Както е известно, червените кръвни клетки (еритроцити) транспортират кислород до тъканите и в спортовете за издръжливост, като колоездене, ски бягане и др., Нуждите от кислород са много високи.
Затова от известно време се изследват стратегии за увеличаване на производството на червени кръвни клетки с цел подобряване на спортните постижения.
Най -новата стратегия се основава на ролята на еритропоетин (ЕРО) за стимулиране на костния мозък да произвежда червени кръвни клетки (червени кръвни клетки).
Като допинг се използват рекомбинантни човешки ЕРО (rHuEPO) и сродни вещества (например дарбепоетин).
EPO има сравнително кратък живот в организма, докато неговият стимулиращ ефект може да продължи до две седмици
d "кислород1985 г. Лин и Джейкъбс клонират гена на еритропоетин и разработват трансфектирана клетъчна линия (СНО клетки), способна да произвежда рекомбинантен човешки еритропоетин
Еритропоеза и хипоксия
Еритропоезата (производството на нови червени кръвни клетки) се контролира от високочувствителна система за обратна връзка, при която сензор на ниво бъбрек усеща промените в снабдяването с кислород.
Механизмът се основава на наличието на хетеродимерен транскрипционен фактор (индуциран от хипоксия фактор, HIF-1) (HIF-1α и HIF-1β), който увеличава експресията на гена на еритропоетин.
HIF-1α е нестабилен в присъствието на кислород и бързо се разгражда от пролил-хидроксилаза с приноса на протеина фон Хипел-Линдау.
По време на хипоксия пропил-хидроксилазата е неактивна, следователно HIF-1α се натрупва, активирайки експресията на еритропоетин, което стимулира бързото разширяване на еритроидните предшественици.
(но първите 27 се разделят по време на секрецията).
Той се произвежда главно от перитубуларните интерстициални клетки на бъбрека, под контрола на ген, разположен на хромозома 7.
След секрецията, еритропоетинът, в хематопоетичната тъкан (костен мозък), се свързва с рецептор (EPO-R), разположен на повърхността на еритроидните предшественици и се интернализира.
При наличие на анемия или хипоксемия, синтезът на ЕРО бързо се увеличава с повече от 100 пъти и следователно увеличава преживяемостта, пролиферацията и узряването на клетките -предшественици на костния мозък също чрез инхибиране на апоптозата (програмирана клетъчна смърт).
Нормалните нива на ЕРО в кръвта са около 2-25 mU / ml, но могат да се увеличат 100-1000 пъти в отговор на хипоксия.
Механизмът на кислородния сензор води до прекъсване на производството на ЕРО, когато броят на червените кръвни клетки и / или доставката на кислород към тъканите се върне към равновесие
Механизмът за обратна връзка осигурява адекватно производство на червени кръвни клетки за предотвратяване на анемия и тъканна хипоксия, но не прекалено високо, за да доведе до полицитемия с прекомерен вискозитет на кръвта и последващ сърдечно -съдов риск.
Свръхпроизводството на ЕРО, водещо до полицитемия (вторично, за да се разграничи от полицитемия вера или първично: миелопролиферативно разстройство, при което независими от ЕРО клонинги на прогениторни клетки се размножават с увеличаване както на червените кръвни клетки, така и на гранулоцитите и тромбоцитите), може да бъде резултат от сърдечни или дихателни заболявания, от височина , от препятствия на притока на кръв към мястото на производство на EPO, от тумори, произвеждащи EPO.
При вторична полицитемия нивата на ЕРО като цяло са високи, но могат да бъдат и нормални поради увеличаване на оборота му.
Известно е, че генетичните различия, съществуващи между спортистите, могат да бъдат елемент в основата на различните способности за представяне.
Сред възможните генетични различия някои могат да се отнасят до еритропоезата като цяло и конкретно до еритропоетина.
Един пример е историята на финландския скиор Ееро Ментиранта, двоен златен медалист на Олимпиадата през 1964 г. в Инсбрук.
Той е роден с мутация на гена Epo (изразена на рецепторно ниво), която увеличава способността му да пренася кислород с червените кръвни клетки с 25-50%.
Това парафизиологично състояние може да бъде възпроизведено чрез генна манипулация.
Броят на EPO рецепторите варира в различните клетки на линията на еритроцитите.Максимумът се наблюдава в CFU-E, броят намалява с напредването на диференциацията и узряването на клетките на еритроцитите.
EPO рецепторите също са идентифицирани върху миоцити, ендотелни клетки, ЦНС, яйчници и тестиси.
Следователно се смята, че EPO играе физиологична роля в развитието на сърцето и мозъка.
EPO предпазва сърдечните и нервните тъкани от възпаление и исхемично увреждане: както чрез директна стимулация на нервните и сърдечните клетки, така и косвено чрез мобилизиране на ендотелни клетки-предшественици, като по този начин насърчава неоваскуларизацията.
) по отношение на физиологичното ЕРО, които обаче се отразяват в химичното и физическото поведение на молекулата, например има разлики в електрическия заряд.За ергогенни цели, rHuEPO се използва с инжекционни приложения на всеки 2-3 дни, в продължение на 3-4 седмици, свързани с препарати на желязо. Всъщност, в условията на стимулиране на еритропоетин, става необходимо да се синтезира хемоглобин при спортисти с много по -висока скорост от обичайното и това изисква адекватно снабдяване с желязо за поддържане на еритропоетичната ефективност. Полуживот i.v. 8,5 часа.
След като фазата на поддържане е достигната, приемът може да се извърши при по -ниски дози, които са по -трудни за идентифициране при допинг контролите.
Дарбепоетин
По-стабилен от EPO, с по-дълъг полуживот (i.v. 25,3 часа) и по-голяма ефикасност; той е по-лесно идентифициран поради своите структурни характеристики, различни от ендогенния човешки продукт и поради по-ниския му клирънс
Терапевтични приложения на еритропоетин (епоетин; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; дарбепоетин: Aranesp®, Nespo®)
- Анемия при хронична бъбречна недостатъчност
- Зидовудинова анемия (анти-HIV)
- "Огнеупорна" анемия
- Анемия след противоракова химиотерапия
- Патологични дефекти на EPO
- Миелома
- Миелодиспластични синдроми.
Бързо и непрекъснато развиващо се изследване на еритропоетин:
Продукти, които имитират дейността на EPO
Малки пептиди или непептидни съединения, които могат да се свързват, активирайки ги, към EPO рецепторите (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
Напоследък, например, в експерименти in vitro, хемолимфата на копринената буба е показала, че инхибира апоптозата на клетки, произвеждащи ЕРО, като увеличава производството на ЕРО с 5 пъти (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(хематокрит, изразен като процент), нива на хемоглобин, брой ретикулоцитиПри колоездене измерванията на хематокрита над 50% водят до суспендиране. Стойности над 50% се подозират от МОК
Международната ски федерация е наложила граница на хемоглобина от 18,5 g / dL при мъжете и 16,5 g / dL при жените, ако бъде открит преди състезание, спортистът не може да участва, за да запази здравето си.
Трябва да се подчертае, че стойностите на хематокрита и хемоглобина могат да варират от спортист до спортист и в отговор на едно и също упражнение. Идеалното е с течение на времето да има хематологичен профил на всеки спортист:
разследванията за идентифициране на употребата на EPO се разшириха до различни спортове и очевидно до Олимпиадата
Марко Пантани беше дисквалифициран от обиколката на Италия за стойност на хематокрита от 52%
През 2003 г. кенийският бегач на средна дистанция Бернард Лагат (второто най-добро време в историята на 1500 м) дава положителен тест (изследване на rHuEPO в урината) за прием на ЕРО преди Световното първенство по лека атлетика в Париж (в което той не може да участва) последващ контра- анализите обаче го изчистиха. Този случай показа необходимостта от търсене на по -надеждни тестове.
Наскоро беше разработен нов директен изоелектричен метод (с добри резултати) за разграничаване на екзогенен от ендогенен ЕРО в проби от урина, разработен във френската лаборатория на Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003; 49: 901). Беше възможно да се идентифицира екзогенен ЕРО дори след 3 дни от приема
(Честота 1-30%). Механизмът не е напълно изяснен, "ЕРО има" вазоконстриктивно действие и хроничната експозиция предизвиква резистентност към вазодилатиращото действие на азотния оксид. И накрая, ЕРО насърчава растежа на гладкомускулните клетки на съдовете със съдово ремоделиране и хипертрофия, което може да допринесе за поддържане на хипертония [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).
Болка в костите (не тежка, преходна, висока честота = 40%).
Конвулсии (поради бързо увеличаване на вискозитета на кръвта и хипоксична загуба на вазодилатация с последващо повишаване на съдовата резистентност).
Главоболие.
Тромбоемболични явления (PE, MI, инсулт), всички свързани с хипервискозитет на кръвта.
Анемия след лечение поради намалено ендогенно производство на ЕРО.
Чиста аплазия на червените кръвни клетки (образуване на анти-ЕРО антитяло?).
Миелопролиферативни нарушения (проучвания при животни, продължително лечение?).
Увреждане от еритропоетин като допинг
Данните за нежеланите реакции на еритропоетин, изброени по -горе, произтичат почти изключително от терапевтични лечения при пациенти с подлежащи заболявания
Няма проучвания за вредата от еритропоетина, използван като допинг върху здрави спортисти
Проучване на спортисти, на които е дадено ЕРО в продължение на 6 седмици, установява значително повишаване на систоличното кръвно налягане в отговор на подмаксимални упражнения.
Броят на смъртните случаи сред белгийските и холандските колоездачи между 1987 и 1990 г. е свързан с използването на EPO (Гамбрел и Ломбардо. Наркотици и допинг: кръвен допинг и рекомбинантен човешки еритропоетин. В: Мелион, М.Б. (ред.): Тайни на спортната медицина. Филаделфия: Hanley & Belfus, 1994, стр. 130-3)
Не е грешно да се смята, че нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти, могат да се появят и при здрави спортисти, макар и с по -ниска честота.
-cos-cause-e-disturbi-associati.jpg)
