Активни съставки: амитриптилин (амитриптилин хидрохлорид), хлордиазепоксид
Лимбитрил 12,5 mg + 5 mg
Предлагат се лимбитрилови опаковъчни вложки за размери на опаковките:- Лимбитрил 12,5 mg + 5 mg
- Лимбитрил® 25 mg + 10 mg
Показания Защо се използва Limbitryl? За какво е?
Фармакотерапевтична група
Лимбитрил принадлежи към терапевтичната категория асоциирани антидепресанти.
Показания
Лимбитрил е показан при лечение на всички депресивни състояния с тревожен компонент, включително честите "маскирани" форми. Следователно индикациите за лимбритрил включват следните функционални нарушения, доколкото те са наистина депресивни по произход. Психични прояви на депресивния синдром: дистимия, тревожност, възбуда, напрежение, апатия, загуба на интерес. Стомашно-чревни и кардиореспираторни нарушения с депресивен произход: анорексия, усещане за фарингеален болус, коремни спазми, болки в епигастриума, пронизващи болки в прекардиалната област, псевдоангинални разстройства, въздушен глад. Синдром на депресивно изтощение при жените: болки в кръста, раздразнителност, умора, треперене, възбуда. Нарушения на пикочо -половата система с депресивен произход Главоболие с депресивен произход. Нарушения на съня с депресивен произход.
Противопоказания Когато Limbitryl не трябва да се използва
Известна свръхчувствителност към продукта или към някое от помощните вещества. Поради антихолинергичното действие на амитриптилин, Limbitryl е противопоказан при глаукома. Той е противопоказан и при тежко чернодробно или бъбречно увреждане, при миастения гравис, при тежка дихателна недостатъчност, при синдром на сънна апнея, в периода след инфаркт на възстановяване, по време на кърмене, в педиатрична възраст и в случай на вече известна индивидуална свръхчувствителност. към амитриптилин и / или хлордиазепоксид или към други вещества със сходна химична структура.
Особено внимание се препоръчва при пациенти с хипертрофия на простатата.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Limbitryl
Трицикличните антидепресанти и невролептиците трябва да се прилагат с повишено внимание, особено при възрастни хора, при съмнение за сърдечна недостатъчност или при наличие на нарушения на ритъма и проводимостта, при пациенти с анамнеза за епилепсия, със синдроми на задръжка на урина или чревна обструкция и при хипертиреоидизъм. Продуктът не трябва да се предписва едновременно с инхибитори на МАО; ако лекарство от този тип вече е било приложено, трябва да се прекъсне двуседмична почивка преди започване на лечението с Limbitryl. В случай на лечение едновременно с лекарства на основата на щитовидната жлеза, всички промени в кръвното налягане и ритъма (които могат, макар и рядко, да се появят и при други пациенти) трябва да бъдат внимателно проследявани.В случай на едновременна употреба на антихолинергични или симпатикомиметични лекарства, е необходим строг медицински контрол, за да се достигне до подходяща та дозировка. Пациентите, лекувани с Limbitryl или друго психоактивно вещество, трябва да се въздържат от консумация на алкохолни напитки, докато са под въздействието на лекарството, тъй като индивидуалните реакции не са предвидими. Дори и да не са докладвани случаи на зависимост след употребата на продукта, не може да се изключи възможността предразположените лица, ако се лекуват с високи дози и за продължителни периоди, да представляват физическа и психическа зависимост поради наличието на хлордиазепоксид. Рискът от пристрастяване е по -голям при пациенти с анамнеза за злоупотреба с наркотици и алкохол. След като се развие физическата зависимост, рязкото прекратяване на лечението ще бъде придружено от симптоми на отнемане.
Те могат да се състоят от главоболие, болки в тялото, изключително безпокойство, напрежение, безпокойство, объркване и раздразнителност. В тежки случаи могат да се появят следните симптоми: дереализация, деперсонализация, хиперакузис, изтръпване и изтръпване на крайниците, свръхчувствителност към светлина, шум и физически контакт, халюцинации или епилептични припадъци. Възстановено безсъние и тревожност: При преустановяване на лечението може да възникне преходен синдром, при който симптомите, водещи до лечение с бензодиазепини, се повтарят в утежнена форма. То може да бъде придружено от други реакции, включително промени в настроението, тревожност, безпокойство или нарушения на съня. пациентът е информиран за възможността за поява на рикобантни явления, като по този начин се свежда до минимум безпокойството относно такива симптоми, ако те се появят при преустановяване на лечението с Limbitryl. Тъй като рискът от симптоми на отнемане или възстановяване е по -голям след рязко прекратяване на лечението, се препоръчва постепенно намаляване на дозата. Бензодиазепините могат да предизвикат антеградна амнезия. Това се случва най-често няколко часа след приема на лекарството и следователно, за да се намали рискът, трябва да се гарантира, че пациентите могат да имат 7-8 часа непрекъснат сън (вж. Страничните ефекти).
Когато се използват бензодиазепини, е известно, че могат да възникнат реакции като безпокойство, възбуда, раздразнителност, агресия, разочарование, гняв, кошмари, халюцинации, психоза, промени в поведението. Ако това се случи по време на лечението с Limbitryl, употребата на лекарствения продукт трябва да се преустанови.Тези реакции са по -чести при възрастните хора.Дозата при пациенти в напреднала възраст трябва да бъде съответно намалена (вж. Доза, начин и време на приложение).
По същия начин се препоръчва по -ниска доза за пациенти с хронична дихателна недостатъчност поради риска от респираторна депресия. Бензодиазепините не са показани при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност, тъй като те могат да предизвикат енцефалопатия.
Употреба при деца и юноши под 18 години
Трицикличните антидепресанти не трябва да се използват за лечение на деца и юноши под 18 -годишна възраст. Проучванията, проведени при депресия при деца от тази възрастова група, не са показали ефикасност за този клас лекарства.
Изследвания с други антидепресанти подчертават риска от самоубийство, самонараняване и враждебност, свързани с тези лекарства. Този риск може да възникне и при трициклични антидепресанти. Освен това трицикличните антидепресанти са свързани с риск от нежелани сърдечно -съдови събития във всички възрастови групи. Трябва да се има предвид, че дългосрочни данни за безопасност при деца и юноши по отношение на растежа, съзряването и когнитивното и поведенческо развитие не са налични.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Limbitryl
Едновременният прием на алкохол трябва да се избягва.Седативният ефект на Limbitryl може да бъде засилен, когато лекарственият продукт се приема заедно с алкохол. Това се отразява неблагоприятно върху способността за шофиране или работа с машини. Когато се комбинира с лекарства с централно действие, като антипсихотици (невролептици), хипнотици, анксиолитици / успокоителни, антидепресанти, наркотични аналгетици, антиепилептици, анестетици и успокоителни антихистамини, лимбитрил може да засили техния седативен ефект. ) може да увеличи активността на бензодиазепините. В по -малка степен това се отнася и за бензодиазепините, които се метаболизират само чрез конюгиране. Въз основа на експериментални и клинични наблюдения, амитриптилин може да потисне ефекта на блокиране на антихипертензивни средства върху адренергичния неврон, като гуанетидин, бетанидин и дебризохин.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Ако Limbitryl се предписва на жена с детероден потенциал, тя трябва да бъде посъветвана, че независимо дали възнамерява да забременее или подозира, че е бременна, тя трябва да се свърже с лекаря си, за да обмисли спиране на лечението. Не прилагайте продукта през първия триместър на бременността: в следващия период лекарството трябва да се прилага само в случай на реална нужда и под прякото наблюдение на лекаря.Ако по сериозни медицински причини продуктът се прилага през последния период на По време на бременност или по време на раждане при високи дози могат да възникнат ефекти върху новороденото, като хипотермия, хипотония и умерена респираторна депресия поради фармакологичното действие на лекарството. бременността може да развие физическа зависимост и може да представлява известен риск от развитие на симптоми на отнемане в постнаталния период.
Специални предупреждения
Да се използва под пряк лекарски контрол. Връзката с други психотропни лекарства изисква особено внимание и бдителност от страна на лекаря, за да се избегнат неочаквани нежелани ефекти от взаимодействието. В случай на необходимост от хирургическа интервенция, лечението с продукта трябва да се прекъсне няколко дни преди. В случай на продължително лечение, препоръчват се чести лечения. проверки на кръвната картина и чернодробната функция. Трицикличните антидепресанти и невролептиците могат да причинят електроенцефалографски промени, особено при предразположени пациенти; в редки случаи са наблюдавани конвулсии. Подобно на други антидепресанти, Limbitryl може да причини, в присъствието на параноик или предшестващо състояния, появата на прояви на вълнение. Въз основа на начините на употреба, дозата и индивидуалната чувствителност, седация, амнезия, промяна в мускулната концентрация и функция, които могат да бъдат предизвикани от приема на Limbitryl, както и от тези на други лекарства от същия тип действие, могат да повлияят неблагоприятно повлияват способността за шофиране или работа с машини.
Ако продължителността на съня е била недостатъчна, вероятността от нарушена бдителност може да се увеличи (вижте взаимодействия).
СУИЦИДАРНА ИДЕАЦИЯ / ПОВЕДЕНИЕ
Самоубийство / Суицидни идеи
Депресията е свързана с повишен риск от мисли за самоубийство, самонараняване и самоубийство (самоубийство / свързани събития) .Този риск продължава, докато настъпи значителна ремисия. Като цяло има клиничен опит, че рискът от самоубийство може да се увеличи в ранните етапи на подобрение.
Други психиатрични състояния, за които се предписва Limbitryl, също могат да бъдат свързани с повишен риск от суицидно поведение.Освен това, тези състояния могат да бъдат свързани с тежко депресивно разстройство.
Следователно, същите предпазни мерки, следвани при лечение на пациенти с други психични разстройства, трябва да се спазват при лечение на пациенти с тежки депресивни разстройства.
Пациенти с анамнеза за суицидно поведение или мисли или които показват значителна степен на суицидни мисли преди започване на лечението, са изложени на повишен риск от мисли за самоубийство или мисли за самоубийство и трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на лечението. лекарства в сравнение с плацебо при терапията на психични разстройства, показват повишен риск от суицидно поведение във възрастовата група „по -малко от 25 години пациенти, лекувани с антидепресанти в сравнение с плацебо.
Лекарствената терапия с антидепресанти винаги трябва да бъде свързана с внимателно наблюдение на пациентите, особено тези с висок риск, особено в началните етапи на лечението и след промяна на дозата. Пациентите (или лицата, които се грижат за тях) трябва да бъдат уведомени за необходимостта от наблюдение и незабавно докладване на лекаря за влошаване на клиничната картина, появата на суицидно поведение или мисли или промени в поведението.
Дозировка и начин на употреба Как да използвате Limbitryl: Дозировка
Дозировката на Limbitryl 12.5 / 5 е 2-6 капсули на ден, според нуждите на отделните случаи. Започнете лечението с една капсула сутрин и една вечер.
Винаги давайте основната доза вечер.
При лечението на пациенти в напреднала възраст, дозировката трябва да бъде внимателно установена от лекаря, който ще трябва да прецени евентуално намаляване на посочените по -горе дози. Тъй като хлордиазепоксидът е продължително действащ бензодиазепин, пациентът трябва да се проследява редовно, за да се намали дозата или честотата на Limbitryl, ако е необходимо, за да се предотврати предозиране на бензодиазепин поради натрупване.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Limbitryl
Симптомите на предозиране са следните: хипотония, тахикардия, аритмии, AV блок, сърдечна недостатъчност, респираторна депресия, умствено объркване, сънливост, летаргия, атаксия, кома, мидриаза, хипотония, гърчове, възбуда.
Пациентите с признаци на предозиране трябва незабавно да бъдат хоспитализирани.
При лечение на предозиране на който и да е лекарствен продукт трябва да се има предвид, че може да са били взети повече вещества. В случай на поглъщане на прекомерна доза Limbitryl, трябва да се предизвика повръщане, ако пациентът е в съзнание или трябва да се направи стомашна промивка със защита на дихателните пътища, ако пациентът е в безсъзнание. Ако изпразването на стомаха не е от полза, трябва да се обмисли прилагане на активен въглен и евентуално обратим инхибитор на холинестеразата.
Сърдечно -съдовите и дихателните функции трябва да бъдат внимателно наблюдавани в отделението за интензивно лечение.Всички гърчове трябва да се лекуват с инхалаторен анестетик, а не с барбитурати.Наблюдението трябва да продължи най -малко 48 часа.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Limbitryl
По време на лечението могат да се появят някои вторични ефекти като сънливост, притъпяване на емоциите, намалена бдителност, объркване, умора, главоболие, замаяност, мускулна слабост, атаксия, двойно виждане или антихолинергични реакции (сухота в устата, запек, нарушения на уринирането, умерена тахикардия, нарушения на акомодацията) ), които зависят от приложената доза: тези прояви могат да изчезнат или спонтанно, или при коригиране на дозата. Други по -редки нарушения включват интензивни сънища, треперене, стомашно -чревни нарушения и промени в либидото. Гранулоцитопения, жълтеница и чернодробна дисфункция с етиологична неопределеност са наблюдавани рядко по време на лечението. Кожни прояви от алергична природа и фотосенсибилизация също могат да възникнат. Антероградна амнезия може да възникне и при терапевтични дози на бензодиазепини, рискът се увеличава при по -високи дози. Възможно е също да се появят амнезични ефекти. са свързани с поведенчески промени (вижте предпазни мерки при употреба). Бензодиазепините могат да предизвикат реакции като: безпокойство, възбуда, раздразнителност, агресия, разочарование, гняв, кошмари, халюцинации, психоза, промени в поведението. Тези реакции могат да бъдат доста тежки. Те са по -вероятни при възрастните хора. Употребата на бензодиазепини, дори и в терапевтични дози, може да доведе до развитие на физическа зависимост: спирането на терапията може да причини отскок или явления на отнемане (вж. Предпазни мерки при употреба). Може да възникне психична зависимост. Дори и да не се съобщава след употребата на продукта, лекарят трябва да има предвид възможността за поява на вторични реакции, съобщени по време на терапията с компонентите на комбинацията, прилагани самостоятелно.Реакции на свръхчувствителност могат да възникнат при предразположени лица.
Редки: Суицидни идеи / поведение
(вижте раздел Специални предупреждения).
Препоръчително е да се консултирате с Вашия лекар или фармацевт в случай на нежелани реакции, които не са споменати в тази листовка.
Срок на годност и задържане
Внимание: не използвайте лекарството след срока на годност, отбелязан върху опаковката.
Краен срок "> Друга информация
Състав
Една капсула съдържа:
Активна съставка амитриптилин хидрохлорид 14,15 mg, равна на амитриптилинова основа 12,5 mg, хлордиазепоксид 5 mg.
Помощни вещества: етилцелулоза, нишесте, магнезиев стеарат, талк, лактоза.
Пакети
20 твърди капсули
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ -
ЛИМБИТРИЛ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ -
Една капсула съдържа:
Помощно вещество с известен ефект: лактоза
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА -
Твърди капсули
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
04.1 Терапевтични показания -
Лимбитрил е показан при лечение на всички депресивни състояния с тревожен компонент, включително честите "маскирани" форми. Следователно индикациите за лимбритрил включват следните функционални нарушения, доколкото те са наистина депресивни по произход.
Психични прояви на депресивния синдром: дистимия, тревожност, възбуда, напрежение, апатия, загуба на интерес.
Стомашно-чревни и кардио-респираторни нарушения с депресивен произход: анорексия, усещане за фарингеален болус, коремни спазми, болки в епигастриума, пробождащи болки в прекордиалната област, псевдо-ангинални разстройства, глад за въздух.
Синдром на депресивно изтощение при жените: болки в кръста, раздразнителност, умора, треперене, възбуда.
Нарушения на пикочо -половата система с депресивен произход.
Главоболие с депресивен произход.
Нарушения на съня с депресивен произход.
04.2 Дозировка и начин на приложение -
Дозировка
Дозировката на Limbitryl 12.5 / 5 е 2-6 капсули на ден, според нуждите на отделните случаи.
Започнете лечението с една капсула сутрин и една вечер. Винаги давайте основната доза вечер.
Дозировката на Limbitryl 25/10 варира в зависимост от нуждите на отделните случаи. Тази дозировка за предпочитане ще бъде прогресивна. Средната терапевтична доза е 3 капсули Limbitryl 25/10 на ден.
Възрастни граждани
При пациенти в напреднала възраст може да бъде подходящо прилагането на по -ниската дозирана форма, т.е. Limbitryl 12,5 / 5. Впоследствие дозата може постепенно да се увеличава, докато оптималната доза все още се понася добре.
При лечението на пациенти в напреднала възраст и / или изтощени, както и пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност, дозировката трябва да бъде внимателно установена от лекаря, който ще трябва да прецени евентуално намаляване на посочените по -горе дози.
Тъй като хлордиазепоксидът е продължително действащ бензодиазепин, пациентът трябва да се проследява редовно, за да се намали дозата или честотата на Limbitryl, ако е необходимо, за да се предотврати предозиране на бензодиазепин поради натрупване.
Деца и юноши:
Limbitryl е противопоказан при деца под 18 години, тъй като ефектите на този продукт не са проучени в тази възрастова група (вж. Точка 4.3).
Продължителност на лечението
Продължителността на лечението трябва да бъде възможно най -кратка. Общата продължителност на лечението обикновено не трябва да надвишава 8-12 седмици, включително период на намаляване. „Удължаване на лечението след тези периоди не трябва да се извършва без повторна оценка на състоянието на пациента със специфичен опит.
Може да бъде полезно да информирате пациента, когато лечението започне, че ще бъде с ограничена продължителност и да обясните точно как дозата трябва постепенно да се намалява.
Освен това е важно пациентът да бъде информиран за възможността за явления на отскок, като по този начин се сведе до минимум безпокойството относно тези симптоми, ако се появят след преустановяване на приема на Limbitryl.
Начин на приложение
Перорална употреба. Да се поглъща без дъвчене.
04.3 Противопоказания -
Limbityl е противопоказан при пациенти с:
• свръхчувствителност към активните вещества (амитриптилин хидрохлорид и хлордиазепоксид) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
• Известна индивидуална свръхчувствителност към бензодиазепини или трициклични антидепресанти
• нелекувана тесноъгълна глаукома (поради антихолинергичното действие на амитриптилин)
• тежко чернодробно или бъбречно увреждане
• Миастения гравис
• тежка дихателна недостатъчност
• синдром на сънна апнея
• сърдечна недостатъчност
• нарушения на сърдечния ритъм и проводимостта
• Хипертрофия на простатата, пилорна стеноза и други стенозиращи заболявания на стомашно-чревната и генито-пикочната система
• остра интоксикация с алкохол, барбитурати, наркотици или други успокоителни за ЦНС
• история на пристрастяване (алкохол, наркотици или наркотици)
• състояния на остър делириум
• гръбначна или мозъчна атаксия.
Лимбитрил също е противопоказан:
• в периода след възстановяване след инфаркт
• по време на първия и третия триместър на бременността (вж. Точка 4.6)
• по време на кърмене
• в детска възраст
И накрая, едновременното приложение на трициклични антидепресанти с:
- инхибитори на моноаминооксидазата (МАО). Вижте точки 4.4 и 4.5;
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба -
Бензодиазепините се показват само когато разстройството е тежко, инвалидизиращо или прави пациента много неудобен.
Връзката с други психотропни лекарства изисква особено внимание и бдителност от страна на лекаря, за да се избегнат неочаквани нежелани ефекти от взаимодействието.
В случай на продължително лечение се препоръчват чести проверки на кръвната картина и чернодробната функция.
В случай на едновременно лечение с лекарства на базата на хормони на щитовидната жлеза, всички промени в кръвното налягане и ритъма (които могат, макар и рядко, да се появят и при други лица) трябва да бъдат внимателно проследявани. Поради това, поради риска от аритмия, Limbitryl трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с хипертиреоиди или тези, които се лекуват с хормони на щитовидната жлеза или препарати на щитовидната жлеза.
В случай на едновременна употреба на антихолинергични или симпатико-миметични лекарства, е необходимо внимателно медицинско наблюдение, за да се определи подходяща доза.
Пациентите, лекувани с Limbitryl или друго психоактивно вещество, трябва да се въздържат от консумация на алкохолни напитки, докато са под въздействието на лекарството, тъй като индивидуалните реакции не са предвидими.
Трицикличните антидепресанти и невролептиците могат да причинят електроенцефалографски промени, особено при предразположени пациенти; в редки случаи са наблюдавани гърчове. Следователно Limbitryl трябва да се прилага с повишено внимание при лица с анамнеза за епилепсия.
Подобно на други антидепресанти, Limbitryl може да провокира прояви на възбуда в присъствието на параноични или предблудни състояния.
МАО инхибитори
Сериозни, понякога фатални реакции са настъпили при пациенти, приемащи трицикличен антидепресант едновременно с инхибитор на моноаминооксидазата, включително селективния МАО-В инхибитор селегилин и обратимия МАО инхибитор моклобемид. Някои пациенти са показали симптоми, напомнящи за хиперсеротонинергично състояние (серотонинов синдром).
Лечението с амитриптилин може да започне само 14 дни след прекратяване на терапията с необратими неселективни МАО инхибитори и не по-рано от един ден след спиране на лечението с моклобемид и / или селегилин (вж. Точки 4.3 и 4.5).
В редки случаи са съобщени нежелани реакции (включително хипертония и дискинезия) при едновременната употреба на трициклични антидепресанти и продукти на леводопа.
Необходимо е повишено внимание при пациенти, лекувани с фентанил. При пациенти, приемащи лекарства, съдържащи фентанил, може да се появи серотонинов синдром (вж. Точка 4.5).
Самоубийство / Суицидни идеи
Депресията е свързана с повишен риск от мисли за самоубийство, самонараняване и самоубийство.
Лечението с антидепресанти може също да увеличи развитието на суицидни идеи и суицидно поведение. Анализите на контролирани проучвания показват, че пациентите са с по -висок риск в началото на лечението. Децата и юношите са особено засегнати. Този риск продължава, докато настъпи значителна ремисия. Тъй като подобренията може да не настъпят през първите няколко седмици. Лечението или тези, които веднага се подобряват. Като цяло има клиничен опит, че рискът от самоубийство може да се увеличи в ранните етапи на подобрение.
Други психични състояния, за които се предписва Limbitryl, също могат да бъдат свързани с повишен риск от суицидно поведение. Освен това тези състояния могат да бъдат свързани с тежко депресивно разстройство. Следователно, същите предпазни мерки, следвани при лечение на пациенти с други психични разстройства, трябва да се спазват при лечение на пациенти с тежки депресивни разстройства.
Пациентите с анамнеза за суицидно поведение или мисли, или които показват значителна степен на суицидни мисли преди започване на лечението, са изложени на повишен риск от мисли за самоубийство или мисли за самоубийство и трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на лечението.
Мета-анализ на клинични проучвания, проведени с антидепресанти, в сравнение с плацебо при терапията на психични разстройства, показва повишен риск от суицидно поведение във възрастовата група под 25 години при пациенти, лекувани с антидепресанти, в сравнение с плацебо.
Пациентите, лекувани с антидепресанти, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци, че депресията им се влошава, особено за симптоми на суицидно поведение като безпокойство и / или психомоторна възбуда. Това е от особено значение в началните етапи на лечението и след промяна на дозата. Пациентите (или болногледачите) трябва да бъдат информирани за необходимостта от наблюдение и незабавно докладване на лекаря за всяко клинично влошаване, появата на суицидно поведение или мисли или промени в поведението.
Дори след прекратяване на терапията пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно, тъй като тези симптоми могат да се проявят като признаци на отнемане на лекарството или ранни предупредителни признаци на рецидив.
Необходимо е да информирате семейството на пациента (или болногледача) за този риск и да ги обучите как да се справят със съмнителни симптоми.
Антидепресантната терапия не е подходяща като заместител на хоспитализация, посочена в риск от самонараняване.
По-специално, при започване на лечението трябва да се предпише по-малката опаковка от това лекарство, за да се намали рискът от самонараняване.
Наред с депресията, всякакви други психиатрични диагнози също могат да бъдат свързани с повишен риск от суицидно поведение и следователно трябва да се спазват същите предпазни мерки, както са описани за лечение на депресия.
Обостряне на шизофреничните симптоми
Както при другите антидепресанти, пациентите с шизофренична или шизоафективна психоза могат да получат обостряне на шизофреничните симптоми, когато техният депресивен емоционален отговор се лекува с Limbitryl. Следователно, всяко предишно дългосрочно лечение с невролептични лекарства трябва да продължи при тези пациенти, но винаги трябва да се вземат предвид кумулативните антихолинергични ефекти.
Толерантност
След многократна употреба в продължение на няколко седмици може да се развие известна загуба на ефикасност спрямо хипнотичните ефекти на хлордиазепоксид.
Зависимост
Употребата на бензодиазепини може да доведе до психологическа и физическа зависимост.Рискът от зависимост се увеличава с дозата и продължителността на лечението и е по -голям при пациенти с анамнеза за злоупотреба с наркотици или алкохол, както и при предразположени пациенти.
След като се установи физическа зависимост, рязкото прекратяване на лечението ще бъде придружено от симптоми на отнемане.Те могат да се състоят от главоболие, болки в тялото, тремор, изпотяване, изключително безпокойство, напрежение, безпокойство, нарушения на съня, объркване и раздразнителност.
В тежки случаи могат да се появят следните симптоми: дереализация, деперсонализация, хиперакузис, изтръпване и изтръпване на крайниците, свръхчувствителност към светлина, шум и физически контакт, халюцинации, делириум или епилептични припадъци.
В зависимост от продължителността на действие на въпросното вещество, феноменът на отнемане може да започне от няколко часа до седмица или повече след преустановяване на лечението.
За да се сведе до минимум рискът от пристрастяване, бензодиазепините трябва да се предписват само след внимателно обмисляне на показанието и да се приемат за възможно най -кратък период от време (обикновено не повече от четири седмици, когато се използват като хипнотик например) .Лечението трябва да се преразглежда периодично.
Прекратяване на терапията
Възстановено безсъние и тревожност:
Преходен синдром, при който симптомите, водещи до лечение с бензодиазепини, се повтарят в утежнена форма, може да се появи при прекратяване на лечението. Той може да бъде придружен от други реакции, включително промени в настроението, тревожност, безпокойство или нарушения на съня.
Тъй като рискът от симптоми на отнемане или възстановяване е по -голям след рязко прекратяване на лечението, се препоръчва постепенно намаляване на дозата.
В редки случаи се съобщава за хипомания или мания 2 до 7 дни след преустановяване на продължителната терапия с трициклични антидепресанти.
Ако се появят явления на отнемане, ще е необходимо внимателно медицинско наблюдение и подкрепа на пациента.
Амнезия
Бензодиазепините могат да предизвикат антеградна амнезия. Това се случва най-често няколко часа след приема на лекарството и следователно, за да се намали рискът, трябва да се гарантира, че пациентите могат да имат непрекъснат сън от 7-8 часа (вж. Точка 4.8).
Психиатрични и парадоксални реакции
Известно е, че при използване на бензодиазепини се появяват реакции като безпокойство, възбуда, раздразнителност, агресия, разочарование, гняв, кошмари, халюцинации, психоза, неподходящо поведение и други поведенчески промени. Ако това се случи по време на лечението с Limbitryl, употребата на лекарството трябва да се преустанови.Тези реакции са по -вероятни при деца и възрастни хора.
Други - Невролептичен злокачествен синдром
Съобщава се за потенциално животозастрашаващ синдром, подобен на злокачествен невролептичен синдром във връзка с приема на амитриптилин.
Специални групи пациенти
Възрастни граждани
При пациенти в напреднала възраст трицикличните антидепресанти и невролептиците трябва да се прилагат с повишено внимание.
Дозата при пациенти в напреднала възраст трябва да бъде съответно намалена (вж. Точка 4.2).
Също така се препоръчва по -ниска доза за пациенти с хронична дихателна недостатъчност поради риска от респираторна депресия.
Чернодробно увреждане
При пациенти с чернодробна и / или бъбречна недостатъчност дозата трябва да бъде съответно намалена, за да се избегне появата на подчертани вторични реакции.
Бензодиазепините са противопоказани при пациенти с тежко чернодробно увреждане, тъй като те могат да предизвикат енцефалопатия (вж. Точка 4.3).
Бъбречна недостатъчност
При пациенти с нарушена бъбречна функция, дозата трябва да бъде съответно намалена, за да се избегне появата на подчертани вторични реакции.
Бензодиазепините са противопоказани при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. Точка 4.3).
Бензодиазепините не са показани за първично лечение на психотични заболявания.
Limbitryl трябва да се използва с особено внимание:
- при пациенти със сърдечно -съдови увреждания;
- при пациенти с анамнеза за задръжка на урина;
- при пациенти в параноично или предблудно състояние.
Съобщава се за хиперпирексия в случай на едновременно лечение с трициклични антидепресанти и антихолинергични или невролептични средства, особено през горещите летни дни.
Захарен диабет
При лечение на пациенти с диабет трябва да се обърне внимание на факта, че нивата на кръвната захар могат да спаднат значително поради Limbitryl.
Поради повишена чувствителност, този продукт трябва да се използва с повишено внимание при пациенти в напреднала възраст, при пациенти с органично увреждане на мозъка, с чернодробна или бъбречна недостатъчност или в лошо общо състояние (вж. Точка 4.2). Трябва да се използва най -ниската ефективна доза и пациентите да се наблюдават адекватно.
Поради риска от респираторна депресия се препоръчва използването на по -ниска доза при лечението на пациенти с хронична дихателна недостатъчност.
Пациентите с тежко чернодробно заболяване не трябва да се лекуват с бензодиазепини, тъй като това може да увеличи риска от енцефалопатия (вж. Точка 4.3).
Препоръчва се редовно да се следи кръвната картина и чернодробната функция при пациенти, получаващи продължително лечение с Limbitryl.
Съобщава се, че трицикличните антидепресанти - включително амитриптилин - причиняват промени в ЕКГ (удължаване на QT интервала), както и аритмия (напр. Torsades de pointes) и синусова тахикардия, особено когато се прилагат във високи дози.
Ако се налага операция, лечението с продукта трябва да се спре няколко дни преди това.
Limbitryl съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Употреба при деца и юноши под 18 години
Трицикличните антидепресанти не трябва да се използват за лечение на деца и юноши под 18 -годишна възраст. Проучванията, проведени при депресия при деца от тази възрастова група, не са показали ефикасност за този клас лекарства. Изследванията с други антидепресанти са подчертали риска от самоубийство, самонараняване и враждебност, свързани с тези лекарства. Този риск може да възникне и при тези лекарства. трициклични антидепресанти.
Освен това трицикличните антидепресанти са свързани с риск от нежелани сърдечно -съдови събития във всички възрастови групи. Трябва да се има предвид, че дългосрочни данни за безопасност при деца и юноши по отношение на растежа, съзряването и когнитивното и поведенческо развитие не са налични.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие -
Лимбитрил може да увеличи седативния ефект на други централно действащи лекарствени продукти.
Едновременният прием на алкохол трябва да се избягва.Седативният ефект на Limbitryl може да бъде засилен, когато лекарственият продукт се приема заедно с алкохол. Това се отразява неблагоприятно върху способността за шофиране или работа с машини (вж. Точка 4.7).
Едновременното приложение на трициклични антидепресанти (като амитриптилин) и лекарствата, изброени по -долу, може да има следните ефекти:
Инхибитори на CYP 450 3A4
Хлордиазепоксидът се хидроксилира от изоензима CYP450 3A4. Въпреки че няма налични специфични проучвания за взаимодействие, като общо правило, трябва да се внимава, когато Limbitryl се прилага в комбинация с лекарствени продукти, които инхибират или се метаболизират от този ензим (например макролидни антибиотици, азолоподобни противогъбични средства, блокери на калциевите канали, протеази, алкалоиди от рогче, антидепресанти и различни билкови лекарства).
Фентанил
При пациенти, приемащи лекарства, съдържащи фентанил, може да се появи серотонинов синдром. Приемането на Limbitryl преди лекарства, съдържащи фентанил, трябва да се обсъди с Вашия лекар (вж. Точка 4.4).
04.6 Бременност и кърмене -
Бременност
Ако продуктът е предписан на жена в детеродна възраст, тя трябва да бъде посъветвана, че независимо дали възнамерява да забременее или подозира, че е бременна, трябва да се свърже с лекаря си, за да обмисли спиране на лечението.
Няма адекватни клинични данни за употребата на Limbitryl при бременни жени.
Не прилагайте продукта през първия и последния триместър на бременността: в следващия период лекарството трябва да се прилага само в случай на реална нужда и под прякото наблюдение на лекаря.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност след прилагане на високи дози амитриптилин (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен.
Съобщават се симптоми на отнемане, включително нарушения в сърдечната и дихателната функция, уриниране и дефекация, както и възбуда при новородени, след като майките им са получили високи дози антидепресанти.
Хлордиазепоксид преминава през плацентарната бариера. В сравнение с стойностите за възрастни, полуживотът при новородените се увеличава с около 20%.
Ако по сериозни медицински причини е необходимо продуктът да се прилага във високи дози през последния период на бременността или по време на раждане, могат да настъпят ефекти върху новороденото, като хипотермия, хипотония и умерена респираторна депресия поради фармакологичното действие на лекарство.
Освен това, бебетата, родени от майки, които са приемали хронично бензодиазепини по време на късна бременност, могат да развият физическа зависимост и могат да бъдат изложени на известен риск от развитие на симптоми на отнемане в постнаталния период.
Епидемиологичните данни предполагат, че употребата на SSRIs по време на бременност, особено в последния етап, може да увеличи риска от персистираща белодробна хипертония при нероденото дете. Рискът е приблизително 5 случая на 1000 бременности. В общата популация от 100 бременности се отбелязват един до два случая на персистираща белодробна хипертония при нероденото дете.
Време за хранене
Тъй като бензодиазепините се екскретират в кърмата, те не трябва да се дават на кърмещи майки.
Ако се приема по сериозни медицински причини, кърменето трябва да се преустанови.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини -
Лимбитрил може да причини седация, амнезия, нарушена способност за концентрация и нарушена мускулна функция. Поради това може да повлияе неблагоприятно способността за шофиране и работа с машини, особено когато се приема в комбинация с алкохол. Ако продължителността на съня е била недостатъчна, вероятността от нарушена бдителност може да се увеличи (вж. Точка 4.5).
04.8 Нежелани реакции -
По време на лечението могат да възникнат някои вторични ефекти като сънливост, притъпяване на емоциите, намалена бдителност, объркване, умора, главоболие, замаяност, мускулна слабост, атаксия, двойно виждане или антихолинергични реакции (сухота в устата, запек, нарушения на уринирането, умерена тахикардия, нарушения на акомодацията) ), които зависят от приложената доза: тези прояви могат да изчезнат или спонтанно, или при коригиране на дозата.
Някои нежелани реакции често се появяват в началото на лечението, като преходна умора и гореспоменатите дозозависими антихолинергични ефекти (сухота в устата, умерена тахикардия и затруднено настаняване). Тези ефекти често намаляват, ако терапията продължи.
Съществуващо депресивно състояние може да бъде разкрито по време на употребата на бензодиазепини.
Оценката на нежеланите ефекти се основава на следната честотна информация:
Много чести (≥ 1/10)
Чести (≥ 1/100,
Нечести (≥ 1/1 000,
Редки (≥ 1/10 000,
Много рядко (
неизвестна (честотата не може да бъде оценена от наличните данни).
Класов ефект:
Епидемиологичните проучвания, проведени предимно при пациенти на 50 или повече години, показват повишен риск от фрактури на костите при тези, лекувани със SSRIs (инхибитори на обратното захващане на серотонин) и трициклични антидепресанти. Механизмът, водещ до този повишен риск, е неизвестен.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщението за предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза / риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всякакви предполагаеми нежелани реакции чрез националната система за докладване. “Адрес www. agenziadelfarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Предозиране -
Лимбитрил може да причини симптоми на интоксикация, предизвикани от двете му активни съставки, бензодиазепин хлордиазепоксид и трицикличен антидепресант амитриптилин. Що се отнася до токсичността, трицикличният антидепресант играе основна роля.
Знаци и симптоми
Симптомите могат да се развиват бавно и постепенно или да се появят внезапно и неочаквано.
През първите няколко часа симптомите включват сънливост или възбуда, безпокойство и халюцинации, мидриаза, тахикардия, задръжка на урина, суха лигавица, нарушена подвижност на червата, гърчове и треска. Впоследствие: внезапна поява на депресия на ЦНС.
Това може да бъде последвано от сънливост, която в крайна сметка завършва с дълбока кома с респираторна депресия.
При събуждане объркването, възбудата, халюцинациите и атаксията в крайна сметка могат да се върнат.
Сърдечните симптоми включват: аритмия (камерна тахиаритмия, камерно мъждене); сърдечна недостатъчност, спад на кръвното налягане, кардиогенен шок. Сърдечната аритмия се среща при патологични следи от ЕКГ под формата на голям QRS комплекс.Други типични промени на ЕКГ включват удължаване на QT интервала.Метаболитна ацидоза, хипокалиемия.
Предозирането с трициклични антидепресанти може да доведе до смърт. Предозирането с бензодиазепини в тежки случаи може да доведе до атаксия, мускулна атония, хипотония, хипотония и респираторна депресия, рядко кома и много рядко смърт.
Лечение
При лечение на предозиране на което и да е лекарство трябва да се има предвид, че може да са били взети повече вещества.
В случай на интоксикация поради високи дози, използването на активен въглен или промиване на стомаха е показано в рамките на първия час след поглъщането. Поради повишения риск от припадъци, използването на активен въглен трябва да се предпочита пред промиване на стомаха.
В случай на тежка интоксикация и / или намалени защитни рефлекси, пациентът трябва да се интубира рано.
С цел ускорено елиминиране (вторично обеззаразяване), многократното перорално приложение на активен въглен може да се окаже ефективно в случай на някои трициклични антидепресанти. Хемодиализата няма стойност за вторична дезактивация.
Особено внимание трябва да се обърне на сърдечно -съдовата и дихателната система.
ЕКГ мониторирането на сърцето трябва да започне незабавно. Ако артериалната хипотония и / или камерната аритмия са придружени от голям QRS комплекс в ЕКГ (> 100 msec), е показано лечение с натриев бикарбонат [(възрастни: 50-100 mmol; деца: 1-2 mmol / kg, дадени като IV болус инжекция (за по -малко от 5 минути) с внимателно проследяване на AGBA)] Това може да се повтаря, докато кръвното налягане се повиши и ЕКГ се подобри; обаче само докато се достигне максимална артериална рН стойност от 7.50-7.55.
Ако е необходимо, лидокаинът може да се приложи като добавка чрез интравенозна инжекция.
При пациенти с брадиаритмия е показано поставяне на временен пейсмейкър.
В случай на полиморфна вентрикуларна тахикардия на Torsades de pointes: прилагане на магнезиев сулфат, 8 mmol чрез интравенозна инжекция. бавен; може да се повтори след 10-15 минути; ако е необходимо, последвано от непрекъсната инфузия със скорост 0,6-4,8 mmol / h.
При конвулсии: IV приложение на бензодиазепин. Приложението на специфичния бензодиазепинов антидот, флумазенил, е противопоказано при тази комбинация, съдържаща припадъчно вещество, тъй като това би намалило антиконвулсивния ефект на бензодиазепин.
В случай на кома и / или дихателна недостатъчност: интубация и изкуствена вентилация.
Хипервентилация за повишаване на артериалното рН може да се използва само при липса на едновременно приложение на бикарбонат (риск от силна алкалоза).
Поради сърдечните си ефекти пиридостигмин и физостигмин са противопоказани за лечение на периферни и централни антихолинергични симптоми.
Наблюдението трябва да продължи най -малко 48 часа.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА -
05.1 "Фармакодинамични свойства -
Фармакотерапевтична група: антидепресанти в комбинация с психолептици.
ATC код: N06CA01.
Двете активни съставки на Limbitryl действат допълващо при лечението на депресивни състояния с подчертан компонент на тревожност, независимо от етиологията на депресията (ендогенна, невротична, реактивна, органична).
Амитриптилин, трицикличен антидепресант, предизвиква оживление на настроението и подобряване на другите симптоми на депресия, макар и обикновено само след няколко дни лечение.
Точният механизъм на действие все още не е напълно изяснен, но се предполага, че антидепресантният ефект се постига главно чрез инхибиране на обратното поемане на биогенните амини, освободени в участващите окончания (аминергична хипотеза).
Още в момента на първото приложение хлордиазепоксидът - бензодиазепин - ще окаже успокоително, защитно действие върху афективната сфера и анксиолитично. Характерният механизъм на действие на този клас вещества се основава главно на усилване на невронното инхибиране, медиирано от гама-аминомаслена киселина (GABA).
В тази комбинация хлордиазепоксидът намалява тревожността, напрежението и възбудата - симптоми, които, особено в началото на лечението, често играят важна роля за пациента, изпитващ депресивен синдром.
05.2 "Фармакокинетични свойства -
Абсорбция
Амитриптилин се абсорбира бързо от чревния тракт.Пиковата плазмена концентрация на непромененото активно вещество настъпва в рамките на приблизително 6 часа.В случай на предозиране абсорбцията може да се забави поради инхибиране на перисталтиката. Бионаличността на амитриптилин достига само 45%, което се дължи на обширен метаболизъм при първо преминаване в черния дроб.
След перорално приложение на Limbitryl, хлордиазепоксидът се абсорбира добре и е почти напълно достъпен системно. Обикновено пиковите плазмени нива се достигат в рамките на приблизително 2-4 часа.
Разпределение
В стационарно състояние видимият обем на разпределение достига 14 l / kg в случай на амитриптилин и 0,3-0,4 l / kg за хлордиазепоксид. И амитриптилин, и хлордиазепоксид са приблизително 95% свързани с плазмените протеини. Амитриптилин и хлордиазепоксид, както и техните метаболити преминават през кръвно -мозъчната и плацентарната бариера и до известна степен пристигат в кърмата.
Нито за амитриптилин, нито за хлордиазепоксид и / или техните активни метаболити е установена пряка връзка между плазмената им концентрация и клиничния ефект. Измерват се 20-30 mg хлордиазепоксид, стационарни плазмени концентрации 10-70 ng / ml за амитриптилин и 200-1100 ng / ml за хлордиазепоксид.
Биотрансформация В черния дроб и амитриптилин, и хлордиазепоксид преминават през значителни процеси на деметилиране и хидроксилиране.В допълнение към 10-хидрокси нортриптилин и 10-хидроксиамитриптилин, основният фармакологично активен метаболит на амитриптилин, присъстващ в кръвта, е нортриптилин.
Хлордиазепоксидът се метаболизира главно до неговите фармакологично активни метаболити: дезметилхлордиазепоксид, демоксепам и дезметилдиазепам.
Елиминиране
Елиминационният полуживот на амитриптилин варира в широки граници, средно 15 ч. Средният елиминационен полуживот на хлордиазепоксид е приблизително 10 часа. Приблизително 5% от дозата амитриптилин се екскретира непроменена в урината, но главно се екскретира под формата на нейните свободни или конюгирани метаболити. По -малко от 1% от дозата хлордиазепоксид се екскретира като непроменено вещество в урината.
Кинетика в специални популации
При пациенти в напреднала възраст и при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност може да се нарушат една или повече фармакокинетични и метаболитни функции. В зависимост от условията, наличието на активни вещества и активни метаболити и / или фармакологичните ефекти на дадена доза Limbitryl може следователно да бъде намалено или забавено или увеличено и / или удължено.
05.3 Предклинични данни за безопасност -
В някои проучвания се наблюдава увеличение на феталната смъртност както при плъхове, така и при мишки, но до известна степен това явление се дължи и на токсичността за майката.
Амитриптилин
Мутагенен и канцерогенен потенциал
Амитриптилинът е изследван адекватно за мутагенните му ефекти. Проведените досега проучвания не показват никакъв мутагенен потенциал, свързан с употребата му. Не са провеждани дългосрочни проучвания за определяне на канцерогенния потенциал.
Репродуктивна токсичност
След прилагане на много високи дози - отчасти токсични за майката - проучванията за репродуктивна токсичност при хамстери и зайци са показали фетотоксични и тератогенни ефекти. В случай на други антидепресанти, опитите с животни показват поведенчески нарушения при потомството, изложено в пренаталния период. Нито една от тези данни не е докладвана за амитриптилин.
Хлордиазепоксид
Мутагенен и канцерогенен потенциал
In vivo и in vitro проучванията с хлордиазепоксид ясно показват мутагенен ефект, но отрицателни резултати са получени и в подобни тестови системи. Уместността на положителните резултати в момента е неясна.
Проучванията за канцерогенност показват по -висока честота на чернодробни тумори при мишки, лекувани с високи дози - и тук главно при животни от мъжки пол - докато такова увеличение на честотата на тумори не е наблюдавано при плъхове.
Репродуктивна токсичност
Наличните наблюдения при хора не доведоха до ясни индикации за тератогенен ефект; при експериментални проучвания върху животни обаче са наблюдавани промени в урогениталния тракт, белодробни аномалии и малформации на черепа (екзенцефалия, цепнатина на небцето), както и поведенчески нарушения в потомството и неврохимични промени.
Рискът от малформации при прилагане на терапевтични дози бензодиазепини в първата фаза на бременността изглежда е нисък, въпреки че някои епидемиологични проучвания показват повишен риск от развитие на цепнатина на небцето и има някои случаи на малформации и умствена изостаналост при деца, изложени на пренаталния период след предозиране и отравяне с хлордиазепоксид.
Хлордиазепоксид преминава през плацентарната бариера и се екскретира в кърмата. В сравнение с стойностите за възрастни, времето на полуживот при новородените е приблизително 20% по-дълго.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ -
06.1 Помощни вещества -
Всяка капсула съдържа: етилцелулоза, нишесте, магнезиев стеарат, талк, лактоза.
Компоненти на капсулите: желатин, титанов диоксид, естествен цвят Е172
06.2 Несъвместимост "-
Не са известни конкретни несъвместимости към днешна дата.
06.3 Срок на валидност "-
3 години: срокът на годност се отнася до правилно съхранен непокътнат продукт.
06.4 Специални условия на съхранение -
Няма специални предпазни мерки.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката -
Блистери от свързан алуминий и пластмаса, затворени в картонена кутия заедно с листовката.
Лимбитрил 12,5 mg / 5 mg 20 капсули
Лимбитрил 25 mg / 10 mg 20 капсули
06.6 Инструкции за употреба и боравене -
Няма специални инструкции.
07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА „РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ТЪРГОВЕ“
Meda Pharma SpA
Виа Феличе Касати, 20
20124 Милан
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВЕ -
Лимбитрил 12,5 mg / 5 mg 20 капсули AIC n. 021462066
Лимбитрил 25 mg / 10 mg 20 капсули AIC n. 021462078
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО -
Подновяване през юни 2010 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА -
Януари 2017 г.