-gp с дигоксин като субстрат, при концентрации на аванафил под изчислената чревна концентрация. Потенциалът на аванафил да повлияе на транспорта на други медикаменти, медиирани от P-gp, е неизвестен.
Въз основа на данни от in vitro проучвания, аванафил може да действа като BCRP инхибитор при клинично значими концентрации.
При клинично значими концентрации аванафил не действа като инхибитор на OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 и BSEP.
Ефектът на аванафил върху други транспортери е неизвестен.
Риоцигуат
Предклиничните проучвания показват допълнителен ефект на системно понижаване на кръвното налягане, когато инхибиторите на PDE5 се приемат в комбинация с риоцигуат. В клинични проучвания е показано, че риоцигуат увеличава хипотензивните ефекти на PDE5 инхибиторите. В изследваната популация няма доказателства за благоприятен клиничен ефект след употребата на комбинацията.Съпътстващата употреба на риоцигуат с инхибитори на PDE5, включително аванафил, е противопоказана (вж. Точка 4.3).
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Spedra не е показан за употреба при жени.
Няма данни за употребата на аванафил при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти по отношение на бременността, ембрионалното / феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. Точка 5.3).
Време за хранене
Няма данни за употребата на аванафил по време на кърмене.
Плодовитост
Няма ефект върху подвижността или морфологията на сперматозоидите след еднократно перорално приложение на 200 mg аванафил при здрави доброволци.
Понастоящем няма данни за сперматогенезата при здрави възрастни мъже и възрастни мъже с лека еректилна дисфункция.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Spedra има незначителен ефект върху способността за шофиране или работа с машини. Тъй като при клинични изпитвания на аванафил се съобщава за замаяност и зрителни смущения, пациентите трябва да са наясно с реакцията си към Spedra преди шофиране или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност на Spedra се основава на 2436 лица, изложени на аванафил по време на програмата за клинично развитие. Най -честите нежелани реакции, докладвани в клиничните изпитвания, са главоболие, зачервяване, запушване на носа и синусите и болки в гърба. Общите нежелани реакции и нежеланите реакции при пациенти, лекувани с аванафил, са по -чести при лица с нормален индекс на телесна маса (ИТМ)
В дългосрочното клинично проучване делът на пациентите с нежелани реакции намалява с увеличаване на продължителността на лечението.
Обобщена таблица на нежеланите реакции
В таблицата по-долу са изброени нежеланите реакции, наблюдавани при плацебо-контролирани клинични изпитвания съгласно честотата на MedDRA: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100,
Описание на избрани нежелани реакции, наблюдавани при други инхибитори на PDE5
Неартеритна предна исхемична оптична невропатия (NAION) и внезапна загуба на слуха са съобщени при други PDE5 инхибитори в малък брой случаи в клинични проучвания и постмаркетингов опит. Не са докладвани случаи по време на клиничните изпитвания на аванафил (вж. Точка 4.4).
Съобщава се за малък брой случаи на приапизъм с други инхибитори на PDE5 в постмаркетинговия опит и клиничните изпитвания. Не са докладвани случаи по време на клиничните изпитвания на аванафил.
В постмаркетинговия опит и клиничните изпитвания са съобщени малък брой случаи на хематурия, хематоспермия и кръвоизлив в пениса с други инхибитори на PDE5.
В постмаркетинговия опит с други инхибитори на PDE5 се съобщава за хипотония, а при клинични проучвания с аванафил се съобщава за замаяност, симптом, често причинен от ниско кръвно налягане (вж. Точка 4.5).
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. В приложение V.
04.9 Предозиране
На здрави индивиди са прилагани единични дози до 800 mg аванафил, а на пациенти са прилагани многократни дневни дози до 300 mg. Нежеланите реакции са подобни на тези, наблюдавани при по -ниски дози, но честотата и тежестта са по -високи.
В случай на предозиране трябва да се използват стандартни поддържащи мерки, когато е необходимо. Бъбречната диализа не се очаква да ускори клирънса, тъй като аванафил се свързва силно с плазмените протеини и не се елиминира в урината.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: лекарства, използвани при еректилна дисфункция.
ATC код: G04BE10.
Механизъм на действие
Аванафил е обратим, мощен и силно селективен инхибитор на фосфодиестераза тип 5 (PDE5), специфичен за цикличния гуанозин монофосфат (cGMP). Когато сексуалната стимулация причинява локално освобождаване на азотен оксид, инхибирането на PDE5 от аванафил води до повишени нива на cGMP в кавернозните тела на пениса.Това води до отпускане на гладките мускули и притока на кръв към тъканите на пениса, което води до ерекция. Avanafil няма ефект при липса на сексуална стимулация.
Фармакодинамични ефекти
Образование инвитро показа, че аванафил е силно селективен за PDE5. Неговият ефект е по -мощен върху PDE5, отколкото върху други известни фосфодиестерази (> 100 пъти в сравнение с PDE6;> 1 000 пъти в сравнение с PDE4, PDE8 и PDE10;> 5000 пъти в сравнение с PDE2 и PDE7;> 10 000 пъти в сравнение с PDE1, PDE3 , PDE9 и PDE11). Avanafil е> 100 пъти по -мощен върху PDE5, отколкото върху PDE6, който се намира в ретината и е отговорен за фототрансдукцията.Приблизително 20 000-кратната селективност за PDE5 спрямо PDE3, ензим, открит в сърцето и кръвоносните съдове, е важен, тъй като PDE3 участва в контролирането на сърдечната контракция.
В проучване за петисмография на пениса (RigiScan), аванафил 200 mg предизвиква ерекция, считана за достатъчна за проникване (60% ригидност според RigiScan) при някои мъже още 20 минути след приложението, а общата реакция на тези субекти на аванафил е статистически значима, в сравнение с плацебо, във времевия интервал от 20-40 минути.
Клинична ефикасност и безопасност
В клинични проучвания е оценен ефектът на аванафил върху способността на мъжете с еректилна дисфункция (ЕД) да постигнат и поддържат „ерекция, достатъчна за задоволителна сексуална активност“. Аванафил е оценен в 4 рандомизирани, двойно-слепи проучвания., Плацебо- контролирана, паралелна група, с продължителност до 3 месеца в общата ЕД популация, при пациенти с диабет тип 1 или тип 2 и ЕД, и при пациенти с ЕД след радикална нервна простатектомия - двустранно щадящо. Четвъртото проучване изследва началото на действието на аванафил в двете концентрации от 100 и 200 mg, по отношение на процента на сексуалните опити, водещи до успешно завършване на полов акт на субект. Общо 1774 пациенти са получили аванафил, ако е необходимо и в дози от 50 mg (в едно проучване), 100 mg и 200 mg съответно (в четири проучвания) .Пациентите трябваше да приемат 1 доза от изследваното лекарство приблизително 30 минути аз преди началото на сексуалната активност. В четвъртото проучване пациентите бяха насърчавани да правят опит за полов акт приблизително 15 минути след приложението, за да се оцени началото на еректогенния ефект на аванафил, приет при необходимост, в доза от 100 или 200 mg.
В допълнение, подгрупа пациенти е била включена в отворено разширено проучване, в което 493 пациенти са получавали аванафил в продължение на най-малко 6 месеца и 153 пациенти в продължение на най-малко 12 месеца. Пациентите първоначално са били назначени на 100 mg аванафил и по всяко време по време на проучването те могат да поискат да се увеличи дозата на аванафил до 200 mg или да се намали до 50 mg въз основа на индивидуалния им отговор към лечението.
Във всички проучвания са наблюдавани статистически значими подобрения във всички първични мерки за ефикасност и за трите дози аванафил в сравнение с плацебо. Тези различия се запазват при продължително лечение (както е установено в проучвания при общата популация на ЕД, при диабетици с ЕД, при мъже с ЕД след двустранна радикална нервно-съхраняваща радикална простатектомия и в отворено проучване за разширяване).
В общата популация с ЕД средният процент на опитите, водещи до успешен полов акт, е приблизително 47%, 58% и 59% в групите с аванафил 50 mg, 100 mg и 200 mg съответно, в сравнение с около 28% с плацебо.
При мъжете със захарен диабет тип 1 и тип 2 средният процент на опитите, водещи до успешен полов акт, е приблизително 34% и 40% за групите, лекувани съответно със 100 mg и 200 mg. Avanafil, в сравнение с приблизително 21% при плацебо групата.
При мъже с ЕД след щадяща нервите двустранна радикална простатектомия, средната честота на опитите, водещи до успешен полов акт, е съответно приблизително 23% и 26% за групите със 100 mg и 200 mg, съответно. Avanafil, в сравнение с приблизително 9% в плацебо група.
В проучването "начало на действие", avanafil демонстрира статистически значимо подобрение в променливата на първичната ефикасност (среден процент положителни отговори на субект, започващ по време на дозиране, към профил на сексуална среща 3 - SEP3) в сравнение с плацебо, с процент на успешен полов акт приблизително 15 минути след дозиране от 24,71% за дозата от 100 mg и 28,18% за дозата от 200 mg, в сравнение с 13,78% за плацебо.
Във всички основни проучвания на аванафил процентът на успешните опити за полов акт е значително по-висок за всички дози аванафил в сравнение с плацебо за всички изследвани интервали след дозата.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията със Spedra във всички подгрупи на педиатричната популация с еректилна дисфункция (вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
05.2 Фармакокинетични свойства
Avanafil се абсорбира бързо след перорално приложение, като средната стойност на Tmax варира от 30 до 45 минути. Неговата фармакокинетика е пропорционална на дозата в препоръчителния диапазон на дозите.Елиминира се главно чрез чернодробния метаболизъм (главно CYP3A4). Едновременната употреба на мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. Кетоконазол и ритонавир) е свързана с повишена плазмена експозиция на аванафил (вж. Точка 4.5). Avanafil има терминален полуживот приблизително 6-17 часа.
Абсорбция
Avanafil се абсорбира бързо. Максималните наблюдавани плазмени концентрации се достигат в рамките на 0,5-0,75 часа след перорално приложение на гладно. Когато аванафил се приема с храна с високо съдържание на мазнини, скоростта на абсорбция се намалява със средно забавяне на T от 1,25 часа и средно намаление на C от 39% (200 mg). Няма ефект върху големината на експозиция (AUC). Смята се, че малките промени в Cmax на аванафил имат минимално клинично значение.
Разпределение
Аванафил е приблизително 99% свързан с плазмените протеини. Свързването с протеини не зависи от общите концентрации на активното вещество, възрастта и бъбречната или чернодробната функция.
Avanafil не се натрупва в плазмата, когато се прилага два пъти дневно в продължение на 7 дни в доза от 200 mg. Въз основа на измерванията на аванафил в сперматозоидите от здрави доброволци 45-90 минути след приложението, по-малко от 0,0002% от приложената доза присъства в сперматозоидите на пациентите.
Биотрансформация
Аванафил се елиминира главно от чернодробните микрозомни изоензими CYP3A4 (основен път) и CYP2C9 (вторичен път). Плазмените концентрации на основните циркулиращи метаболити, М4 и М16, са съответно 23% и 29% от изходното съединение. Метаболит М4 показва профил на селективност за фосфодиестераза, подобен на този на аванафил и инхибиторна активност инвитро за PDE5 равен на 18% от този на avanafil. Следователно М4 е отговорен за приблизително 4% от общата фармакологична активност.Метаболитът М16 е неактивен спрямо PDE5.
Елиминиране
Аванафил се метаболизира екстензивно при хора. След перорално приложение аванафил се екскретира като метаболити главно с изпражненията (приблизително 63% от приложената перорална доза) и в по -малка степен с урината (приблизително 21% от приложената перорална доза).
Други специални популации
Пациенти в напреднала възраст
Пациентите в напреднала възраст (65 или повече години) имат сравнима експозиция с тази, наблюдавана при по-млади пациенти (18-45 години) .Данните за хора над 70 години обаче са ограничени.
Бъбречна недостатъчност
При пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 50, тежка бъбречна недостатъчност или бъбречно заболяване в краен стадий, подложени на хемодиализа.
Чернодробно увреждане
Пациентите с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh A) имат сравнима експозиция с лица с нормална чернодробна функция, когато им се дава еднократна доза от 200 mg аванафил.
Експозицията 4 часа след прилагане на 200 mg аванафил е по-ниска при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B), отколкото при лица с нормална чернодробна функция. ефективна доза от 100 mg аванафил.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Неклиничните данни не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакология за безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност, канцерогенен потенциал и репродуктивна токсичност.
В проучване за фертилитета на плъхове и ранното ембрионално развитие, намалената плодовитост и подвижността на сперматозоидите, променените цикли на еструса и увеличения процент на анормални сперматозоиди се наблюдават при прием на 1 000 mg / kg / ден, доза, която също причинява родителска токсичност при лекувани мъже и жени .Не е наблюдаван ефект върху фертилитета и параметрите на сперматозоидите при мъжки плъхове в дози до 300 mg / kg / ден (9 пъти човешката експозиция въз основа на AUC несвързано лекарство при доза от 200 mg) Не са открити свързани с лечението ефекти върху тестисите при плъхове или мишки, лекувани с дози до 600 или 1 000 mg / kg / ден в продължение на 2 години, нито при кучета, лекувани с аванафил в продължение на 9 месеца при експозиция 110 пъти над максималната препоръчителна доза при хора (MRHD - Максимална препоръчителна доза за хора).
При бременни плъхове не са наблюдавани доказателства за тератогенност, ембриотоксичност или фетотоксичност при дози до 300 mg / kg / ден (приблизително 15 пъти MHRD на база mg / m2 при субект от 60 kg). При токсична за майката доза от 1 000 mg / kg / ден (приблизително 49 пъти по -висока от MRHD въз основа на mg / m2) се наблюдава намаляване на телесното тегло на плода без признаци на тератогенност. При бременни зайци не са наблюдавани доказателства за тератогенност, ембриотоксичност или фетотоксичност при дози до 240 mg / kg / ден (приблизително 23 пъти MHRD на база mg / m2). В проучването със зайци се наблюдава токсичност при майката при 240 mg / kg / ден.
В проучване за пренатално и постнатално развитие при плъхове, малките показват продължително намаляване на телесното тегло при дози от 300 mg / kg / ден или повече (приблизително 15 пъти MRHD въз основа на mg / m2) и забавено сексуално развитие при 600 mg / kg / ден (приблизително 29 пъти MRHD въз основа на mg / m2).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Манитол
Фумарова киселина
Хидроксипропилцелулоза
Леко заместена хидроксипропилцелулоза
Калциев карбонат
Магнезиев стеарат
Жълт железен оксид (E172)
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
5 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
PVC / PCTFE / алуминиеви блистери в картонени кутии с 4, 8 и 12 таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Няма специални инструкции.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
МЕНАРИНИ МЕЖДУНАРОДНИ ОПЕРАЦИИ ЛУКСЕМБУРГ С.А.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Люксембург
Люксембург
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU / 1/13/841 / 001-003
042876019
042876021
042876033
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 21 юни 2013 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Март 2016 г.
