Депресия и невротрансмитери
Депресията е сериозно психиатрично състояние, което засяга много хора.Тя включва настроението, ума и тялото на пациентите, които се чувстват безнадеждни и изпитват чувство на безнадеждност, безполезност и безпомощност.
Невротрансмитерите се синтезират в рамките на пресинаптичния нервен терминал, съхраняват се във везикули и накрая се освобождават в синаптичната стена (пространството между пресинаптичните и постсинаптичните нервни окончания) в отговор на определени стимули.
След като се освободят от депозитите, моноамините взаимодействат със собствените си рецептори - пресинаптични и постсинаптични - за да осъществят своята биологична активност.
По този начин става възможно предаването на нервния импулс от единия неврон в другия.
След като изпълняват своята функция, моноамините се улавят от специфични транспортери и се връщат обратно в пресинаптичната нервна терминация.
В този момент се намесва моноаминооксидазата (или МАО), които са ензимите, отговорни за метаболизма и разграждането на моноамините.
Инхибиторите на моноаминооксидазата (или МАО -инхибиторите) са в състояние да блокират тези ензими; по този начин те увеличават концентрацията - и съответно активността - на моноаминергичните невротрансмитери.Това повишаване води до подобряване на депресивната патология.
История
Откриването на МАО -инхибитори става случайно, благодарение на разработването на производни на лекарство, използвано за лечение на туберкулоза, изониазид (хидразид на никотинова киселина).
Хипрониазид - Химична структура
Първият аналог на изониазид, който е синтезиран, е "ипрониазид. По време на фазите на клиничното изпитване на това производно е отбелязано значително подобрение на настроението при пациенти, страдащи от туберкулоза.Обаче е установено, че ипрониазид е хепатотоксичен при терапевтичните дози, необходими за получаване както на „противотуберкулозно действие, така и на„ антидепресант.
Откритието на антидепресивното действие на ипрониазид обаче даде тласък на търсенето на нови инхибитори на моноаминооксидазата. Този импулс доведе до синтеза на хидразинови производни и нехидразинови производни с по-ниска токсичност от ипрониазид.
Класификация
Класификацията на инхибиторите на моноаминооксидазата може да се извърши основно по два начина.
Първото подразделение е това, което разделя MAOI на:
- Производни на хидразин, като фенелзин;
- Нехидразинови производни, като траницилпромин, хлоргилин и селегилин.
Втората класификация е тази, която се извършва въз основа на селективността или не спрямо различните изоформи на моноаминооксидазата.
Всъщност са известни две изоформи на МАО, моноаминооксидазата тип А (МАО-А) и тези от тип В (МАО-В).
MAO-A и MAO-B се различават по своята специфичност към определени субстрати и по различното разпределение в тъканите на организма. Въз основа на това подразделение можем да разграничим:
- Неселективни и необратими инхибитори на МАО, като фенелзин и траницилпромин;
- Селективни инхибитори на МАО-А, като моклобемид;
- Селективни МАО-В инхибитори, като селегилин. Това лекарство обаче не се използва толкова за лечение на депресия, а за лечение на болестта на Паркинсон, която се характеризира с намалено допаминергично предаване централно, в нигростриаталните области.
Механизъм на действие
Моноаминооксидазите са ензими, които се намират главно в нервните тъкани, черния дроб и белите дробове.
Тяхната задача е да катализират окислителното дезаминиране (т.е. елиминирането на амино групи) на някои ендогенни субстрати (моноамини), включително адреналин, норадреналин, серотонин, допамин, тирамин и фенилетиламин.
Както бе споменато, са известни две изоформи на моноаминооксидаза, МАО-А и МАО-В, които се различават по своята специфичност към определени моноамини и по разпределението си в различни тъкани.
- МАО-А са по-селективни за метаболизма на норепинефрин и серотонин.
- МАО-В, от друга страна, показват по-голяма селективност за метаболизма на тирамин и допамин.
Другите моноамини се метаболизират от двете изоформи без особена селективност.
Независимо от вида на ензимната изоформа, която се инхибира, механизмът на действие на МАОИ винаги е един и същ. Тези лекарства са в състояние да инхибират моноаминооксидазата, предотвратявайки метаболизма и разграждането на ендогенните моноамини.
Ако моноамините не се метаболизират, концентрацията им се увеличава; следователно тяхната биологична активност също се увеличава. Това води до подобряване на депресивната патология.
Въпреки това, преди да извършат своето фармакологично действие, MAOI може да се нуждаят от първи латентен период, вариращ от няколко дни до няколко месеца.
От друга страна, веднъж задействан, антидепресантният ефект може да продължи дори седмици след прекъсване на терапията.
