Активни съставки: Золедронова киселина
Zometa 4 mg прах и разтворител за инфузионен разтвор
Защо се използва Zometa? За какво е?
Активната съставка на Zometa е золедронова киселина, която принадлежи към група вещества, наречени бисфосфонати.Золедронова киселина действа като се свързва с костите и забавя скоростта на метаболизма. Използва се:
- За предотвратяване на костни усложнения, като фрактури, при възрастни пациенти с костни метастази (разпространение на тумора от първичния туморен сайт към костта).
- За намаляване на количеството калций в кръвта при възрастни пациенти, където то е твърде високо поради наличието на тумор. Туморите могат да ускорят нормалния костен метаболизъм, така че освобождаването на калций от костта се увеличава.Това състояние е известно като неопластична хиперкалциемия (TIH).
Противопоказания Когато Zometa не трябва да се използва
Внимателно следвайте всички инструкции, дадени от Вашия лекар.
Преди да започнете лечение със Zometa, Вашият лекар ще извършва кръвни изследвания и ще проверява Вашия отговор на лечението на редовни интервали.
Zometa не трябва да Ви се дава:
- ако кърмите.
- ако сте алергични към золедронова киселина, друг бисфосфонат (групата вещества, към която принадлежи Zometa) или към някоя от останалите съставки на това лекарство
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Zometa
Говорете с Вашия лекар, преди да Ви бъде приложен Zometa:
- ако имате или някога сте имали бъбречни проблеми.
- ако имате или сте имали болка, подуване или изтръпване на челюстта или усещане за тежест в челюстта или разхлабване на зъб. Вашият лекар може да Ви препоръча да преминете зъболекарски преглед преди да започнете лечение със Zometa.
- ако Ви предстои стоматологично лечение или Ви предстои операция на зъбите, моля, информирайте Вашия зъболекар, че се лекувате със Zometa и кажете на Вашия лекар за Вашите стоматологични процедури.
По време на лечението със Zometa трябва да поддържате добра устна хигиена (която включва редовно миене на зъбите) и да получавате рутинни стоматологични прегледи. Информирайте незабавно Вашия лекар и зъболекар, ако имате някакви проблеми с устата или зъбите си като разхлабване, болка, подуване или незарастващи рани или секрети, тъй като това може да са признаци на състояние, наречено остеонекроза на челюстта.
Пациенти на химиотерапия и / или лъчетерапия, които приемат стероиди, които са подложени на стоматологична хирургия, които не получават рутинна стоматологична помощ, които имат заболяване на венците, които са пушачи или които преди това са били лекувани с бисфосфонати (използвани за лечение или профилактика костно заболяване) имат по -висок риск от развитие на остеонекроза на челюстта.
При пациенти, лекувани със Zometa, са докладвани намалени нива на калций в кръвта (хипокалциемия), които понякога могат да причинят мускулни крампи, суха кожа, усещане за парене. Съобщавани са случаи на неравномерен сърдечен ритъм (сърдечна аритмия), конвулсии, спазми и мускулни контракции (тетания) вследствие на тежка хипокалциемия. При някои обстоятелства хипокалциемията може да бъде животозастрашаваща.Ако някое от изброените по-горе се отнася за Вас, незабавно уведомете Вашия лекар. Ще получите подходяща добавка на калций и витамин D.
Пациенти на възраст 65 години и повече
Zometa може да се дава на хора на възраст 65 и повече години. Няма доказателства, че са необходими допълнителни предпазни мерки.
Деца и юноши
Zometa не се препоръчва за употреба при юноши и деца под 18 -годишна възраст.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Zometa
Уведомете Вашия лекар, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства. Особено важно е да уведомите Вашия лекар, ако приемате и:
- Аминогликозиди (лекарства, използвани за лечение на тежки инфекции), калцитонин (вид лекарство, използвано за лечение на постменопаузална остеопороза и хиперкалциемия), циклични диуретици (вид лекарство, използвано за лечение на високо кръвно налягане или оток) или други лекарства, понижаващи нивата на калций, като комбинацията от тези вещества с бисфосфонати може да причини голямо намаляване на концентрацията на калций в кръвта.
- Талидомид (лекарство, използвано за лечение на някои видове рак на кръвта, включващи костите) или друго лекарство, което може да бъде вредно за бъбреците.
- Aclasta (лекарство, което винаги съдържа золедронова киселина и се използва за лечение на остеопороза и други неракови заболявания на костите), или други бисфосфонати, тъй като комбинираните ефекти на тези лекарства, когато се приемат заедно със Zometa, не са известни.
- Антиангиогенни лекарства (използвани за лечение на рак), тъй като комбинацията им със Zometa е свързана с повишен риск от остеонекроза на челюстта
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност и кърмене
Ако сте бременна, не трябва да Ви се прилага Zometa. Уведомете Вашия лекар, ако сте бременна или подозирате бременност.
Ако кърмите, не трябва да Ви се дава Zometa.
Посъветвайте се с Вашия лекар преди да вземете каквото и да е лекарство по време на бременност или ако кърмите.
Шофиране и работа с машини
Много рядко е имало случаи на сънливост и сънливост при употребата на Zometa.Поради това трябва да бъдете изключително внимателни, когато шофирате, работите с машини или извършвате други дейности, които изискват пълно внимание.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Zometa: Дозировка
- Zometa трябва да се прилага само от здравни специалисти, обучени да използват бисфосфонати интравенозно, т.е. чрез вена.
- Вашият лекар ще Ви препоръча да пиете достатъчно вода преди всяко лечение, за да предотвратите дехидратация.
- Внимателно следвайте всички други указания, дадени от Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
Колко се прилага
- Обичайната единична доза е 4 mg.
- Ако имате бъбречни проблеми, Вашият лекар ще Ви даде намалена доза в зависимост от тежестта на бъбречния проблем.
Колко често се прилага Zometa
- Ако се лекувате за профилактика на костни усложнения, причинени от костни метастази, ще Ви бъде прилагана инфузия на Zometa на всеки три до четири седмици.
- Ако се лекувате за намаляване на количеството калций в кръвта, обикновено ще Ви бъде дадена само една инфузия на Zometa.
Как се прилага Zometa
- Zometa се прилага във вена като инфузия с продължителност най -малко 15 минути и трябва да се прилага като единичен интравенозен разтвор в отделна инфузионна линия.
Пациентите, чиито нива на калций в кръвта не са твърде високи, също ще бъдат предписани калций и витамин D, които трябва да се приемат всеки ден.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Zometa
Ако сте получили дози, по -високи от препоръчаните, трябва да бъдете внимателно наблюдавани от Вашия лекар. Това е така, защото може да развиете серумни електролитни аномалии (напр. Анормални нива на калций, фосфор и магнезий) и / или промени в бъбречната функция, включително тежко бъбречно увреждане. Ако нивата на калций спаднат твърде ниско, може да се наложи да Ви дадете калциеви добавки чрез инфузия.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Zometa
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Най -честите обикновено са леки и вероятно ще изчезнат за кратко време.
Уведомете Вашия лекар, ако възникне някоя от следните сериозни нежелани реакции:
Чести (могат да засегнат до 1 на 10 пациенти):
- Тежка бъбречна недостатъчност (това ще се установи от Вашия лекар чрез някои специфични кръвни изследвания).
- Ниски нива на калций в кръвта.
Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 пациенти):
- Болка в устата, зъбите и / или челюстта, подуване или незарастване на рани в устата или челюстта, отделяне, изтръпване или усещане за тежест в челюстта или разхлабване на зъб. Са признаци на поражение на челюстта. (остеонекроза) .Ако получите такива симптоми по време или след спиране на лечението със Zometa, моля незабавно информирайте Вашия лекар и зъболекар.
- Нарушен сърдечен ритъм (предсърдно мъждене) е наблюдаван при пациенти, лекувани със золедронова киселина за постменопаузална остеопороза. Понастоящем не е известно дали золедроновата киселина причинява този неправилен сърдечен ритъм, но трябва да уведомите Вашия лекар, ако получите тези симптоми след като сте били даван золедронова киселина.
- Тежки алергични реакции: задух, подуване, особено на лицето и гърлото.
Редки (могат да засегнат до 1 на 1 000 пациенти):
- В резултат на ниски нива на калций: неравномерен сърдечен ритъм (сърдечна аритмия, вторична от хипокалциемия).
Много редки (могат да засегнат до 1 на 10 000 пациенти):
- Като следствие от ниските нива на калций: конвулсии, изтръпване и тетания (вторично след хипокалциемия).
Информирайте Вашия лекар възможно най -скоро, ако възникне някоя от следните нежелани реакции:
Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 пациенти):
- Ниски нива на фосфати в кръвта.
Чести (могат да засегнат до 1 на 10 пациенти):
- Главоболие и грипоподобен синдром с треска, умора, слабост, сънливост, втрисане и болки в костите, ставите и / или мускулите. В повечето случаи не се изисква специфично лечение и симптомите изчезват след кратко време (няколко часа или дни).
- Стомашно -чревни реакции, като гадене и повръщане, както и загуба на апетит.
- Конюнктивит.
- Ниски нива на червени кръвни клетки (анемия).
Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 пациенти):
- Реакции на свръхчувствителност.
- Ниско кръвно налягане.
- Болка в гърдите.
- Кожни реакции (зачервяване и подуване) на мястото на инфузия, обрив, сърбеж.
- Високо кръвно налягане, задух, замаяност, безпокойство, нарушения на съня, нарушения на вкуса, тремор, изтръпване или изтръпване на ръцете или краката, диария, запек, коремна болка, сухота в устата.
- Ниски нива на бели кръвни клетки и тромбоцити в кръвта.
- Ниски нива на магнезий и калий в кръвта. Лекарят ще ги наблюдава и ще предприеме необходимите мерки.
- Качване на тегло.
- Повишено изпотяване.
- Сънливост.
- Замъглено зрение, увреждане на очите, чувствителност към светлина
- Внезапни тръпки с припадък, слабост или колапс.
- Затруднено дишане с хрипове или кашлица.
- Уртикария.
Редки (могат да засегнат до 1 на 1 000 пациенти):
- Бавен сърдечен ритъм.
- Объркване.
- Рядко може да възникне необичайна фрактура на бедрената кост, особено при пациенти на продължително лечение за остеопороза. Свържете се с Вашия лекар, ако почувствате болка, слабост или дискомфорт в бедрото, бедрото или слабините, тъй като това може да е ранна индикация. фрактура на бедрената кост.
- Интерстициална белодробна болест (възпаление на белодробната тъкан).
- Грипоподобни симптоми, които включват артрит и подуване на ставите.
- Болезнено зачервяване и / или подуване на очите.
Много редки (могат да засегнат до 1 на 10 000 пациенти):
- Припадък поради ниско кръвно налягане.
- Тежка болка в костите, ставите и / или мускулите, понякога инвалидизираща.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. предоставете повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Вашият лекар, фармацевт или медицинска сестра знаят как да съхраняват Zometa правилно (вж. Точка 6).
Какво съдържа Zometa
- Активното вещество в Zometa е золедронова киселина.Един флакон съдържа 4 mg золедронова киселина, съответстваща на 4.264 mg золедронова киселина монохидрат.
- Другите съставки са: манитол, натриев цитрат.
Как изглежда Zometa и какво съдържа опаковката
Zometa се предлага под формата на прах във флакон. Един флакон съдържа 4 mg золедронова киселина.
Всяка опаковка съдържа флакона с прах с 5 ml ампула вода за инжекции, която да се използва за разтваряне на праха.
Zometa се предлага в единични опаковки, съдържащи съответно 1 или 40 флакона и 1 или 4 ампули, и като много опаковки, съдържащи 10 (10x 1 + 1) флакона и ампули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
ИНФОРМАЦИЯ ЗА ЗДРАВНИТЕ ЛИЦА
Как да приготвите и прилагате Zometa
- За да приготвите инфузионен разтвор, съдържащ 4 mg золедронова киселина, добавете при стерилни условия 5 ml вода за инжекции, като използвате специалния флакон, включен в опаковката с продукта, към флакона, съдържащ праха Zometa. Разклатете флакона внимателно до разтваря праха.
- Допълнително разредете разтворения разтвор на Zometa (5 ml) със 100 ml инфузионен разтвор без калций или друг двувалентен катион. Ако е необходима намалена доза Zometa, първо изтеглете подходящия обем разтворен разтвор (4 mg / 5 ml), както е посочено по -долу, и след това допълнително го разредете в 100 ml инфузионен разтвор. За да се избегнат потенциални несъвместимости, инфузионният разтвор, използван за разреждане, трябва да бъде 0,9% w / v физиологичен разтвор или 5% w / v глюкозен разтвор.
Разтвореният разтвор на Zometa не трябва да се смесва с разтвори, съдържащи калций или други двувалентни катиони, като лактатен разтвор на Рингер.
Инструкции за приготвяне на Zometa в намалени дози:
Изтеглете подходящия обем от приготвения разтвор (4 mg / 5 ml), както следва:
- 4,4 ml за доза от 3,5 mg
- 4,1 ml за доза от 3,3 mg
- 3,8 ml за доза от 3,0 mg
- Само за еднократна употреба.
Оставащият неизползван разтвор трябва да се изхвърли. Трябва да се използва само бистър разтвор, без видими частици и безцветен. По време на приготвянето на инфузията трябва да се спазват асептични техники.
- От микробиологична гледна точка, приготвеният и разреден инфузионен разтвор трябва да се използва веднага след първото отваряне. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не биха били по -дълги от 24 часа при 2 ° C - 8 ° C. Охладеният разтвор трябва да се върне при стайна температура преди администрация.
- Разтворът, съдържащ золедронова киселина, трябва да се прилага като единична инфузия с продължителност 15 минути в отделна инфузионна линия. Състоянието на хидратация на пациентите трябва да бъде оценено преди и след приложението на Zometa, за да се гарантира, че те са адекватно хидратирани.
- Изследванията, проведени върху различни инфузионни линии, състоящи се от поливинилхлорид, полиетилен и полипропилен, не показват несъвместимост със Zometa.
- Тъй като няма данни за съвместимостта на Zometa с други венозно прилагани вещества, Zometa не трябва да се смесва с други лекарствени продукти и / или вещества и винаги трябва да се прилага чрез отделна инфузионна линия.
Как да съхранявате Zometa
- Пазете Zometa на място, недостъпно за деца.
- Не използвайте Zometa след срока на годност, отбелязан върху опаковката.
- Затвореният флакон не изисква специални условия за съхранение.
- Разреденият инфузионен разтвор на Zometa трябва да се използва незабавно, за да се избегне микробиологично замърсяване.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ZOMETA 4 mg прах и разтворител за разтвор за инфузия
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един флакон съдържа 4 mg золедронова киселина, съответстваща на 4,264 mg золедронова киселина монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Прах и разтворител за инфузионен разтвор
Бял до почти бял и бистър прах, безцветен разтворител.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
• Превенция на свързаните със скелета събития (патологични фрактури, прешленно смачкване, лъчетерапия или костна хирургия, неопластична хиперкалциемия) при възрастни пациенти с напреднали злокачествени тумори, засягащи костите.
• Лечение на възрастни пациенти с неопластична хиперкалциемия (TIH).
04.2 Дозировка и начин на приложение
Zometa трябва да се предписва и прилага на пациенти само от здравни специалисти с опит в прилагането на интравенозни бисфосфонати. Пациентите, лекувани със Zometa, трябва да получат листовката и напомнящата карта на пациента.
Дозировка
Предотвратяване на свързани със скелета събития при пациенти с напреднали злокачествени тумори, засягащи костите
Възрастни и възрастни хора
Препоръчителната доза за предотвратяване на свързани със скелета събития при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костта, е 4 mg золедронова киселина на всеки 3 до 4 седмици.
Пациентите също трябва да получат добавка от 500 mg / ден перорален калций и 400 IU / ден витамин D.
Решението за лечение на пациенти с костни метастази за предотвратяване на свързани скелетни събития трябва да вземе предвид, че ефектът от лечението се проявява след 2-3 месеца.
Лечение на TIH
Възрастни и възрастни хора
Препоръчителната доза при хиперкалциемия (коригиран с албумин калций ≥ 12,0 mg / dL или 3,0 mmol / L) е еднократна доза от 4 mg золедронова киселина.
Пациенти с бъбречно увреждане
TIH:
При пациенти с TIH, които също имат тежко бъбречно увреждане, лечението със Zometa трябва да се обмисля само след оценка на рисковете и ползите от лечението. В клинични проучвания са изключени пациенти със серумен креатинин> 400 μmol / L или> 4.5 mg / dL. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с TIH със стойности на серумния креатинин
Профилактика на скелетно свързани събития при пациенти с напреднали злокачествени тумори:
Серумният креатинин и креатининовият клирънс (CLcr) трябва да се определят преди започване на лечение със Zometa при пациенти с множествен миелом или костни метастази от солидни тумори. CLcr се изчислява от серумния креатинин, използвайки формулата на Cockcroft-Gault. Zometa не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане преди започване на терапията, определено за тази популация като CLcr 265 μmol / l или> 3.0 mg / dl.
При пациенти с костни метастази с леко до умерено бъбречно увреждане, определено за тази популация като CLcr 30-60 ml / min, се препоръчва следната доза Zometa (вж. Също точка 4.4):
* Дозите се изчисляват, като се приеме целевата AUC от 0,66 (mg • hr / L) (CLcr = 75 mL / min). При прилагане на намалената доза при пациенти с бъбречно увреждане се очаква да се постигне AUC стойност, равна на тази, наблюдавана при пациенти с креатининов клирънс 75 ml / min.
След започване на терапията, серумният креатинин трябва да се определя преди всяко приложение на Zometa и в случай на влошаване на бъбречната функция лечението трябва да се преустанови.
- За пациенти с нормални изходни стойности на серумния креатинин (
• При пациенти с анормални изходни стойности на серумния креатинин (> 1,4 mg / dL или> 124 μmol / L), увеличение с 1,0 mg / dL или 88 μmol / L.
В клинични проучвания лечението с Zometa е възобновено само когато креатининът се върне в рамките на 10% от изходното ниво (вж. Точка 4.4). Лечението със Zometa трябва да бъде възобновено със същата сила, която е била използвана преди спиране на лечението.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на золедронова киселина при деца на възраст от 1 година до 17 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в раздел 5.1, но не могат да се направят препоръки относно дозировката.
Начин на приложение
Интравенозно приложение.
Zometa 4 mg прах и разтворител за инфузионен разтвор, разтворен и впоследствие разреден до 100 ml (вж. Точка 6.6) трябва да се прилага като единична интравенозна инфузия за не по -малко от 15 минути.
При пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане се препоръчва намаляване на дозата на Zometa (вж. Точка "Дозировка" по -горе и точка 4.4).
Инструкции за приготвяне на Zometa в намалени дози
Изтеглете при необходимост подходящ обем от приготвения разтвор (4 mg / 5 ml):
- 4,4 ml за доза от 3,5 mg
- 4,1 ml за доза от 3,3 mg
• 3,8 ml за дозата от 3,0 mg
За инструкции относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. Изтегленото количество от приготвения разтвор трябва да се разрежда в 100 ml стерилен 0,9% w / v физиологичен разтвор или 5% w / v глюкозен разтвор. Дозата трябва да се прилага като еднократна интравенозна инфузия с продължителност не по -малка от 15 минути.
Разтвореният разтвор на Zometa не трябва да се смесва с инфузионни разтвори, съдържащи калций или други двувалентни катиони, като лактатен разтвор на Рингер, и трябва да се прилага като единичен интравенозен разтвор в отделна инфузионна линия.
Пациентите трябва да се поддържат добре хидратирани преди и след приложението на Zometa.
04.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към активното вещество, към други бисфосфонати или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
• Кърмене (вижте точка 4.6)
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Общ
Преди прилагане на Zometa, пациентите трябва да бъдат внимателно оценени, за да се гарантира, че те са адекватно хидратирани.
Прекомерната хидратация трябва да се избягва при пациенти с риск от сърдечна недостатъчност.
По време на лечението със Zometa трябва внимателно да се проследяват нормалните метаболитни параметри, свързани с хиперкалциемия, като серумни нива на калций, фосфат и магнезий. известна степен на бъбречно увреждане, поради което трябва да се обмисли внимателно проследяване на бъбречната функция.
Zometa съдържа същото активно вещество като Aclasta (золедронова киселина). Пациентите, лекувани със Zometa, не трябва да се лекуват едновременно с Aclasta или друг бисфосфонат, тъй като комбинираният ефект на тези средства е неизвестен.
Бъбречна недостатъчност
Пациентите с TIH и с признаци на влошаване на бъбречната функция трябва да бъдат подходящо оценени, като се има предвид дали потенциалните ползи от лечението със Zometa надвишават рисковете.
Решението за лечение на пациенти с костни метастази за предотвратяване на свързани със скелета събития трябва да вземе предвид факта, че ефектът от лечението започва да се проявява след 2-3 месеца.
Лечението със Zometa е свързано с съобщения за нарушения на бъбречната функция. Факторите, които могат да увеличат риска от влошаване на бъбречната функция, включват дехидратация, съществуващо бъбречно увреждане, множество курсове на Zometa и други бисфосфонати, както и употребата на други нефротоксични лекарства. Въпреки че рискът се намалява с прилагане на 4 mg золедронова киселина над 15 минути обаче може да настъпи влошаване на бъбречната функция. Съобщава се за влошаване на бъбречната функция, прогресия до бъбречна недостатъчност и диализа при пациенти след първата доза или след еднократна доза от 4 mg золедронова киселина. Повишаване на серумния креатинин може също да се наблюдава при някои пациенти, когато Zometa се прилага дългосрочно и в препоръчителната доза за предотвратяване на свързани със скелета събития, въпреки че такива случаи са по-редки.
Серумните нива на креатинин на пациента трябва да бъдат оценени преди прилагане на всяка доза Zometa. Препоръчва се лечение с золедрониева киселина да се започне с намалени дози при пациенти с костни метастази с леко до умерено бъбречно увреждане. При пациенти, които показват признаци на бъбречно увреждане по време на лечението, лечението със Zometa трябва да се преустанови. Zometa трябва да се нулира само когато стойността на серумния креатинин се върне в рамките на 10% от изходната стойност. Лечението със Zometa трябва да бъде възобновено със същата сила, която е била използвана преди спиране на лечението.
Предвид потенциалното въздействие на золедронова киселина върху бъбречната функция, липсата на данни за клинична безопасност при пациенти с тежко бъбречно увреждане (определено в клиничните изпитвания като серумен креатинин ≥ 400 μmol / l или ≥ 4,5 mg / dl при пациенти с TIH и ≥ 265 μmol / L или ≥ 3,0 mg / dL за пациенти с рак и костни метастази) в изходни и ограничени фармакокинетични данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане в началото (креатининов клирънс
Чернодробна недостатъчност
Тъй като наличните клинични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане са ограничени, не е възможно да се направят конкретни препоръки при тази популация пациенти.
Остеонекроза на долната / долната челюст
Остеонекроза на челюстта е докладвана като необичайно събитие в клинични проучвания и в постмаркетинговия период при пациенти, получаващи Zometa.
Започването на лечение или нов курс на лечение трябва да се отложи при пациенти с отворени незараснали лезии на меките тъкани на устната кухина, с изключение на спешни медицински ситуации.Преди започване на лечение с бисфосфонати при пациенти със съпътстващи рискови фактори се препоръчва стоматологичен преглед с подходящи превантивни стоматологични процедури и индивидуална оценка на съотношението полза-риск.
Следните рискови фактори трябва да се имат предвид при оценката на индивидуалния риск от развитие на остеонекроза на челюстта:
• ефикасност на бисфосфонат (най -висок риск за продукти с по -голяма ефективност), начин на приложение (най -висок риск за парентерално приложение) и кумулативна доза бисфосфонат.
• рак, съпътстващи заболявания (например анемия, коагулопатии, инфекции), тютюнопушене.
• съпътстващи терапии: химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата (вж. Точка 4.5), лъчетерапия на шията и главата, кортикостероиди.
• анамнеза за зъбни заболявания, лоша хигиена на устната кухина, пародонтоза, инвазивни стоматологични процедури (напр. Екстракции на зъби) и лошо поставени протези.
Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да се подлагат на рутинни стоматологични прегледи и незабавно да съобщават за всякакви орални симптоми като подвижност на зъбите, болка, подуване или незарастване на рани или изпускане по време на лечението със Zometa. По време на лечението инвазивните стоматологични процедури трябва да се извършват само след внимателно обмисляне и да се избягват в непосредствена близост до приложението на золедронова киселина.При пациенти, които са развили остеонекроза на челюстта по време на бисфосфонатна терапия, стоматологичната хирургия може да изостри състоянието. За пациентите изискващи стоматологична хирургия, няма налични данни, които да предполагат, че преустановяването на лечението с бисфосфонати намалява риска от остеонекроза на челюстта.
Програмата за лечение на пациенти, които развиват остеонекроза на челюстта, трябва да бъде създадена в тясно сътрудничество между лекуващия лекар и зъболекар или орален хирург, компетентен в остеонекрозата на челюстта. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението със золедронова киселина, докато състоянието отзвучи и съпътстващите рискови фактори се смекчат, когато е възможно.
Мускулно -скелетна болка
По време на постмаркетинговия опит се съобщава за тежка и от време на време инвалидизираща костна, ставна и / или мускулна болка при пациенти, лекувани със Zometa, но тези съобщения са рядкост.симптомите варират от един ден до няколко месеца. Повечето пациенти са имали "облекчаване на симптомите след спиране" на лечението. При подгрупа се наблюдава рецидив на симптомите при по -нататъшно лечение със Zometa или друг бисфосфонат.
Нетипични фрактури на бедрената кост
Съобщавани са атипични субтрохантерни и фрактури на бедрената кост, главно при пациенти на продължителна бисфосфонатна терапия за остеопороза. Тези къси напречни или коси фрактури могат да се появят навсякъде в бедрената кост от малко под долния трохантер до надкондиларната линия. Тези фрактури възникват спонтанно или след минимална травма и някои пациенти изпитват болка в бедрото или слабините, често свързана с образни доказателства за стрес фрактури, седмици или месеци преди да настъпи фрактура на тазобедрената става. Често фрактурите са двустранни; следователно при пациенти, лекувани с бисфосфонати, които са претърпели фрактура на бедрената шахта, трябва да се изследва контралатералната бедрена кост. Съобщава се и за ограничено заздравяване на тези фрактури. При пациенти със съмнение за атипична фрактура на бедрената кост трябва да се обмисли прекратяване на терапията с бисфосфонати в очакване на оценка на пациента въз основа на индивидуалния риск от полза.
По време на лечението с бисфосфонати пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за всяка болка в бедрото, бедрото или слабините и всеки пациент, който проявява такива симптоми, трябва да бъде оценен за непълна фрактура на бедрената кост.
Хипокалциемия
Съобщавани са случаи на хипокалциемия при пациенти, лекувани със Zometa. Съобщавани са сърдечни аритмии и неврологични нежелани събития (включително конвулсии, хипоестезия и тетания) вследствие на случаи на тежка хипокалциемия. Съобщавани са случаи на тежка хипокалциемия, изискващи хоспитализация. При някои обстоятелства хипокалциемията може да бъде животозастрашаваща (вж. Точка 4.8). Особено внимание се препоръчва, когато Zometa се прилага с лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват хипокалциемия, тъй като те могат да имат синергичен ефект, водещ до тежка хипокалциемия (вж. Точка 4.5) Серумен калций трябва да бъдат измерени и да се лекува хипокалциемия преди започване на терапия със Zometa. Пациентите трябва да получават „адекватни добавки с калций и витамин D“.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
В клинични проучвания Zometa се прилага едновременно с често използвани противоракови лекарства, диуретици, антибиотици и аналгетици, без да се наблюдават клинично значими взаимодействия. Инвитро Доказано е, че золедроновата киселина не се свързва с плазмените протеини и не инхибира цитохром Р450 ензимите (вж. Точка 5.2), но не са провеждани специфични клинични проучвания за взаимодействие с други лекарствени продукти.
Препоръчва се особено внимание, ако бисфосфонатите се прилагат с аминогликозиди, калцитонин или бримкови диуретици, тъй като тези лекарствени продукти могат да имат адитивен ефект, водещ до намаляване на калция за по -дълги периоди от необходимото (вж. Точка 4.4).
Препоръчва се повишено внимание, когато Zometa се прилага с други потенциално нефротоксични лекарствени продукти. Обърнете внимание и на възможната поява на хипомагнезиемия по време на лечението.
При пациенти с множествен миелом рискът от бъбречна дисфункция може да се увеличи, когато Zometa се използва в комбинация с талидомид.
Трябва да се внимава, когато Zometa се прилага с антиангиогенни лекарствени продукти, тъй като се наблюдава повишена честота на случаите на ONJ при пациенти, лекувани едновременно с тези лекарствени продукти.
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма адекватни данни от употребата на золедронова киселина при бременни жени. Репродуктивните проучвания със золедронова киселина при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен. Zometa не трябва да се използва по време на бременност Жени на репродуктивният потенциал трябва да бъде посъветван да избягва забременяване.
Бременност
Не е известно дали золедроновата киселина се екскретира в кърмата.Зомета е противопоказана при кърмещи жени (вж. Точка 4.3).
Плодовитост
Золедроновата киселина е изследвана при плъхове за потенциални неблагоприятни ефекти върху фертилитета на родителите и поколението F1. Тя показва много очевидни фармакологични ефекти, считани за свързани с инхибирането на съединението върху скелетния метаболизъм на калция, което води до хипокалциемия в перипартума, ефект на клас бисфосфонати, дистоция и ранно приключване на изследването. Поради тази причина тези резултати изключват окончателното определяне на ефектите на золедроновата киселина върху фертилитета при хора.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Нежеланите реакции, като замаяност и сънливост, могат да повлияят на способността за шофиране или работа с машини, поради което трябва да се внимава при шофиране и работа с машини по време на лечението със Zometa.
04.8 Нежелани реакции
Обобщение на профила на безопасност
В рамките на три дни след приложението на Zometa обикновено се съобщава за остра фазова реакция със симптоми, включително костна болка, треска, умора, артралгия, миалгия, скованост и артрит, водещи до подуване на ставите; тези симптоми обикновено отшумяват в рамките на няколко дни (вижте описанието на избрани нежелани събития).
Следните са идентифицирани като важни рискове при употребата на Zometa в одобрените показания:
бъбречно увреждане, остеонекроза на челюстта, остра фазова реакция, хипокалциемия, предсърдно мъждене, анафилаксия и интерстициална белодробна болест. Честотите за всеки от тези идентифицирани рискове са показани в Таблица 1.
Таблица на нежеланите реакции
Следните нежелани реакции, изброени в Таблица 1, са получени от клинични проучвания и постмаркетингови доклади след хронично приложение на 4 mg золедронова киселина:
маса 1
Нежеланите реакции са подредени по низходящ ред по следната конвенция: Много чести (≥1 / 10), чести (≥1 / 100,
Описание на избрани нежелани реакции
Нарушена бъбречна функция
Zometa се свързва с съобщения за бъбречна дисфункция. При анализ на обединени данни за безопасност от основни проучвания на Zometa за предотвратяване на свързани със скелета събития при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, честотата на нежеланите събития с бъбречно увреждане, за които се подозира, че са свързани с употребата на Zometa (нежелани реакции) е следното: множествен миелом (3,2%), рак на простатата (3,1%), рак на гърдата (4,3%), рак на белия дроб и други солидни тумори (3,2%). Факторите, които могат да увеличат възможността за влошаване на бъбречната функция, включват дехидратация, съществуващо бъбречно увреждане, множество курсове на Zometa или други бисфосфонати, както и едновременна употреба на нефротоксични лекарства или по-кратко време на инфузия, отколкото обикновено се препоръчва. Бъбречно увреждане, прогресия до Съобщава се за бъбречна недостатъчност и диализа при пациенти след първоначалната доза или еднократна доза от 4 mg золедронова киселина (вж. точка 4.4).
Остеонекроза на долната / долната челюст
Съобщавани са случаи на остеонекроза на челюстта, главно при пациенти с рак, лекувани с лекарствени продукти, които инхибират костната резорбция, като Zometa (вж. Точка 4.4). Много от тези пациенти също са получавали химиотерапия и кортикостероиди и са имали данни за локализирана инфекция, включително остеомиелит. По -голямата част от докладите засягат пациенти с рак, подложени на екстракция на зъби или други стоматологични операции.
Предсърдно мъждене
В 3-годишно, рандомизирано, двойно-сляпо контролирано проучване, оценяващо ефикасността и безопасността на 5 mg золедронова киселина веднъж годишно спрямо плацебо при лечението на постменопаузална остеопороза (OPM), общата честота на предсърдно мъждене е 2,5% (96 от 3,862) и 1,9% (75 от 3 852) при пациенти, получаващи съответно 5 mg золедронова киселина и плацебо.Сериозните нежелани събития на предсърдно мъждене са съответно 1,3% (51 от 3,862) и 0,6% (22 от 3,852). Наблюдаваният в това проучване дисбаланс не е наблюдаван при други проучвания със золедронова киселина, включително тези със Zometa (золедронова киселина) 4 mg на всеки 3-4 седмици при пациенти с рак. Механизмът, който е в основата на повишената честота на предсърдно мъждене в това едно проучване е неизвестен .
Остра фазова реакция
Тази нежелана лекарствена реакция включва различни симптоми, включително треска, миалгия, главоболие, болка в крайниците, гадене, повръщане, диария, артралгия и артрит, водещи до подуване на ставите. Времето за настъпване е ≤ 3 дни след инфузията на Zometa и реакцията се нарича още "грипоподобни симптоми" или "постдозови" симптоми.
Нетипични фрактури на бедрената кост
Следните реакции са докладвани по време на постмаркетинговия опит (честота рядко):
Атипични субтрохантерни и диафизарни фрактури на бедрената кост (нежелана реакция от клас бисфосфонати).
Нежелани реакции (НЛР), свързани с хипокалциемия
Хипокалциемията е важен риск, идентифициран със Zometa в одобрените показания. Въз основа на прегледа на случаите както от клинични проучвания, така и от постмаркетинговата употреба, има достатъчно доказателства в подкрепа на връзката между терапията със Zometa, докладваните събития на хипокалциемия и вторичното развитие на сърцето Има и доказателства за връзка между хипокалциемия и вторични неврологични събития, съобщени в тези случаи, включително гърчове, хипоестезия и тетания (вж. точка 4.4).
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт.
04.9 Предозиране
Клиничният опит с остро предозиране на Zometa е ограничен. Съобщава се за погрешно приложение на дози до 48 mg золедронова киселина.Пациентите, лекувани с по -високи от препоръчаните дози (вж. Точка 4.2), трябва да бъдат наблюдавани. С особено внимание като бъбреци са наблюдавани увреждания (включително бъбречна недостатъчност) и серумни електролитни аномалии (включително калций, фосфор и магнезий) .В случай на хипокалциемия трябва да се прилагат инфузии на калциев глюконат според клиничните показания.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Лекарствени продукти за лечение на костни заболявания, бисфосфонати, ATC код: M05BA08.
Золедроновата киселина принадлежи към класа бисфосфонати и действа предимно на костно ниво и е инхибитор на остеокластичната костна абсорбция.
Селективното действие на бисфосфонатите върху костната тъкан се дължи на техния висок афинитет към минерализираната кост, но все още не е известен точният молекулен механизъм, който определя инхибирането на остеокластичната активност. Дългосрочните проучвания при животни показват, че золедроновата киселина инхибира костната резорбция без неблагоприятно засягащи образуването на кости, минерализацията или механичните свойства.
Освен че е мощен инхибитор на костната резорбция, золедроновата киселина притежава и няколко противоракови свойства, които биха могли да допринесат за цялостната й ефикасност при лечението на костни метастази. Следните свойства са демонстрирани в предклинични проучвания:
• На живо: инхибиране на остеокластичната костна резорбция, която, като модифицира микросредата на костния мозък, го прави по -малко подходящ за растежа на туморни клетки; антиангиогенно и обезболяващо действие.
• Инвитро: инхибиране на пролиферацията на остеобласти, директна цитостатична и проапоптотична активност върху туморните клетки, синергичен цитостатичен ефект с други противоракови лекарства, инхибираща адхезия и инвазия.
Резултати от клинични изпитвания за предотвратяване на свързани със скелета събития при пациенти с напреднали злокачествени тумори, засягащи костите
В първото рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, 4 mg золедронова киселина се сравнява с плацебо за предотвратяване на свързани със скелета събития (SRE) при пациенти с рак на простатата с костни метастази. Золедронова киселина 4 mg значително намалява процента на пациентите с поне едно свързано със скелета събитие (SRE), забавя средното време до първото SRE с> 5 месеца и намалява годишната честота на събитията с> 5 месеца. Анализът на множество събития показа 36% намаление на риска от развитие на SRE в групата с 4 mg золедронова киселина в сравнение с плацебо. Пациентите, лекувани с 4 mg золедронова киселина, съобщават за по -малко увеличаване на болката, отколкото пациентите, лекувани с плацебо, като разликата достига значимост на 3, 9, 21 и 24 месец. По -малко пациенти, лекувани с 4 mg золедронова киселина, съобщават за патологични фрактури. Ефектите от лечението са по -слабо изразени при пациенти с бластични лезии. Резултатите от ефикасността са показани в таблица 2.
Във второ проучване, което включва солидни тумори, различни от рак на гърдата или рак на простатата, 4 mg золедронова киселина значително намалява дела на пациентите със SRE, значително забавя средното време до първото SRE с> 2 месеца и намалява съотношението на скелетната заболеваемост. Анализът на множество събития показа 30,7% намаление на риска от развитие на SRE в групата с 4 mg золедронова киселина в сравнение с плацебо. Резултатите от ефикасността са показани в Таблица 3. Таблица 2: Резултати от ефикасността (пациенти с рак на простатата, лекувани с хормонална терапия)
* Включва гръбначни и невертебрални фрактури
** Включва всички скелетни събития, общ брой, както и време до всяко събитие по време на изследването
NR Не е постигнато
НЕ Приложимо
Таблица 3: Резултати от ефикасността (солидни тумори, различни от рак на гърдата или простатата)
* Включва гръбначни и невертебрални фрактури
** Включва всички скелетни събития, общ брой, както и време до всяко събитие по време на изследването
NR Не е постигнато
НЕ Приложимо
В трето, рандомизирано, двойно-сляпо проучване фаза III, 4 mg золедронова киселина и 90 mg памидронат на всеки 3 до 4 седмици се сравняват при пациенти с множествен миелом или рак на гърдата с поне една костна лезия. Резултатите показват, че лечението с 4 mg золедронова киселина произвежда ефикасност, сравнима с тази, получена с 90 mg памидронат за предотвратяване на SRE. Анализът на множество събития показа значително 16% намаление на риска от развитие на SRE при пациенти, лекувани с 4 mg золедронова киселина в сравнение с тези, лекувани с памидронат. Резултатите от ефикасността са показани в Таблица 4.
Таблица 4: Резултати от ефикасността (пациенти с рак на гърдата и множествен миелом)
* Включва гръбначни и невертебрални фрактури
** Включва всички скелетни събития, общ брой, както и време до всяко събитие по време на изследването
NR Не е постигнато
НЕ Приложимо
Золедронова киселина 4 mg също е проучена при 228 пациенти с документирани костни метастази от рак на гърдата в двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за оценка на ефекта от 4 mg золедронова киселина върху коефициента на скелетната заболеваемост (SRE), изчислен като общ брой свързани със скелета събития (SRE) (с изключение на хиперкалциемия и коригиран за предишна фрактура), разделен на общото време на риска. Пациентите са приемали 4 mg золедронова киселина или плацебо на всеки четири седмици в продължение на една година. Пациентите бяха равномерно разпределени между групите, лекувани със золедронова киселина и плацебо.
Съотношението SRE (събития / година на човек) е 0,628 за золедронова киселина и 1,096 за плацебо. Делът на пациентите с поне един SRE (с изключение на хиперкалциемия) е 29,8% в групата на лечение със золедронова киселина в сравнение с 49,6% в групата на плацебо ( p = 0,003) .В групата на лечение със золедронова киселина средното време до началото на първия SRE не е достигнато по време на проучването и е значително удължено в сравнение с плацебо (p = 0,007) Анализ на множество събития (съотношение на риска = 0,59, p = 0,019) показва 41% намаление на риска от развитие на SRE в групата с 4 mg золедронова киселина в сравнение с плацебо.
В групата на лечение със золедронова киселина има статистически значимо подобрение в оценката на болката (оценена чрез въпросника за кратка инвентаризация на болката (BPI)), започвайки от 4 -та седмица и за всички последващи оценки, направени по време на проучването, в сравнение с плацебо. За золедронова киселина резултатът от болката е постоянно под изходното ниво и намаляването на болката е свързано с тенденция към намаляване на резултата от терапията на болката.
Резултати от клинични изпитвания при лечението на TIH
Клиничните проучвания при неопластична хиперкалциемия (TIH) показват, че ефектът на золедроновата киселина се характеризира с намаляване на калция и екскрецията на калций в урината. Във фаза I проучвания за определяне на дозата при пациенти с лека до умерена неопластична хиперкалциемия (TIH) ефективните тествани дози са приблизително в диапазона от 1,2-2,5 mg.
За да се проверят ефектите на 4 mg золедронова киселина в сравнение с памидронат в доза от 90 mg, резултатите от две "централни" многоцентрови клинични изпитвания при пациенти с TIH бяха обединени за "предварително определен анализ. Золедроновата киселина в 8 mg" , демонстрира по -бързо нормализиране на серумната концентрация на калций на 4 ден и при 4 mg и 8 mg на 7 ден. Наблюдавани са следните нива на отговор:
Таблица 5: Процент пациенти, показали пълен отговор (на ден) в обединените проучвания при TIH
Средното време за нормализиране на калция е 4 дни. Средното време до рецидив (ново повишаване на коригирания серумен албумин калций ≥ 2,9 mmol / l) варира от 30 до 40 дни при пациенти, лекувани със золедронова киселина, в сравнение със 17 дни при пациенти, лекувани с памидронат 90 mg (р: 0,001 за дозата от 4 mg и 0,007 за дозата от 8 mg). Няма статистически значими разлики между двете различни дози золедронова киселина.
В клинични изпитвания 69 пациенти, които са получили рецидив или са били неподатливи на първоначалното лечение (дози от 4 mg, 8 mg золедронова киселина или 90 mg памидронат), са били допълнително лекувани с 8 mg золедронова киселина. Отговорът на лечението при тези пациенти е приблизително 52%. Тъй като тези пациенти са били допълнително лекувани само с доза от 8 mg, няма налични данни, които да позволяват сравнение с дозата от 4 mg.
В клинични проучвания при пациенти с неопластична хиперкалциемия (TIH) общият профил на безопасност между трите лекувани групи (4 mg и 8 mg золедронова киселина и 90 mg памидронат) е сходен по вид и тежест.
Педиатрична популация
Резултати от клинични проучвания при лечение на тежка остеогенеза несъвършенство при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години
Ефектите от интравенозна инфузия на золедронова киселина при лечението на педиатрични пациенти (на възраст от 1 до 17 години) с тежка остеогенеза несъвършенство (типове I, III и IV) са сравнени с интравенозна инфузия на памидронат, в международно проучване., Многоцентрово, рандомизирано , отворен етикет със съответно 74 и 76 пациенти във всяка лечебна група. Периодът на лечение в проучването е 12 месеца, предшестван от 4-9 седмичен период на скрининг, през който се прилагат витамин D и калциеви добавки в продължение на поне 2 седмици. В клиничната програма пациентите на възраст от 1 до 3 години са получавали 0,025 mg / kg золедронова киселина (до максимална единична доза от 0,35 mg) на всеки 3 месеца, а пациентите на възраст от 3 до 17 години са получавали 0,05 mg / kg золедронова киселина (до максимална единична доза от 0,83 mg) на всеки 3 месеца. Проведено е разширително проучване за оценка на дългосрочния общ и бъбречен профил на безопасност на золедронова киселина, прилагана веднъж или два пъти годишно, за допълнителни 12 месеца, при деца, които са завършили една година.лечение със золедронова киселина или памидронат в основното проучване .
Първичната крайна точка на проучването е процентната промяна от изходното ниво в костната минерална плътност на лумбалния гръбначен стълб (BMD) след 12 месеца лечение. по -ниска ефикасност на золедронова киселина. По -специално, няма ясни доказателства за ефикасност при честота на фрактури или болка. Нежелани събития с дълги костни фрактури на долните крайници са докладвани при приблизително 24% (бедрената кост) и 14% (пищяла) от пациенти с тежка остеогенеза несъвършенство, лекувани със золедронова киселина, срещу 12% и 5% от лекуваните пациенти. С памидронат, независимо от типа на заболяването и причинно -следствената връзка, но общата честота на фрактури е сравнима при пациентите, лекувани със золедронова киселина и памидронат: 43% (32/74) срещу 41% (31/76). Тълкуването на риска от фрактури се затруднява от факта че фрактурите са често срещани събития при пациенти с тежка остеогенеза несъвършенство като част от болестния процес.
Видът на нежеланите реакции, наблюдавани при тази популация, е подобен на този, наблюдаван преди това при възрастни с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите (вж. Точка 4.8). Нежеланите реакции, подредени по честота, са представени в таблица 6. Нежеланите реакции са класифицирани според следната конвенция: много чести (≥1 / 10), чести (≥1 / 100,
Таблица 6: Нежелани реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти с тежка остеогенеза несъвършенство 1
1 Нежелани събития, настъпили с честота
При педиатрични пациенти с тежка остеогенеза несъвършенство, золедронова киселина, в сравнение с памидронат, изглежда е свързана с по -изразени рискове от остра фаза на реакция, хипокалциемия и необяснима тахикардия, но тази разлика се намалява след последващи инфузии.
Европейската агенция по лекарствата се отказва от задължението да представи резултатите от проучванията със золедронова киселина във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на неопластична хиперкалциемия и предотвратяване на свързани със скелета събития при засегнати пациенти от напреднали злокачествени тумори, засягащи костите (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).
05.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетичните проучвания след еднократни и повтарящи се 5 и 15 -минутни интравенозни инфузии на 2, 4, 8 и 16 mg золедронова киселина при 64 пациенти с костни метастази показват следните резултати независимо от дозата.
След започване на инфузията на золедронова киселина, плазмените концентрации на золедронова киселина бързо се повишават, достигайки своя връх в края на инфузионния период, последван от бърз спад до концентрация
Золедроновата киселина, приложена интравенозно, се елиминира съгласно процес, който протича в три фази: бързо изчезване на лекарството от системната циркулация, с двуфазен курс, с плазмен полуживот (t½α) 0.24 и (t½β) 1 , 87 часа, последвано от бавна елиминационна фаза с терминален елиминационен полуживот (t½γ) 146 ч. Няма натрупване на золедронова киселина в плазмата след многократни дози, прилагани на всеки 28 дни. Золедроновата киселина не се метаболизира и се екскретира непроменена през бъбреците.След първите 24 часа 39 ± 16% от приложената доза присъства в урината, докато останалата част се свързва главно с костната тъкан. Голяма част се отделя от костната тъкан. бавно в системната циркулация и след това се елиминира през бъбреците. Телесният клирънс е 5.04 ± 2.5 l / h, независимо от дозата и не се влияе от пола, възрастта, расата и телесното тегло. Увеличаването на времето за инфузия от 5 до 15 минути води до 30 % намаление на концентрацията на золедронова киселина в края на инфузията, но не промени областта под кривата (плазмена концентрация спрямо времето).
Както при другите бисфосфонати, междупациентните вариации във фармакокинетичните параметри за золедронова киселина са високи.
Няма налични фармакокинетични данни за золедронова киселина при пациенти с хиперкалциемия или при пациенти с чернодробна недостатъчност. Инвитро, золедронова киселина не инхибира човешките цитохром Р450 ензими, не проявява биотрансформация и количество фекалии в проучвания върху животни, подкрепяйки факта, че няма значима роля за чернодробната функция във фармакокинетиката на золедроновата киселина.
Бъбречният клирънс на золедронова киселина е корелиран с креатининовия клирънс, отчитайки бъбречния клирънс 75 ± 33% от креатининовия клирънс, който е средно 84 ± 29 ml / min (диапазон 22 до 143 ml / min) при 64 изследвани пациенти с рак. Популационните анализи показват че за пациент с креатининов клирънс 20 ml / min (тежко бъбречно увреждане) или 50 ml / min (умерено бъбречно увреждане), съответният клирънс, предвиден за золедроновата киселина, трябва да съответства съответно на 37% или 72% от този на пациент с креатининов клирънс 84 ml / min. Налични са само ограничени фармакокинетични данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
В in vitro проучване золедроновата киселина показва нисък афинитет към клетъчните компоненти на човешката кръв, със средна концентрация в плазмата от 0,59% в диапазон от 30 ng / mL до 5000 ng / mL. Свързването с плазмените протеини е ниско, като свободна фракция, варираща от 60% при 2 ng / mL до 77% при 2000 ng / mL на золедронова киселина.
Специални категории пациенти
Педиатрични пациенти
Ограничените фармакокинетични данни при деца с тежка остеогенеза несъвършенство предполагат, че фармакокинетиката на золедронова киселина при деца на възраст от 3 до 17 години е подобна на тази при възрастни, когато се има предвид подобно ниво на дозата (mg / kg)., Телесно тегло, пол и креатининов клирънс. не оказват влияние върху системната експозиция на золедронова киселина.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Остра токсичност
Максималната несмъртоносна доза за еднократно интравенозно приложение е 10 mg / kg телесно тегло при мишка и 0,6 mg / kg при плъхове.
Субхронична и хронична токсичност
Поносимостта на золедронова киселина е добра след подкожно приложение при плъхове и интравенозно приложение при кучета в дози до 0,02 mg / kg / ден в продължение на 4 седмици.Подкожно приложение от 0,001 mg / kg / ден при плъхове и интравенозно приложение на 0,005 mg / kg на всеки 2-3 дни при кучета до 52 седмици се понася добре.
Най -честата констатация при проучвания с многократни дози е увеличаване на гъбестата костна тъкан в метафизите на дълги кости при развиващите се животни при приблизително всички дози, отразяващи фармакологичната активност на продукта върху костната резорбция.
Доказано е, че границите на безопасност за бъбречни ефекти са малки при дългосрочни проучвания при животни при многократни парентерални дози, но кумулативните нива на нежелани събития (NOAELs) за единична доза (1,6 mg / kg) и при многократни дози до един месец ( 0,06-0,6 mg / kg / ден) не са показали бъбречни последици при дози, еквивалентни или надвишаващи максималната терапевтична доза при хора. Дългосрочното многократно приложение на групи от дози в рамките на максималната терапевтична доза, използвана при хора за золедронова киселина, предизвиква токсични ефекти върху други органи, включително стомашно-чревния тракт, черния дроб, далака и белите дробове, както и на местата на инжектиране.
Изследвания на токсичността за репродуктивната функция
Доказано е, че золедроновата киселина е тератогенна при плъхове след подкожно приложение на дози ≥ 0,2 mg / kg. При зайци се наблюдава майчина токсичност, въпреки че не са наблюдавани тератогенни или фетотоксични ефекти. При най -ниската тествана доза при плъхове (0,01 mg / kg телесно тегло) се наблюдава дистоция.
Мутагенеза и канцерогенеза
При проведените тестове за мутагенност е доказано, че золедроновата киселина няма мутагенни ефекти или канцерогенен потенциал.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Флакон с прах: Манитол
Натриев цитрат
Флакон с разтворител: Вода за инжекции
06.2 Несъвместимост
За да се избегнат потенциални несъвместимости, приготвеният разтвор на Zometa трябва да се разрежда с 0,9% w / v физиологичен разтвор или 5% w / v глюкозен разтвор.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с инфузионни разтвори, съдържащи калций или други двувалентни катиони, като лактатен разтвор на Рингер, и трябва да се прилага като единичен интравенозен разтвор в отделна инфузионна линия.
06.3 Срок на валидност
3 години.
След разтваряне и разреждане: От микробиологична гледна точка, приготвеният и разреден разтвор за инфузия трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето за съхранение и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не биха били по -дълги от 24 часа при 2 ° С - 8 ° С. Охладеният разтвор трябва да се доведе до температура около околната среда преди приложение.
06.4 Специални условия на съхранение
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
За условията на съхранение на приготвения инфузионен разтвор, вижте точка 6.3.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Флакон с прах: 6 ml безцветни стъклени флакони, тип I, хидролитично стъкло тип (Ph. Eur.).
Флакон с разтворител: 5 ml флакон от безцветно стъкло.
Единични опаковки, съдържащи съответно 1 или 4 флакона и 1 или 4 ампули вода за инжекции.
Мулти опаковки, съдържащи 10 (10 опаковки от 1 + 1) флакона и ампули с вода за инжекции.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Прахът трябва предварително да се разтвори в 5 ml вода за инжекции, като се използва специалният флакон, включен в опаковката на продукта. Необходимото количество разтворен разтвор трябва допълнително да се разрежда в 100 ml инфузионен разтвор без калций (0,9% w / v физиологичен разтвор или 5% w / v глюкозен разтвор).
Допълнителна информация за боравене със Zometa, включително насоки за приготвяне на намалени дози, е предоставена в точка 4.2.
По време на приготвянето на инфузията трябва да се спазват асептични техники Само за еднократна употреба.
Трябва да се използва само бистър разтвор, без видими частици и безцветен.
Здравните специалисти трябва да бъдат посъветвани да не изхвърлят неизползваната Zometa през системата за битови отпадъци.
Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Novartis Europharm Limited
Бизнес парк Фримли
Camberley GU16 7SR
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
EU / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 20.03.2001 г.
Дата на последното подновяване: 20.03.2006 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
D.CCE юли 2015 г.