Активни съставки: Метотрексат
МЕТОТРЕКСАТ 50 mg прах за инжекционен разтвор
МЕТОТРЕКСАТ 500 mg прах за инжекционен разтвор
МЕТОТРЕКСАТ 1 g прах за инжекционен разтвор
МЕТОТРЕКСАТ 50 mg / 2 ml инжекционен разтвор
МЕТОТРЕКСАТ 500 mg / 20 ml инжекционен разтвор
МЕТОТРЕКСАТ 1 g / 10 ml инжекционен разтвор
МЕТОТРЕКСАТ 5 g / 50 ml инжекционен разтвор
Предлагат се опаковъчни вложки с метотрексат за размери на опаковките: - METHOTREXATE 50 mg прах за инжекционен разтвор, METHOTREXATE 500 mg прах за инжекционен разтвор, METHOTREXATE 1 g прах за инжекционен разтвор, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml инжекционен разтвор, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml инжекционен разтвор, METHOTREXATE 1 g / 10 ml инжекционен разтвор, METHOTREXATE 5 g / 50 ml инжекционен разтвор
- METHOTREXATE 2,5 mg таблетки, METHOTREXATE 5 mg прах за инжекционен разтвор, METHOTREXATE 7,5 mg / ml инжекционен разтвор, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml инжекционен разтвор, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml инжекционен разтвор, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml инжекционен разтвор.
Защо се използва метотрексат? За какво е?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА КАТЕГОРИЯ
Антинеопластични.
ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОКАЗАНИЯ
Метотрексат е показан за антинеопластично химиотерапевтично лечение на следните форми: карцином на гърдата, хориокарцином и подобни трофобластични заболявания, остра и подостра лимфна и менингиална левкемия, лимфосаркома, микоза фунгоиди.
Клиничните изследвания показват, че той е значително по -ефективен при левкемия в детска възраст, отколкото при левкемия при възрастни.Хематологичната картина, получена от кръвни тестове и цитонамазки след прилагане на метотрексат, може да стане почти неразличима от нормалната за различни периоди от време.Най -добрите ефекти са наблюдавани при остри левкемии, характеризиращи се с наличието на силно незрели форми. В костния мозък и кръвта Докладвани са благоприятни резултати, получени с метотрексат при хориокарцином.
Метотрексат е особено показан при моно или полихимиотерапия за лечение на: остеогенен сарком, остра левкемия, бронхогенен карцином, епидермоиден карцином на главата и шията.
Противопоказания Когато метотрексат не трябва да се използва
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Метотрексат е противопоказан по време на бременност.
Употребата му при бременни жени може да причини тератогенни ефекти, смърт на плода, ембриотоксичност и аборт. При лечението на неопластични заболявания трябва да се използва само ако потенциалните ползи надвишават риска за плода.
Жените в детеродна възраст не трябва да започват терапия с метотрексат, докато не бъде изключена бременността; те трябва да бъдат напълно информирани за сериозните рискове за плода, ако по време на лечението с метотрексат настъпи бременност. Ако някой от партньорите се лекува с метотрексат, бременността трябва да се избягва. Оптималният интервал от време между двамата партньори, прекратили лечението с Метотрексат и забременяването, все още не е ясно установен (вж. „Специални предупреждения“). Препоръките относно интервалите от време, взети от публикуваната литература, варират от 3 месеца до една година.
Метотрексат се намира в кърмата при хора. Метотрексат е противопоказан при кърмещи жени поради потенциала му да предизвика сериозни нежелани реакции при кърмачето.
Най -високото съотношение на концентрациите на метотрексат в кърмата към плазмата е 0,08: 1. Съставите и разредителите на метотрексат, които съдържат консерванти, не трябва да се използват за интратекално приложение или за високи дози терапия с метотрексат.
Тежка бъбречна недостатъчност
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Метотрексат
Метотрексат има потенциал да предизвика тежки токсични реакции, обикновено свързани с дозировката.
Пациентите, подложени на лечение с метотрексат, трябва да бъдат внимателно наблюдавани, за да се идентифицират и оценят признаците и симптомите на възможни токсични или странични ефекти възможно най -скоро. Необходими са предварителна проверка и периодични хематологични проверки за използването на метотрексат в химиотерапията, поради възможния потискащ ефект върху хемопоетичната функция, дължащ се на лекарството.
Може да се появи внезапно по всяко време и дори в ниски дози.
Всяко рязко намаляване на броя на кръвните клетки показва, че приложението на лекарството трябва незабавно да се преустанови и да се започне подходяща терапия.При пациенти с рак и съществуваща аплазия на костния мозък, левкопения, тромбоцитопения или анемия, продуктът трябва да се използва с повишено внимание и само ако е строго необходимо Метотрексат се екскретира главно през бъбреците. Терапията с метотрексат при пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с изключително внимание и при намалени дозировки, тъй като нарушената бъбречна функция намалява елиминирането на метотрексат. При наличие на нарушена бъбречна функция метотрексат трябва да се приема с изключително внимание и в намалена доза, тъй като намалената бъбречна функция води до забавено елиминиране на метотрексат. Бъбречната функция на пациента трябва да се определи преди и по време на лечението с Метотрексат, като се внимава много, ако се установи тежка бъбречна недостатъчност. В този случай дозата трябва да се намали или лекарството да се спре, докато бъбречната функция се подобри.
Метотрексат причинява хепатотоксичност, чернодробна фиброза и цироза, но обикновено само след продължителна употреба.
Често се наблюдава остро начало на повишаване на чернодробните ензими; те обикновено са преходни и безсимптомни и също не изглеждат предсказващи последващо чернодробно заболяване. След продължителна употреба чернодробната биопсия често показва хистологични промени и са докладвани фиброза и цироза; последното също може да не бъде предшествано от симптоми или отклонения в чернодробните функционални тестове в популацията на псориазис.
Периодичните чернодробни биопсии обикновено се препоръчват при пациенти с псориазис на продължително лечение. Продължителните аномалии в чернодробните функционални тестове могат да предхождат появата на фиброза или цироза в популацията на ревматоиден артрит.
Метотрексат причинява реактивиране на инфекцията с хепатит В или влошаване на инфекцията с хепатит С, в някои случаи води до смърт. Някои случаи на реактивиране на хепатит В са настъпили след прекратяване на метотрексат. Трябва да се извърши клинична и лабораторна оценка за оценка на съществуващо чернодробно заболяване при пациенти с предишни инфекции на хепатит В и С. Въз основа на тези оценки лечението с метотрексат може да не е показано при някои пациенти.
Времето на кървене, времето на съсирване и определянето на кръвната група трябва да се извършат преди трансфузия или операция.
Метотрексат трябва да се прилага под личния и строг надзор на лекаря, който не трябва да предписва на пациента еднократно количества, по-големи от дозата, необходима за 6-7 дни терапия. Всяка седмица трябва да се прави пълна кръвна картина. Дозата трябва да се преустанови или да се намали дозата веднага след появата на първите признаци на язва, кръвоизлив, диария или значителна депресия.
Пациентите с ревматоиден артрит са изложени на риск от развитие на ревматоиден артрит, белодробно заболяване, често свързано с интерстициално белодробно заболяване.
Метотрексат, подобно на повечето противоракови и имуносупресивни лекарства, е показал канцерогенни свойства при животни при определени експериментални условия. Метотрексат трябва да се използва само от лекари, които имат опит в областта на антиметаболитите.
Пациентите трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове и ползи от употребата на метотрексат (включително първоначални симптоми и признаци на токсичност), необходимостта бързо да се консултират с лекаря си, ако е необходимо, и необходимостта от внимателно проследяване, включително медицински тестове. Лаборатория, за да се проследи токсичност Рискът от ефекти върху репродуктивната способност трябва да се обсъди с пациенти, както жени, така и мъже, които се лекуват с метотрексат.
Състоянията на дефицит на фолиева киселина могат да увеличат токсичността на метотрексат
Поносимост
Стомашно -чревна система
Ако се появи повръщане, диария, стоматит, водещ до дехидратация, трябва да се започне поддържаща терапия и метотрексат да се преустанови до отзвучаване на симптомите.
Кръвна система
Метотрексат може да потисне хемопоезата и да причини анемия, апластична анемия, панцитопения, левкопения, неутропения и / или тромбоцитопения. Метотрексат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с съществуващ хемопоетичен дефицит (вж. Точка 4.5). тромбоцитите обикновено се достигат 5-13 дни след прилагане на IV болусна доза (с възстановяване след 14-28 дни). Левкоцитите и неутрофилите понякога могат да покажат две намаления: първото за 4-7 дни и второто надир след 12-21 дни , с последващо възстановяване. Могат да възникнат клинични последици като треска, инфекция и кръвоизлив от различни места. При лечението на злокачествени заболявания метотрексатът трябва да продължи само ако потенциалните ползи надвишават риска от тежка миелосупресия При псориазис и ревматоиден артрит, метотрексатът трябва да бъде спират незабавно в случай на значителен спад в кръвната картина. на кръвни клетки.
Чернодробна система
Метотрексат причинява остър хепатит и хронична хепатотоксичност (фиброза и цироза). Хроничната токсичност е животозастрашаваща и обикновено е настъпила след продължителна употреба (обикновено 2 години или повече) и след кумулативна кумулативна доза от най-малко 1,5 грама.При проучвания при пациенти с псориазис хепатотоксичността изглежда е функция на общата кумулативна доза и изглежда се увеличава от алкохолизма, затлъстяването, диабета и старостта. Преходни аномалии на чернодробните параметри често се наблюдават след прилагане на метотрексат и обикновено не представляват причина за промяна на лечението. Продължителните чернодробни аномалии и / или понижаване на серумния албумин могат да показват тежка чернодробна токсичност.
В случай на псориазис, чернодробните функции и тестове за увреждане на черния дроб, включително измерване на серумния албумин и протромбиновото време, трябва да се извършват многократно преди приложението. Стойностите на чернодробната функция често са нормални по време на развитието на фиброза или цироза.
Тези лезии могат да бъдат открити само с биопсия. Препоръчва се чернодробна биопсия:
- преди започване на лечението или непосредствено след започване на терапията (2-4 месеца);
- при достигане на кумулативна обща доза от 1,5 g;
- след всяка допълнителна доза от 1,0 до 1,5 g.
В случай на умерена фиброза или някакъв вид цироза, прекратете лечението. При лека фиброза обикновено се препоръчва биопсията да се повтори след 6 месеца. По-леките хистологични промени като мастен черен дроб и нискостепенно портално възпаление са относително чести преди започване на терапията. Въпреки че тези незначителни промени обикновено не представляват причина за прекратяване или неназначаване на лечение с метотрексат, лекарството трябва да се използва с повишено внимание.
При ревматоиден артрит възрастта на пациента по време на първото приложение на метотрексат и продължителността на терапията са докладвани като рискови фактори за хепатотоксичност. Продължителните аномалии в чернодробните функционални тестове могат да предхождат появата на фиброза или цироза в популацията на ревматоиден артрит. При пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с метотрексат, чернодробните функционални тестове трябва да се извършват на изходно ниво и на интервали от 4-8 седмици.
Преди лечение трябва да се направи чернодробна биопсия при пациенти с анамнеза за прекомерна консумация на алкохол; Изходни стойности на продължително анормални чернодробни функционални тестове или хроничен хепатит тип В или С. По време на терапията трябва да се извърши чернодробна биопсия в случай на персистиращи аномалии на чернодробната функция или ако нивата на серумния албумин спаднат под нормалните стойности (в контекст на добре контролиран „ревматоиден артрит).
Ако резултатите от чернодробната биопсия показват леки промени (скала на Roenigk I, II, IIIa), терапията с метотрексат може да бъде продължена чрез наблюдение на пациента съгласно горепосочените препоръки. Лечението с метотрексат трябва да се преустанови при всички пациенти, които показват постоянни аномалии на чернодробната функция и отказват да се подложат на чернодробна биопсия, и при всички пациенти, при които чернодробната биопсия показва умерени до тежки промени (скала на Roenigk IIIb или IV).
Имунологични състояния
Метотрексат трябва да се използва с изключително внимание при наличие на активни инфекции и обикновено е противопоказан при пациенти с явни или лабораторно доказани синдроми на имунодефицит.
Имунизация
Ваксинациите могат да бъдат по -малко имуногенни по време на терапията с метотрексат. По принцип не се препоръчва имунизация с живи вирусни ваксини.Съобщавани са случаи на разпространение на ваксинална инфекция след имунизация с вируса на едра шарка при пациенти, получаващи метотрексат.
Инфекции
Може да възникне пневмония (която в някои случаи може да доведе до дихателна недостатъчност). При лечението с метотрексат могат да възникнат животозастрашаващи опортюнистични инфекции, особено пневмония с Pneumocystis carinii. Когато пациентът има белодробни симптоми, винаги трябва да се има предвид възможността за пневмония на Penumocystis carinii.
Нервна система
Съобщавани са случаи на левкоенцефалопатия след интравенозно приложение на метотрексат при пациенти, подложени на черепно -гръбначно облъчване. Тежка невротоксичност, често проявяваща се като фокални или генерализирани гърчове, се съобщава с неочаквано повишена честота при педиатрични пациенти с остра лимфобластна левкемия, лекувани с междинни дози метотрексат, прилагани интравенозно (1 g / m2). При симптоматични пациенти микроангиопатична левкоенцефалопатия и / или калцификации често се наблюдават при проучвания, използващи диагностични образни методи. Съобщава се и за хронична левкоенцефалопатия при пациенти, които многократно са получавали високи дози метотрексат с калциев фолинат, дори без облъчване на черепа. Има и случаи на левкоенцефалопатия при пациенти, приемащи перорален метотрексат. Премахването на метотрексат не винаги води до пълно възстановяване.
Наблюдава се преходен остър неврологичен синдром при пациенти, лекувани с високи дози. Проявите на този неврологичен синдром могат да включват поведенчески аномалии, фокални сензорно-двигателни признаци, включително преходна слепота и анормални рефлекси. Точната причина не е известна. След интратекална употреба на метотрексат, токсичността, която може да възникне в централната нервна система, може да бъде класифицирана, както следва: остър химически арахноидит, проявяващ се със симптоми като главоболие, болки в гърба, скованост на шията и треска; подостра миелопатия, характеризираща се например с парапареза / параплегия, свързана с засягане на един или повече корени на гръбначния нерв; хронична левкоенцефалопатия, проявяваща се например със объркване, раздразнителност, сънливост, атаксия, деменция, гърчове и кома. централната нервна система може да бъде прогресивна и дори фатална. След интратекално приложение на метотрексат трябва да се проследяват признаците на невротоксичност (менингеално дразнене, постоянна или преходна пареза, енцефалопатия).
Интратекалното и интравенозно приложение на метотрексат може да причини остър енцефалит и остра енцефалопатия с фатален изход.
Има съобщения за пациенти с перивентрикуларен лимфом на централната нервна система, които развиват мозъчна херния при интратекално приложение на метотрексат.
Случаи на тежки неврологични нежелани реакции, вариращи от главоболие до парализа, кома и епизоди, подобни на инсулт, са съобщени главно при млади хора и юноши, които са приемали метотрексат в комбинация с цитарабин.
Дихателната система
Белодробните признаци и симптоми, например суха непродуктивна кашлица, треска, кашлица, гръдна болка, диспнея, хипоксемия и рентгенов инфилтрат на гръдния кош, или неспецифична пневмония, възникнали по време на лечението с метотрексат, могат да показват потенциално вредни наранявания и да изискват преустановяване на лечението и внимателно наблюдение. Белодробните лезии могат да възникнат при всяка доза. Трябва да се изключи инфекция (включително пневмония).
Тестовете за белодробна функция могат да бъдат полезни, ако се подозира белодробно заболяване, особено ако са налични изходни данни.
Пикочна система
Метотрексат може да причини увреждане на бъбреците, което може да доведе до остра бъбречна недостатъчност. Препоръчва се изключително внимание да се обърне на бъбречната функция, включително адекватна хидратация, алкализиране на урината, дозиране на метотрексат и оценка на бъбречната функция.
Ако е възможно, едновременната употреба на инхибитори на протонната помпа (ИПП) и високи дози метотрексат трябва да се избягва и трябва да се внимава при пациенти с бъбречно увреждане.
Кожа
Сериозни, понякога фатални кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и еритема мултиформе, са съобщени след еднократни или многократни дози метотрексат.
Реакциите настъпват в рамките на няколко дни след орално, интрамускулно, интравенозно или интратекално приложение на метотрексат. Съобщава се за излекуване с прекратяване на лечението
Лабораторни изследвания
Общ
Пациентите, лекувани с метотрексат, трябва да бъдат внимателно наблюдавани, за да се открият незабавно всички токсични ефекти.
Следните лабораторни тестове трябва да бъдат извършени за правилна клинична оценка на пациентите, които ще преминат или преминат терапия с метотрексат: пълна кръвна картина с брой на тромбоцитите, хематокрит, анализ на урината, тест за бъбречна функция и тест за чернодробна функция, „инфекция с хепатит В и хепатит С. Трябва да се извърши и рентгеново изследване.Целта на тези изследвания е да се установи наличието на някакви дисфункции и е необходимо да се извършат преди, по време и в края на терапията.По -често проследяване може да бъде показано и в началото на терапията или при промяна на дозата, или по време на периоди на повишен риск от високи кръвни нива на метотрексат (напр. Дехидратация). Пълна кръвна картина трябва да се прави всеки ден през първия месец от терапия и 3 пъти седмично след това. Може да бъде полезно или важно да се извърши чернодробна биопсия или биопсия на костен мозък по време на продължителна терапия или при високи дози.
Тест за белодробна функция
Тестовете за белодробна функция могат да бъдат полезни, ако се подозира белодробно заболяване, особено ако са налични изходни данни.
Серумни нива на метотрексат
Мониторингът на серумните нива на метотрексат може значително да намали неговата токсичност и смъртност. Пациентите със следните състояния са предразположени към развитие на високи или продължителни нива на метотрексат и се възползват от периодичен мониторинг на нивата: плеврален излив, асцит, запушване на стомашно -чревния тракт, предишна терапия с цисплатин, дехидратация, ацидурия, нарушена бъбречна функция.
Някои пациенти може да имат продължителен клирънс на метотрексат при липса на тези характеристики. Важно е пациентите да бъдат идентифицирани в рамките на 48 часа, тъй като токсичността на метотрексат може да не е обратима, ако спасяването на калциевия фолинат се забави за повече от 42-48 часа.
Методът за наблюдение на концентрациите на метотрексат варира от център до център.
Мониторингът на концентрациите на метотрексат трябва да включва определяне на нивата на метотрексат на 24, 48 или 72 часа и оценка на скоростта на намаляване на концентрациите на метотрексат (или определяне колко дълго да продължи спасяването с калциев фолинат).
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на метотрексат
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако наскоро сте приемали други лекарства, дори и такива без рецепта.
Салицилатите, някои сулфонамиди, пара-амино-бензоена киселина (PABA), фенилбутазон, дифенилхидантоин, тетрациклини и хлорамфеникол могат да изместят метотрексат от свързването с плазмените протеини. Метотрексатът може частично да се свърже със серумния албумин и токсичността може да бъде увеличена чрез изместване, причинено от други силно свързващи лекарства към плазмени протеини, като салицилати, фенилбутазон, фенитоин и сулфонамиди и някои антибиотици като пеницилини, тетрациклин, пристинамицин, пробенецид и хлорамфеникол
Тъй като метотрексат се елиминира непроменен чрез бъбречна екскреция след гломерулна филтрация, активна тубулна секреция, както и пасивна тубулна реабсорбция, всяко нефротоксично лекарство може да намали бъбречната екскреция на метотрексат.Поради това е добра практика тези лекарства да не се прилагат по време на лечение с метотрексат. Бъбречният тръбен транспорт на метотрексат се намалява от пробенецид, употребата на метотрексат с това лекарство трябва да се следи внимателно. Фенилбутазон в комбинация с метотрексат в някои случаи е причинил токсичност с повишена температура и кожни язви, депресия на костния мозък и смърт при септицемия. Механизмът на това действие е троен: изместване на метотрексат от свързване с плазмените протеини, инхибиране на бъбречната тубулна секреция и потискане на костния мозък. Освен това изглежда, че фенилбутазон причинява увреждане на бъбреците, което може да доведе до натрупване на метотрексат.
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) не трябва да се дават преди или в комбинация с високи дози на метотрексат, като тези, използвани при лечението на остеосаркома. Съобщава се, че едновременното приложение на НСПВС с високи дози терапията с метотрексат увеличава и удължава серумните нива на метотрексат с течение на времето, причинявайки смърт поради тежка хематологична и стомашно -чревна токсичност (вж. „СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ“). Съобщава се, че НСПВС и салицилатите намаляват тубулната секреция на метотрексат при животински модел и могат да го потенцират. Токсичност чрез увеличаване на метотрексатемия Следователно трябва да се внимава в случай на едновременно приложение на НСПВС или салицилати с по -ниски дози метотрексат (вж. „СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ“).
Наблюдавано е повишаване на нефротоксичността, предизвикано от високи дози метотрексат, когато се прилага в комбинация с потенциално нефротоксични химиотерапевтични средства (напр. Цисплатин). Метотрексат в комбинация с лефлуномид може да увеличи риска от панцитопения.
При лечение на пациенти с остеосаркома трябва да се внимава при прилагане на високи дози метотрексат в комбинация с потенциално нефротоксичен химиотерапевтичен агент (напр. Цисплатин).
Когато метотрексат във високи дози се прилага в комбинация с потенциално нефротоксични химиотерапевтични средства (например цисплатин), може да се наблюдава повишена нефротоксичност. Клирънсът на метотрексат се намалява от цисплатин. Пероралните антибиотици като тетрациклини, хлорамфеникол и широкоспектърни стомашно-чревни (не абсорбиращи се) антибиотици могат да намалят чревната абсорбция на метотрексат или да попречат на ентерохепаталната циркулация чрез инхибиране на чревната флора и потискане на метаболизма на лекарството от бактерии.
Пеницилини и сулфонамиди могат да намалят бъбречния клирънс на метотрексат; При ниски и високи дози са наблюдавани повишени серумни концентрации на метотрексат със съпътстваща хематологична и стомашно -чревна токсичност. Следователно употребата на метотрексат с пеницилини трябва да се следи отблизо.Потенциалното повишаване на хепатотоксичността, свързано с едновременното приложение на метотрексат с други хепатотоксични средства, не е оценено. В такива случаи обаче е докладвана хепатотоксичност.
Следователно, пациентите на метотрексат, приемащи други потенциално хепатотоксични лекарства (напр. Лефлуномид, азатиоприн, ретиноиди, сулфасалазин), трябва да бъдат наблюдавани внимателно за възможен повишен риск от хепатотоксичност.
В редки случаи се съобщава, че триметоприм / сулфаметоксазол увеличава потискането на костния мозък при пациенти, лекувани с метотрексат, вероятно поради намалена тубулна секреция и / или допълнителен антифолен ефект.
Едновременната употреба на антипротозойния пириметамин може да увеличи токсичните ефекти на метотрексат поради кумулативен антифолен ефект.
Метотрексат повишава плазмените нива на меркаптопурини. Следователно комбинацията от метотрексат и меркаптопурин може да изисква корекция на дозата.
Витаминните препарати, които съдържат фолиева киселина или производни, могат да намалят отговора на системно прилаган метотрексат, но състоянията на дефицит на фолиева киселина могат да увеличат токсичността на метотрексат. Високите дози левковорин могат да намалят ефикасността на интратекално прилаган метотрексат.
Метотрексат, прилаган едновременно с лъчетерапия, може да увеличи риска от некроза на меките тъкани и остеонекроза.
Метотрексат, приложен интратекално с интравенозен цитарабин, може да увеличи риска от сериозни неврологични нежелани реакции, включително главоболие, парализа, кома и епизоди, подобни на инсулт (вж. "ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ЗА УПОТРЕБА").
Концентрирани еритроцити (опаковани червени кръвни клетки)
Трябва да се внимава, когато се прилагат едновременно концентрирани червени кръвни клетки и метотрексат. Пациентите, получаващи 24-часова инфузия на метотрексат и последващи трансфузии, са имали повишена токсичност, вероятно в резултат на продължителни и повишени серумни концентрации на метотрексат.
Псорален и UVA лъчева терапия (PUVA)
Съобщава се за рак на кожата при някои пациенти с псориазис или микоза фунгоиди (кожен Т-клетъчен лимфом), получаващи комбинирано лечение с метотрексат плюс PUVA терапия (ксантоксин и ултравиолетова радиация).
Инхибитори на протонната помпа
Едновременното приложение на инхибитори на протонната помпа (ИПП) и метотрексат може да намали клирънса на метотрексат, което води до повишени плазмени нива на метотрексат с клинични признаци и симптоми на токсичност на метотрексат. Ако е възможно, едновременната употреба на ИПП и високи дози метотрексат трябва да се избягва и трябва да се внимава при пациенти с бъбречно увреждане.
Анестезия с азотен оксид
Азотният оксид, използван като анестетик, усилва ефекта на метотрексат върху метаболизма на фолатите, което води до тежък и непредсказуем стоматит и миелосупресия. Този ефект може да бъде намален чрез използване на фолиева киселина като спасително средство. Метотрексат може да намали клирънса на теофилин; нивата на теофилин трябва да се проследяват при едновременно приложение с Метотрексат.
Диуретици
Съобщава се за миелосупресия и понижени нива на фолиева киселина при едновременно приложение на триамтерен и метотрексат.
Амиодарон
Прилагане на амиодарон на пациенти на лечение с метотрексат за улцерозни кожни лезии, предизвикани от псориазис.
L-аспарагиназа
Съобщава се, че приложението на L-аспарагиназа антагонизира ефекта на метотрексат.
Ципрофлоксацин
Транспортът в бъбречните тубули се намалява от ципрофлоксацин; употребата на метотрексат с това лекарство трябва да се следи отблизо.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Съобщава се за фатална токсичност поради грешки в интравенозните и интратекалните изчисления на дозата. Специално внимание трябва да се обърне на изчисляването на дозата.
Поради възможността от тежки токсични реакции (които могат да бъдат фатални), метотрексат трябва да се използва само за животозастрашаващи неопластични заболявания. Съобщавани са случаи на смърт при употребата на метотрексат при лечението на неоплазми.Поради възможността от тежки токсични реакции пациентът трябва да бъде информиран от лекаря за рисковете и трябва да остане под непрекъснат медицински контрол.
Има съобщения за смъртни случаи с употребата на метотрексат за лечение на злокачествени заболявания. Използването на високите дози метотрексат, препоръчани при лечението на остеосаркома, изисква специално внимание. Режимите на високи дози за други злокачествени заболявания се считат за експериментални и не са Терапевтично предимство има Установени са формули и разредители на метотрексат, съдържащи консерванти, не трябва да се използват за интратекално приложение или за високи дози терапия с метотрексат.
Метотрексат причинява хепатотоксичност, чернодробна фиброза и цироза, но обикновено само след продължителна употреба. Често се наблюдава остро начало на повишаване на чернодробните ензими; те обикновено са преходни и безсимптомни и също така не изглеждат предсказващи последващо чернодробно заболяване. Чернодробната биопсия след продължителна употреба често показва хистологични промени и са докладвани фиброза и цироза.
Метотрексат причинява реактивиране на инфекцията с хепатит В или влошаване на инфекцията с хепатит С, в някои случаи води до смърт. Някои случаи на реактивиране на хепатит В са настъпили след прекратяване на метотрексат.Трябва да се извърши клинична и лабораторна оценка за оценка на съществуващо чернодробно заболяване при пациенти с предишни инфекции на хепатит В и С. Въз основа на тези оценки лечението с метотрексат може да не е показано при някои пациенти.
Метотрексат се абсорбира частично след серумния албумин и неговата токсичност може да се увеличи след изместването, предизвикано от някои лекарства, като салицилати, сулфонамиди, дифенилхидантоин и различни антибактериални средства, като тетрациклини, хлорамфеникол и паракиселина. . Тези лекарства, особено салицилати и сулфонамиди, независимо дали са антибактериални, хипогликемични или диуретични, не трябва да се прилагат едновременно с метотрексат, докато не се установи значението и значението на тези клинични данни. Витаминните препарати, съдържащи фолиева киселина или нейните производни, могат да променят отговора на метотрексат пълна неутрализация.
Елиминирането на метотрексат от третото пространство (напр. Плеврален излив или асцит) става бавно, което води до удължаване на крайния плазмен полуживот и неочаквана токсичност. При пациенти със значително натрупване на течност в третото пространство е препоръчително да се аспирира изливът преди лечението с метотрексат и да се проследяват плазмените нива.
Метотрексат трябва да се използва с изключително внимание при наличие на инфекции, пептична язва, язвен колит, изтощение и при много млади или много възрастни пациенти. Диария и улцерозен стоматит изискват преустановяване на лечението, в противен случай може да настъпи хеморагичен ентерит и смърт след чревна перфорация.
Метотрексат трябва да се използва с изключително внимание при наличие на съществуващи инфекции и обикновено е противопоказан при пациенти с явен или лабораторно доказан синдром на имунодефицит.
Ако по време на терапията настъпи тежка левкопения, може да настъпи бактериална инфекция; в този случай е препоръчително да се преустанови употребата на лекарството и да се започне адекватна антибиотична терапия. При тежка депресия на активността на костния мозък се налага преливане на кръв или тромбоцити.
Злокачествени лимфоми могат да се появят при пациенти, получаващи ниски дози метотрексат, които могат да регресират след прекратяване на лечението с метотрексат и следователно може да не се наложи цитотоксично лечение. Първо прекратете приема на метотрексат и ако лимфомът не регресира, започнете подходящо лечение.
Подобно на други цитотоксични лекарства, метотрексат може да предизвика "синдром на туморен лизис" при пациенти с бързо нарастващи тумори. Подходящите поддържащи и фармакологични мерки могат да предотвратят или облекчат това усложнение.
Съобщава се за неочаквано тежко (понякога фатално) потискане на активността на костния мозък, апластична анемия и стомашно -чревна токсичност при едновременно приложение на метотрексат (обикновено във високи дози) и НСПВС.
Белодробно заболяване, причинено от метотрексат, включително остра или хронична интерстициална пневмония и плеврален излив, може да възникне по всяко време по време на терапията; съобщава се за ниски дози. Това не винаги е напълно обратимо и са докладвани фатални резултати.
Белодробните симптоми (особено суха, непродуктивна кашлица) може да изискват преустановяване на лечението и внимателно изследване.
Установено е, че метотрексат проявява имуносупресивно действие; този ефект трябва да се има предвид при оценката на употребата на лекарството, когато имунологичният отговор при пациент може да бъде важен или съществен.
При лечение с метотрексат могат да се появят животозастрашаващи опортюнистични инфекции, особено пневмония с Pneumocystis carinii. Когато пациентът има белодробни симптоми, винаги трябва да се има предвид възможността за пневмония на Penumocystis carinii. Трябва да се има предвид, че по време на терапия с високи дози метотрексат е от съществено значение да се осигури диуреза от най-малко 2 литра за 24 часа и рН на урината не по-малко от 6,5.
Метотрексат може да причини тежка депресия на хематопоетичната тъкан и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с увреждане на костния мозък и предишна или съпътстваща широколентова лъчетерапия. Всички пациенти, подложени на терапия с метотрексат, трябва да бъдат внимателно проследявани и трябва да се отбележи, че следните симптоми са прояви на неговата токсичност: стомашно -чревни язви и кръвоизливи, включително стоматит, депресия на костния мозък, засягащи главно елементите на бялата серия, и алопеция. По принцип при всеки индивид токсичността е пряко свързана с дозата.
Метотрексат, прилаган едновременно с лъчетерапия, може да увеличи риска от некроза на меките тъкани и остеонекроза.
Метотрексат не трябва да се прилага с други лекарства в същата инфузия.
Следователно лекарственият продукт, съдържащ натрий, не е подходящ за лица, които трябва да спазват диета с ниско съдържание на натрий.
Бременност, кърмене и фертилитет
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство.
Плодовитост
Съобщава се, че метотрексат причинява нарушена фертилитет, олигоспермия и менструална дисфункция при хора, по време и за кратко време след прекратяване на терапията.
Бременност
Рискът от репродуктивни ефекти трябва да се обсъди с пациенти от двата пола, получаващи метотрексат.
Метотрексат е противопоказан по време на бременност. Употребата му при бременни жени може да причини тератогенни ефекти, смърт на плода, ембриотоксичност и аборт.При лечението на неопластични заболявания трябва да се използва само ако потенциалните ползи надвишават риска за плода
Жените в детеродна възраст не трябва да започват терапия с метотрексат, докато не бъде изключена бременността; те трябва да бъдат напълно информирани за сериозните рискове за плода, ако по време на лечението с метотрексат настъпи бременност. Ако някой от партньорите се лекува с метотрексат, бременността трябва да се избягва. Оптималният интервал от време между двамата партньори, прекратили лечението с Метотрексат и забременяването, все още не е ясно установен (вж. "Противопоказания"). Препоръките относно интервалите от време, взети от публикуваната литература, варират от 3 месеца до една година.
Време за хранене
Метотрексат се намира в кърмата при хора. Метотрексат е противопоказан при кърмещи жени поради потенциала му да предизвика сериозни нежелани реакции при кърмачето.
Най -високото съотношение на концентрациите на метотрексат в кърмата към плазмата е 0,08: 1.
Ако е необходимо лекарството да се прилага по време на кърмене, то трябва да се спре преди започване на лечението.
Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Някои ефекти, споменати в раздела "Нежелани реакции", като замаяност и умора, могат да повлияят на способността за шофиране или работа с машини.
Употреба при пациенти в напреднала възраст
Съобщава се за фатална токсичност поради погрешен дневен, а не седмичен прием, особено при пациенти в напреднала възраст. Пациентите трябва да се подчертаят, че препоръчителната доза трябва да се приема седмично за ревматоиден артрит и псориазис (вж. "Предпазни мерки при употреба").
Поради нарушена чернодробна и бъбречна функция и намалени фолатни резерви при пациенти в напреднала възраст, трябва да се обмислят намалени дози и тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани за най -ранните признаци на токсичност.
Употреба при педиатрични пациенти
Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти са установени само за противоракова химиотерапия и полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит.
Публикуваните клинични проучвания, оценяващи употребата на метотрексат при деца и юноши (т.е. пациенти на възраст от 2 до 16 години) с ювенилен идиопатичен артрит, показват безопасност, сравнима с тази, наблюдавана при възрастни с ревматоиден артрит.
Съобщава се за фатална токсичност поради грешки в интравенозните и интратекалните изчисления на дозата. Предозирането е възникнало поради грешки при интравенозно и интратекално изчисляване на дозата (особено при млади хора). Особено внимание трябва да се обърне на изчисляването на дозата (вижте "Предпазни мерки при употреба").
Следователно лекарственият продукт, съдържащ натрий, не е подходящ за лица, които трябва да спазват диета с ниско съдържание на натрий.
Консервантът на бензилов алкохол е свързан със сериозни нежелани събития, включително „синдром на задух“ и смърт при педиатрични пациенти. Симптомите включват насилствено начало на агонално дишане, хипотония, брадикардия и сърдечно -съдов колапс. Въпреки че нормалните терапевтични дози на този продукт обикновено отделят значително по -ниски количества бензилов алкохол от тези, съобщени във връзка със „синдрома на задъхване“, минималното количество бензилов алкохол, при което може да настъпи токсичност, не е известно. Рискът от токсичност на бензилов алкохол зависи от приложеното количество и способността на черния дроб да елиминира химикалите. Недоносените и с ниско тегло бебета могат да бъдат по-склонни към развитие на токсичност.
Тежка невротоксичност, често проявяваща се под формата на генерализирани или фокални гърчове, е докладвана при педиатрични пациенти с остра лимфобластна левкемия, лекувани с интравенозен метотрексат (1 g / m2).
Дозировка и начин на употреба Как да използвате Метотрексат: Дозировка
Използваните режими на дозиране варират значително от един изследовател до друг и според естеството и тежестта на заболяването.Най -новата литература и опитът на лекаря представляват някои от факторите, които могат да повлияят на избора на дозировка и продължителността на терапията.
В продължение на няколко години и при някои неопластични форми се използва висока доза метотрексат в комбинация с "спасяване" на калциев фолинат с добри резултати. Трябва обаче да се има предвид, че използването на режими с високи дози при лечението на неопластични заболявания, различни от остеосаркома, трябва да се обмисли в експериментална фаза и терапевтичното предимство на този подход не е установено. Високите дози трябва да се използват само от квалифицирани лекари и в болнични условия (за предпочитане в ракови отделения).
"Спасяване" с калциев фолинат във висока доза Метотрексат терапия.
Според най -новите придобивания, за подобряване на терапевтичния индекс на метотрексат, калциевият фолинат се използва при последователно антидотично лечение ("спасяване" с калциев фолинат). "Спасяване" с калциев фолинат, всъщност е възможно по -добър контрол на туморните форми без записване, същевременно, значително увеличаване на токсичността. "Спасяването" предвижда използването на калциев фолинат по парентерален път в първата фаза, съответстваща на антидотизма за състезание; перорално във втората фаза, в която основно влиза в действие биохимично-метаболитният компонент. "Спасителните" дози и схеми варират в зависимост от възприетия подход.По -долу са дадени някои насоки относно профила на поносимост на терапията с високи дози метотрексат, свързани с "спасяването" с калциев фолинат и таблица с общи насоки за дозирането на калциев фолинат въз основа на серумните нива на метотрексат. Препоръчително е също да се консултирате с най -новата литература.
НАСОКИ ЗА ТЕРАПИЯ НА ВИСОКА ДОЗА НА МЕТОТРЕКСАТ, АСОЦИИРАН С СПАСИТЕЛ С КАЛЦИЕВ ФОЛИНАТ
1. Приложението на метотрексат трябва да се забави (докато се възстановят нормалните граници на показаните по -долу параметри), ако:
- броят на белите кръвни клетки е по -малък от 1500 / микролитър
- броят на неутрофилите е по -малък от 200 / микролитър
- броят на тромбоцитите е по -малък от 75 000 / микролитър
- нивото на серумния билирубин е по -голямо от 1,2 mg / dl
- нивото на SGPT е над 450U
- налице мукозит (и докато лечебният процес не е очевиден)
- има постоянен плеврален излив; този излив трябва да се аспирира преди инфузията
2. Адекватната бъбречна функция трябва да бъде документирана:
- Серумният креатинин трябва да е нормален и креатининовият клирънс трябва да е по -голям от 60 ml / min. преди започване на терапията.
- Серумният креатинин трябва да се измерва преди всеки следващ курс на терапия. Ако серумният креатинин се е увеличил с 50% или повече от предишната стойност, креатининовият клирънс трябва да бъде оценен и да се установи, че той все още е над 60 ml / min (дори ако серумният креатинин все още е в нормалните граници).
3. Пациентите трябва да бъдат добре хидратирани и лекувани с натриев бикарбонат за алкализиране на урината.
- Прилагайте интравенозно 1000 ml / m2 течност в рамките на 6 часа преди началото на инфузията на метотрексат. Продължете да хидратирате пациента със 125 ml / m2 / h (3 литра / m2 / ден) по време на инфузията с метотрексат и в продължение на два дни след инфузията.
- Алкализирайте урината, за да поддържате рН над 7,0 по време на инфузия на метотрексат и терапия с калциев фолинат. Това може да се постигне чрез администриране на натриев бикарбонат през устата или чрез интравенозно приложение в отделен разтвор.
4. Измерете серумния креатинин и серумната концентрация на метотрексат 24 часа след началото на инфузията на метотрексат и поне веднъж дневно, докато нивото на метотрексат спадне под 0,05 микромола.
5. Следващата таблица предоставя общи насоки за дозиране на калциев фолинат въз основа на серумните нива на метотрексат (вижте таблицата по -долу).
Пациентите, които показват забавяне в ранната фаза на елиминиране на метотрексат, са по -склонни да развият необратима олигурична бъбречна недостатъчност. В допълнение към подходящата терапия с калциев фолинат, тези пациенти се нуждаят от продължителна хидратация и алкализиране на урината, и отблизо проследяване на състоянието на течности и електролити, докато серумните нива на метотрексат спаднат под 0,05 микромола и бъбречната недостатъчност не се разреши. Ако е необходимо, периодична хемодиализа с диализатор с висок поток може да бъде полезен при тези пациенти.
6. Някои пациенти ще имат аномалии в елиминирането на метотрексат или нарушения в бъбречната функция след прилагане на метотрексат, които са значителни, но по -малко тежки от аномалиите, описани в таблицата по -долу. Тези аномалии могат или не могат да бъдат свързани със значителна клинична токсичност. Ако се появи значителна клинична токсичност, спасяването на калциевия фолинат трябва да продължи още 24 часа (за общо 14 дози за 84 часа) в следващите курсове на терапия.Възможността пациентът да приема други лекарства, които взаимодействат с метотрексат (напр. Лекарства които могат да попречат на свързването на метотрексат със серумния албумин или неговото елиминиране) винаги трябва да се имат предвид, когато се наблюдават анормални лабораторни изследвания или клинична токсичност.
ВНИМАНИЕ: НЕ ДАВАЙТЕ КАЛЦИЕВ ФОЛИНАТ ИНТРАТЕКАЛЕН.
НАСОКИ ЗА ДОЗИРОВКА НА КАЛЦИЕВ ФОЛИНАТ КАТО СПАСИТЕЛНА ТЕРАПИЯ СЛЕД „ИЗПОЛЗВАНЕТО НА ПО -ВИСКИ ДОЗИ“ НА МЕТОТРЕКСАТ
Инструкции за употреба:
Хората, които имат контакт с лекарства за рак или работят в райони, където се използват тези лекарства, могат да бъдат изложени на тези агенти или чрез въздушен контакт, или чрез директен контакт със замърсени предмети.Потенциалните ефекти върху здравето могат да бъдат намалени чрез спазване на институционалните процедури, публикуваните насоки и местните разпоредби относно подготовката, прилагането, транспортирането и изхвърлянето на опасни лекарства. Няма общо съгласие, че всички процедури, препоръчани в насоките, са необходими и подходящи.
Метотрексат на прах за инжекционен разтвор:
Метотрексат 500 mg и Метотрексат 1 g прах за инжекционен разтвор трябва да бъдат разтворени непосредствено преди употреба съответно с 10 ml и 20 ml вода за инжекции или физиологичен разтвор или 5% разтвор на декстроза, не съдържащ консерванти. Разтвор с концентрация 50 mg / ml, разтворете бутилката, съдържаща 1 g метотрексат, с 19,4 ml течност.
Метотрексат 50 mg прах за инжекционен разтвор трябва да се разтвори непосредствено преди употреба с вода за инжекции, използвайки 20 ml вода.
Когато високи дози метотрексат се прилагат чрез интравенозна инфузия, разредете общата доза в 5% разтвор на декстроза.
За интратекално приложение, разтворете до концентрация от 1 mg / ml, като използвате подходящ стерилен разтвор, без консерванти, като физиологичен разтвор.
Разтвор на метотрексат
Ако е необходимо, разтворът може да бъде допълнително разреден, непосредствено преди употреба, с физиологичен разтвор или 5% разтвор на декстроза, не съдържащ консерванти.
Бутилките са само за еднократна употреба.
Ако се образува утайка, разтворът трябва да се изхвърли.
Не прилагайте метотрексат с други лекарства в същата инфузия.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много метотрексат
В постмаркетинговия опит са наблюдавани случаи на предозиране с метотрексат обикновено при перорално и интратекално приложение, въпреки че са докладвани случаи на предозиране с интравенозно и интрамускулно приложение.
В литературата има случаи на предозиране, при които се използва интравенозно и интратекално лечение на карбоксипептидаза G2 за ускоряване на клирънса на метотрексат.
Спрете или намалете дозата при първите признаци на язва или кървене, диария или изразена депресия на хемопоетичната система.
Симптомите на интратекално предозиране на метотрексат обикновено са неврологични, включително главоболие, гадене и повръщане, гърчове или гърчове и остра токсична енцефалопатия. В някои случаи не се съобщават симптоми.
Има съобщения за смъртни случаи от интратекално приложени свръхдози. В тези случаи се съобщава и за мозъчна херния, свързана с повишено вътречерепно налягане и остра токсична енцефалопатия.
Калциевият фолинат е показан за намаляване на токсичността и противодействие на ефектите от предозиране на метотрексат, приложено по невнимание. Прилагането на калциев фолинат трябва да започне възможно най -бързо. С увеличаване на интервала между приложението на метотрексат и началото на лечението с калциев фолинат, неговата активност в противодействието на токсичността намалява.
Калциевият фолинат, специфичен антидот на метотрексат, позволява да се неутрализират токсичните ефекти на антиметаболита върху хематопоетичната система и лигавиците на храносмилателната система. В ролята си на противоотрова, калциевият фолинат се използва в различни дози в зависимост от желания ефект.В случаите на случайно предозиране се препоръчва калциев фолинат за интравенозна инфузия (до 100 mg в рамките на 12 часа), за да се постигне състезателен ефект. ; за постигане на метаболитен биохимичен ефект се препоръчва калциев фолинат интрамускулно (10-12 mg на всеки 6 часа за 4 дози) или перорално (15 mg на всеки 6 часа за 4 дози).
В случай на случайно приложение, калциевият фолинат трябва да се прилага в дози, равни или по -големи от тези на Метотрексат в рамките на първия час; прилагането на калциев фолинат в следващите периоди е по -малко ефективно. Мониторингът на серумната концентрация на метотрексат е от съществено значение за определяне на оптималната доза и продължителност на лечението с калциев фолинат.
В случай на голямо предозиране може да се наложи хидратация и алкализиране на урината, за да се предотврати утаяването на метотрексат и / или неговите метаболити в бъбречните тубули. Не е доказано, че нито хемодиализата, нито перитонеалната диализа подобряват елиминирането на метотрексат. Съобщава се обаче за ефективен клирънс на метотрексат при използване на интермитентна хемодиализа с високо поточен диализатор.
Случайното интратекално предозиране може да изисква интензивна системна подкрепа, високи дози калциев фолинат, алкална диуреза и бърз дренаж на ликвора и вентрикулолумбална перфузия.
В случай на случайно поглъщане / прием на прекомерна доза метотрексат, незабавно уведомете Вашия лекар или отидете в най -близката болница.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на Метотрексат, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на метотрексат
Както всички лекарства, Метотрексат може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
За информация относно нежеланите реакции, свързани с метотрексат, вижте съответните раздели.
Най -честите нежелани реакции включват: улцерозен стоматит, левкопения, гадене и коремен дискомфорт. Други често съобщавани странични ефекти са: чувство на неразположение и прекомерна умора, втрисане и треска, замаяност, по -малка устойчивост към инфекции.
Първите признаци на токсичност обикновено са представени от язви на устната лигавица.
Тежестта и честотата на острите странични ефекти обикновено са свързани с дозата и честотата на приложение.
Други възможни нежелани реакции, които са докладвани с метотрексат от системен орган и по честота, са изброени по -долу. В онкологичните условия, съпътстващите лечения и съществуващите заболявания затрудняват приписването на специфична реакция към метотрексат. Вижте точка 4.4 за конкретни препратки към дългосрочни и медицински важни събития, включително тези след лечението. дози (напр. чернодробна токсичност).
Честотните категории се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100,
* изключително за инжектиране
Спазването на инструкциите, съдържащи се в листовката, намалява риска от нежелани ефекти.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Нежеланите реакции могат също да бъдат докладвани директно чрез националната система за докладване на „https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse“. Като съобщавате нежелани реакции, можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство
Срок на годност и задържане
Метотрексат на прах за инжекционен разтвор: съхранявайте при температура не по -висока от 25 ° C. Пазете от светлина и влага.
Инжекционен разтвор на метотрексат: съхранявайте при температура между 15 ° C-22 ° C. Пазете от светлина.
Срок на годност: Вижте срока на годност, отпечатан върху опаковката.
Внимание: не използвайте лекарството след срока на годност, отбелязан върху опаковката.
Посоченият срок на годност се отнася за продукта в непокътната опаковка, правилно съхраняван. Срокът на годност се отнася до последния ден от месеца.
Лекарствата не трябва да се изхвърлят чрез отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
СЪХРАНЯВАЙТЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ НА ЗНЯТ И ДОСТЪП НА ДЕЦА.
НЕ ПРЕПОРЪЧВАЙТЕ МЕТОТРЕКСАТА, АКО СТЕ БРЕМЕННИ ИЛИ УМЕНЕТЕ ДА ЗАБРЕМЕНЕТЕ.
СЪСТАВ
Метотрексат 50 mg прах за инжекционен разтвор:
Една бутилка лиофилизиран прах съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 54,84 mg еквивалентно на метотрексат 50 mg.
Помощни вещества: натриев хлорид, натриев хидроксид. Не съдържа консерванти.
Метотрексат 500 mg прах за инжекционен разтвор:
Една бутилка лиофилизиран прах съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 548,4 mg еквивалентно на метотрексат 500 mg.
Помощни вещества: натриев хидроксид. Не съдържа консерванти.
Метотрексат 1 g прах за инжекционен разтвор:
Една бутилка лиофилизиран прах съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 1,097 g еквивалентно на метотрексат 1 g.
Помощни вещества: натриев хидроксид. Не съдържа консерванти.
Метотрексат 50 mg / 2 ml инжекционен разтвор:
Бутилка от 50 mg в 2 ml съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 54,84 mg еквивалентно на метотрексат 50 mg.
Помощни вещества: натриев хидроксид, натриев хлорид, вода за инжекции. Не съдържа консерванти.
Метотрексат 500 mg / 20 ml инжекционен разтвор:
Бутилка от 500 mg в 20 ml съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 548,4 mg еквивалентно на метотрексат 500 mg.
Помощни вещества: натриев хидроксид, натриев хлорид, вода за инжекции.Не съдържа консерванти.
Метотрексат 1 g / 10 ml инжекционен разтвор:
Бутилка от 1 g в 10 ml съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 1,097 g еквивалентно на метотрексат 1 g.
Помощни вещества: натриев хидроксид, вода за инжекции. Не съдържа консерванти.
Метотрексат 5 g / 50 ml инжекционен разтвор:
Бутилка от 5 g в 50 ml съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 5.484 g еквивалентно на метотрексат 5 g.
Помощни вещества: натриев хидроксид, вода за инжекции. Не съдържа консерванти.
ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И СЪДЪРЖАНИЕ
Метотрексат 50 mg прах за инжекционен разтвор:
1 бутилка с 50 mg лиофилизиран прах
Метотрексат 500 mg прах за инжекционен разтвор:
1 бутилка от 500 mg лиофилизиран прах
Метотрексат 1 g прах за инжекционен разтвор:
1 бутилка от 1 g лиофилизиран прах
Метотрексат 50 mg / 2 ml инжекционен разтвор:
1 бутилка от 50 mg в 2 ml
Метотрексат 500 mg / 20 ml инжекционен разтвор:
1 бутилка от 500 mg в 20 ml
Метотрексат 1 g / 10 ml инжекционен разтвор:
1 бутилка от 1 g в 10 ml
Метотрексат 5 g / 50 ml инжекционен разтвор:
1 бутилка от 5 g в 50 ml.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
МЕТОТРЕКСАТ С ВИСОКА ДОЗА
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Метотрексат 50 mg прах за инжекционен разтвор:
Една бутилка лиофилизиран прах съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 54,84 mg еквивалентно на метотрексат 50 mg.
Метотрексат 500 mg прах за инжекционен разтвор:
Една бутилка лиофилизиран прах съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 548,4 mg еквивалентно на метотрексат 500 mg.
Метотрексат 1 g прах за инжекционен разтвор:
Една бутилка лиофилизиран прах съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 1,097 g еквивалентно на метотрексат 1 g.
Метотрексат 50 mg / 2 ml инжекционен разтвор:
Бутилка от 50 mg в 2 ml съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 54,84 mg еквивалентно на метотрексат 50 mg.
Метотрексат 500 mg / 20 ml инжекционен разтвор:
Бутилка от 500 mg в 20 ml съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол mg 548,4 (еквивалентно на метотрексат 500 mg).
Метотрексат 1 g / 10 ml инжекционен разтвор:
Бутилка от 1 g в 10 ml съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 1,097 g еквивалентно на метотрексат 1 g.
Метотрексат 5 g / 50 ml инжекционен разтвор:
Бутилка от 5 g в 50 ml съдържа:
Активна съставка: Метотрексат натриева сол 5.484 g еквивалентно на метотрексат 5.0 g.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
- Прах за инжекционен разтвор
- Инжекционен разтвор.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Метотрексат е показан за антинеопластично химиотерапевтично лечение на следните форми: карцином на гърдата, хориокарцином и подобни трофобластични заболявания, остра и подостра лимфна и менингиална левкемия, лимфосаркома, микоза фунгоиди.
Клиничните изследвания показват, че той е значително по -ефективен при левкемия в детска възраст, отколкото при левкемия при възрастни. В някои случаи на остра левкемия е довел до клинично подобрение и удължено време на преживяемост за период от няколко седмици до 2 години. Хематологичната картина, получена от кръвния тест и от намазките на костния мозък след прилагане на метотрексат, могат да станат почти неразличими от нормалните за различни периоди от време. Най -добрите ефекти се наблюдават при остри левкемии, характеризиращи се с наличието на силно незрели форми в костния мозък и кръвта. Докладвани са благоприятни резултати, получени с метотрексат при хориокарцином.
Метотрексат е особено показан при моно или полихимиотерапия за лечение на: остеогенен сарком, остра левкемия, бронхогенен карцином, епидермоиден карцином на главата и шията.
04.2 Дозировка и начин на приложение
Използваните режими на дозиране варират значително от един изследовател до друг и в зависимост от естеството и тежестта на заболяването.Най -новата литература и опитът на лекаря представляват някои от факторите, които могат да повлияят на избора на дозировка и продължителността на терапията.
В продължение на няколко години и при някои неопластични форми се използва висока доза метотрексат в комбинация с "спасяване" на калциев фолинат с добри резултати. Трябва обаче да се има предвид, че използването на режими с високи дози при лечението на неопластични заболявания, различни от остеосаркома, трябва да се обмисли в експериментална фаза и терапевтичното предимство на този подход не е установено. Високите дози трябва да се използват само от квалифицирани лекари и в болнични условия (за предпочитане в ракови отделения).
'Спасяване "с калциев фолинат при терапия с високи дози метотрексат.
Според най -новите придобивания, за подобряване на терапевтичния индекс на метотрексат, калциевият фолинат се използва при последователно антидотично лечение ("спасяване" с калциев фолинат). "Спасяване" с калциев фолинат, всъщност е възможно по -добър контрол на туморните форми без записване, същевременно, значително увеличаване на токсичността. "Спасяването" включва използването на калциев фолинат по парентерален път в първата фаза, съответстваща на антидотизма за състезание; перорално във втората фаза, в която основно влиза в действие биохимично-метаболитният компонент. Дозите и схемите за "спасяване" варират в зависимост от възприетия подход. По -долу са дадени някои насоки относно профила на поносимост на терапията с високи дози метотрексат, свързани с "спасяването" с калциев фолинат и таблица с редове общи насоки за дозиране на калциев фолинат въз основа на метотрексат серумни нива Препоръчително е също да се консултирате с най -новата литература.
НАСОКИ ЗА ТЕРАПИЯ НА ВИСОКА ДОЗА НА МЕТОТРЕКСАТ, АСОЦИИРАН С СПАСИТЕЛ С КАЛЦИЕВ ФОЛИНАТ
Приложението на метотрексат трябва да се забави (докато се възстановят нормалните граници на показаните по -долу параметри), ако:
• броят на белите кръвни клетки е по -малък от 1500 / микролитър
• броят на неутрофилите е по -малък от 200 / микролитър
• броят на тромбоцитите е по -малък от 75 000 / микролитър
• нивото на серумния билирубин е по -високо от 1,2 mg / dl
• нивото на SGPT е по -високо от 450 U
• налице мукозит (и докато процесът на оздравяване е очевиден)
• има постоянен плеврален излив; този излив трябва да се аспирира преди инфузията
Адекватната бъбречна функция трябва да бъде документирана:
Серумният креатинин трябва да е нормален, а креатининовият клирънс да е над 60 ml / min. преди започване на терапията.
Серумният креатинин трябва да се измерва преди всеки следващ курс на терапия. Ако серумният креатинин се е увеличил с 50% или повече от предишната стойност, креатининовият клирънс трябва да се оцени и да се установи, че той все още е над 60 ml / min (дори ако серумният креатинин все още е в нормалните граници).
Пациентите трябва да бъдат добре хидратирани и лекувани с натриев бикарбонат за алкализиране на урината.
Приложете 1000 ml / m2 течност интравенозно в рамките на 6 часа преди началото на инфузията на метотрексат. Продължете да хидратирате пациента със 125 ml / m2 / h (3 литра / m2 / ден) по време на инфузията с метотрексат и в продължение на два дни след инфузията.
Алкализирайте урината, за да поддържате рН над 7,0 по време на инфузия на метотрексат и терапия с калциев фолинат. Това може да се постигне чрез администриране на натриев бикарбонат през устата или чрез интравенозно приложение в отделен разтвор.
Измерете серумния креатинин и серумната концентрация на метотрексат 24 часа след началото на инфузията на метотрексат и поне веднъж на ден, докато нивото на метотрексат спадне под 0,05 микромола.
Следващата таблица предоставя общи насоки за дозиране на калциев фолинат въз основа на серумните нива на метотрексат (вижте таблицата по -долу).
Пациентите, които показват забавяне в ранната фаза на елиминиране на метотрексат, са по -склонни да развият необратима олигурична бъбречна недостатъчност. В допълнение към подходящата терапия с калциев фолинат, тези пациенти се нуждаят от продължителна хидратация и алкализиране на урината, и отблизо проследяване на състоянието на течности и електролити, докато серумните нива на метотрексат спаднат под 0,05 микромола и бъбречната недостатъчност не се разреши. Ако е необходимо, периодична хемодиализа с диализатор с висок поток може да бъде полезен при тези пациенти.
Някои пациенти ще имат аномалии в елиминирането на метотрексат или нарушения в бъбречната функция след прилагане на метотрексат, които са значителни, но по -малко тежки от аномалиите, описани в таблицата по -долу. Тези аномалии могат или не могат да бъдат свързани със значителна клинична токсичност. значителна клинична токсичност, спасяването на калциев фолинат трябва да продължи за допълнителни 24 часа (за общо 14 дози за 84 часа) в следващите курсове на терапия. Възможността пациентът да приема други лекарства, които взаимодействат с метотрексат (напр. лекарства, които могат да попречат на свързването на метотрексат със серумния албумин или неговото елиминиране) винаги трябва да се имат предвид, когато се наблюдават анормални лабораторни изследвания или клинична токсичност.
ВНИМАНИЕ: НЕ ДАВАЙТЕ КАЛЦИЕВ ФОЛИНАТ ИНТРАТЕКАЛЕН.
НАСОКИ ЗА ДОЗИРОВКА НА КАЛЦИЕВ ФОЛИНАТ КАТО СПАСИТЕЛНА ТЕРАПИЯ СЛЕД „ИЗПОЛЗВАНЕТО НА ПО -ВИСКИ ДОЗИ“ НА МЕТОТРЕКСАТ
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Метотрексат е противопоказан по време на бременност. Употребата му при бременни жени може да причини тератогенни ефекти, смърт на плода, ембриотоксичност и аборт. При лечението на неопластични заболявания трябва да се използва само ако потенциалните ползи надвишават риска за плода.
Жените в детеродна възраст не трябва да започват терапия с метотрексат, докато не бъде изключена бременността; те трябва да бъдат напълно информирани за сериозните рискове за плода, ако по време на лечението с метотрексат настъпи бременност. Ако някой от партньорите се лекува с метотрексат, бременността трябва да се избягва. Оптималният интервал от време между двамата партньори, прекратили лечението с Метотрексат и забременяването, все още не е ясно установен (вж. 4.4). Препоръките относно интервалите от време, взети от публикуваната литература, варират от 3 месеца до една година.
Метотрексат се намира в кърмата при хора. Метотрексат е противопоказан при кърмещи жени поради потенциала му да предизвика сериозни нежелани реакции при кърмачето.
Най -високото съотношение на концентрациите на метотрексат в кърмата към плазмата е 0,08: 1.
Съставите и разредителите на метотрексат, които съдържат консерванти, не трябва да се използват за интратекално приложение или за високи дози терапия с метотрексат.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Общ
Метотрексат има потенциал да предизвика тежки токсични реакции, обикновено свързани с дозировката.
Съобщава се за фатална токсичност поради грешки в интравенозните и интратекалните изчисления на дозата. Специално внимание трябва да се обърне на изчисляването на дозата.
Поради възможността от тежки токсични реакции (които могат да бъдат фатални) Метотрексат трябва да се използва само в случаи на рак с риск от смърт.
Съобщавани са случаи на смърт при употребата на Метотрексат за лечение на злокачествени новообразувания.Поради възможността от тежки токсични реакции пациентът трябва да бъде информиран от лекаря за рисковете и трябва да остане под непрекъснат медицински контрол.
Метотрексат е противопоказан по време на бременност. Употребата му при бременни жени може да причини тератогенни ефекти, смърт на плода, ембриотоксичност и аборт. При лечението на неопластични заболявания той трябва да се използва само ако потенциалните ползи надвишават риска за плода.Жените в детеродна възраст не трябва да започват терапия с Метотрексат, докато не бъде изключена бременността; те трябва да бъдат напълно информирани за сериозните рискове за плода, ако по време на лечението с метотрексат настъпи бременност. Ако някой от партньорите се лекува с метотрексат, бременността трябва да се избягва. Оптималният интервал от време между двамата партньори, прекратили лечението с Метотрексат и забременяването, все още не е ясно установен (вж. 4.3). Препоръките относно интервалите от време, взети от публикуваната литература, варират от 3 месеца до една година. Използването на високите дози метотрексат, препоръчани при лечението на остеосаркома, изисква специално внимание. Метотрексат може да причини увреждане на бъбреците, което може да доведе до остра бъбречна недостатъчност. Препоръчва се изключително внимание да се обърне на бъбречната функция, включително адекватна хидратация, алкализиране на урината, дозиране на метотрексатемия и оценка на бъбречната функция.
Схемите с високи дози за други злокачествени заболявания се считат за експериментални и терапевтично предимство не е установено. Състави на метотрексат и разредители, които съдържат консерванти, не трябва да се използват за интратекално приложение или за високодозова терапия с метотрексат.
Лекарят трябва да бъде добре информиран за различните характеристики на лекарството и неговата клинична употреба.
Пациентите, подложени на лечение с метотрексат, трябва да бъдат внимателно наблюдавани, за да се идентифицират и оценят признаците и симптомите на възможни токсични или странични ефекти възможно най -скоро. Мониторингът преди лечението и периодичните хематологични проверки са необходими за употребата на Метотрексат в химиотерапията, поради възможния потискащ ефект върху хемопоетичната функция, дължащ се на лекарството.Това може да възникне внезапно по всяко време и дори при ниски дози.
Всяко рязко намаляване на броя на кръвните клетки показва, че приложението на лекарството трябва незабавно да се преустанови и да се започне подходяща терапия.При пациенти с рак и съществуваща аплазия на костния мозък, левкопения, тромбоцитопения или анемия, продуктът трябва да се използва с повишено внимание и само ако е строго необходимо Метотрексат се екскретира главно през бъбреците.Терапията с метотрексат при пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се извършва с изключително внимание и при намалени дозировки, тъй като нарушената бъбречна функция намалява елиминирането на метотрексат. Употребата му, при наличие на нарушена бъбречна функция, може да причини опасно повишаване на серумните нива на лекарството и следователно допълнително влошаване на съществуващо бъбречно увреждане. Бъбречният статус на пациента трябва да се определи преди и по време на терапията с Метотрексат, протичащ с голямо внимание, ако се установи тежка бъбречна недостатъчност. В този случай дозата трябва да се намали или лекарството да се спре, докато бъбречната функция се подобри.
Метотрексат причинява хепатотоксичност, чернодробна фиброза и цироза, но обикновено след продължителна употреба.
Често се наблюдава остро начало на повишаване на чернодробните ензими; те обикновено са преходни и безсимптомни и също така не изглеждат предсказващи последващо чернодробно заболяване. Чернодробната биопсия след продължителна употреба често показва хистологични промени и са докладвани фиброза и цироза.
Времето на кървене, времето на съсирване и определянето на кръвната група трябва да се извършат преди трансфузия или операция.
Метотрексат се абсорбира частично след серумния албумин и неговата токсичност може да се увеличи след изместването, предизвикано от някои лекарства, като салицилати, сулфонамиди, дифенилхидантоин и различни антибактериални средства, като тетрациклини, хлорамфеникол и паракиселина. . Тези лекарства, особено салицилати и сулфонамиди, независимо дали са антибактериални, хипогликемични или диуретични, не трябва да се прилагат едновременно с метотрексат, докато не се установи значението и значението на тези клинични данни. Витаминните препарати, съдържащи фолиева киселина или нейните производни, могат да променят отговора на метотрексат до нейната пълна неутрализация.
Елиминирането на метотрексат от "третото пространство" (напр. Плеврален излив или асцит) става бавно, което води до удължаване на крайния плазмен полуживот и неочаквана токсичност. При пациенти със значително натрупване на течност в третото пространство е препоръчително да се аспирира изливът преди лечението с метотрексат и да се проследяват плазмените нива.
Метотрексат трябва да се използва с изключително внимание при наличие на инфекции, пептична язва, язвен колит, изтощение и при много млади или много възрастни пациенти. Диария и улцерозен стоматит изискват преустановяване на лечението, в противен случай може да настъпи хеморагичен ентерит и смърт след чревна перфорация.
Ако по време на терапията настъпи тежка левкопения, може да настъпи бактериална инфекция; в този случай е препоръчително да се преустанови употребата на лекарството и да се започне адекватна антибиотична терапия. При тежка депресия на активността на костния мозък се налага преливане на кръв или тромбоцити.
Подобно на други цитотоксични лекарства, метотрексат може да предизвика "синдром на туморен лизис" при пациенти с бързо нарастващи тумори. Подходящите общи и фармакологични поддържащи мерки могат да предотвратят или облекчат това усложнение.
Съобщава се за неочаквано тежко (понякога фатално) потискане на активността на костния мозък, апластична анемия и стомашно -чревна токсичност при едновременно приложение на метотрексат (обикновено във високи дози) и НСПВС.
Белодробно заболяване, индуцирано от метотрексат, включително остра или хронична интерстициална интерстициална пневмония, може да възникне по всяко време по време на терапията; съобщава се за ниски дози. Това не винаги е напълно обратимо и са докладвани фатални резултати. Белодробните симптоми (особено суха, непродуктивна кашлица) може да изискват преустановяване на лечението и внимателно изследване.
Установено е, че метотрексат може да окаже имуносупресивно действие; този ефект трябва да се има предвид при оценката на употребата на лекарството, когато имунологичният отговор при пациент може да бъде важен или съществен.
Пациентите на метотрексат трябва да бъдат наблюдавани внимателно. Метотрексат може да причини тежка токсичност. Във всеки случай, когато Метотрексат се използва в химиотерапията, лекарят трябва да прецени необходимостта и полезността на препарата по отношение на риска от токсични ефекти или странични ефекти. Токсичните ефекти могат да бъдат свързани, по честота и тежест, с дозата или до честотата на приложение, но токсичността е наблюдавана при всички дози и може да се появи по всяко време по време на лечението. Повечето нежелани реакции са обратими, ако бъдат диагностицирани рано. подходящо лечение (вж. Предозиране). Ако е необходимо, такова лечение може да включва използването на калциев фолинат и / или периодична хемодиализа с високо поточен диализатор. необходимостта от лекарството и с повишено внимание към възможността жлъчен рецидив на токсичност.
Трябва да се има предвид, че по време на терапия с високи дози метотрексат е от съществено значение да се осигури диуреза от най-малко 2 литра за 24 часа и рН на урината не по-малко от 6,5.
Метотрексат може да причини тежка депресия на хематопоетичната тъкан и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с увреждане на костния мозък и предишна или съпътстваща широколентова лъчетерапия. Всички пациенти, подложени на терапия с метотрексат, трябва да бъдат внимателно проследявани и трябва да се отбележи, че следните симптоми са прояви на неговата токсичност: стомашно -чревни язви и кръвоизливи, включително стоматит, депресия на костния мозък, засягащи главно елементите на бялата серия, и алопеция. По принцип при всеки индивид токсичността е пряко свързана с дозата.
Злокачествени лимфоми могат да се появят при пациенти, получаващи ниски дози метотрексат, които могат да регресират след прекратяване на лечението с метотрексат и следователно може да не се наложи цитотоксично лечение. Първо прекратете приема на метотрексат и ако лимфомът не регресира, започнете подходящо лечение.
Метотрексат, прилаган едновременно с лъчетерапия, може да увеличи риска от некроза на меките тъкани и остеонекроза.
Метотрексат трябва да се прилага под личния и строг надзор на лекаря, който не трябва да предписва на пациента еднократно количества, по-големи от дозата, необходима за 6-7 дни терапия. Всяка седмица трябва да се прави пълна кръвна картина. Дозата трябва да се преустанови или да се намали дозата веднага след появата на първите признаци на язва, кръвоизлив, диария или значителна депресия.
Метотрексат, подобно на повечето противоракови и имуносупресивни лекарства, е показал канцерогенни свойства при животни при определени експериментални условия. Метотрексат трябва да се използва само от лекари, които имат опит в областта на антиметаболитите.
Пациентите трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове и ползи от употребата на метотрексат (включително първоначалните симптоми и признаци на токсичност), необходимостта от бърза консултация с лекаря, ако е необходимо, и необходимостта от внимателно проследяване, включително медицински тестове. Лаборатория за наблюдение токсичност Рискът от ефекти върху репродуктивната функция трябва да се обсъди с пациенти, както жени, така и мъже, които се лекуват с метотрексат.
Състоянията на дефицит на фолиева киселина могат да увеличат токсичността на метотрексат.
Поносимост
Стомашно -чревна система
Ако се появи повръщане, диария, стоматит, водещ до дехидратация, метотрексатът трябва да се преустанови до отзвучаване на симптомите.
Хематопоетична система
Метотрексат може да потисне хематопоезата и да причини анемия, апластична анемия, панцитопения, левкопения, неутропения и / или тромбоцитопения. Метотрексат трябва да се използва с повишено внимание, особено при пациенти със злокачествени заболявания и съществуващ хемопоетичен дефицит. Метотрексат трябва да се продължи само ако потенциалните ползи надвишава риска от тежка миелосупресия.
Чернодробна система
Метотрексат причинява остър хепатит и хронична хепатотоксичност (фиброза и цероза). Хроничната токсичност е потенциално фатална и обикновено се проявява след продължителна употреба (обикновено 2 години или повече) и след обща кумулативна доза от най -малко 1,5 грама.В проучвания, проведени върху пациенти с псориазис , хепатотоксичността изглежда е функция от общата кумулативна доза и изглежда се увеличава от алкохолизма, затлъстяването, диабета и старостта. Преходни аномалии на чернодробните параметри често се наблюдават след прилагане на метотрексат и обикновено не представляват причина за промяна на лечението. Продължителните чернодробни аномалии и / или понижаване на серумния албумин могат да показват тежка чернодробна токсичност.
Ако резултатите от чернодробната биопсия показват леки промени (скала на Roenigk I, II, IIIa), терапията с метотрексат може да бъде продължена чрез наблюдение на пациента съгласно горепосочените препоръки. Лечението с метотрексат трябва да се преустанови при всички пациенти, които показват постоянни аномалии на чернодробната функция и отказват да се подложат на чернодробна биопсия, и при всички пациенти, при които чернодробната биопсия показва умерени до тежки промени (скала на Roenigk IIIb или IV).
Имунологични състояния
Метотрексат трябва да се използва с изключително внимание при наличие на активни инфекции и обикновено е противопоказан при пациенти с явни или лабораторно доказани синдроми на имунодефицит.
Имунизация
Имунизацията може да бъде неефективна по време на метотрексат. Имунизацията с живи вирусни ваксини обикновено не се препоръчва. Съобщавани са случаи на разпространение на ваксинална инфекция след имунизация с вируса на едра шарка при пациенти, получаващи метотрексат.
Инфекции
Може да възникне пневмония (която в някои случаи може да доведе до дихателна недостатъчност). При лечение с метотрексат могат да възникнат животозастрашаващи опортюнистични инфекции, особено пневмония Pneumocystis carinii. Когато пациентът има белодробни симптоми, винаги трябва да се има предвид възможността за пневмония на Penumocystis carinii.
Нервна система
Съобщавани са случаи на левкоенцефалопатия след интравенозно приложение на метотрексат при пациенти, подложени на черепно -гръбначно облъчване. Тежка невротоксичност, често проявяваща се като фокални или генерализирани гърчове, се съобщава с неочаквано повишена честота при педиатрични пациенти с остра лимфобластна левкемия, лекувани с междинни дози метотрексат, прилагани интравенозно (1 g / m2). При симптоматични пациенти микроангиопатична левкоенцефалопатия и / или калцификации често се наблюдават при проучвания, използващи диагностични образни методи. Съобщава се и за хронична левкоенцефалопатия при пациенти, които многократно са получавали високи дози метотрексат с калциев фолинат, дори без облъчване на черепа. Има и случаи на левкоенцефалопатия при пациенти, приемащи перорален метотрексат. Премахването на метотрексат не винаги води до пълно възстановяване.
Наблюдава се преходен остър неврологичен синдром при пациенти, лекувани с високи дози. Проявите на този неврологичен синдром могат да включват поведенчески аномалии, фокални сензорно-двигателни признаци, включително преходна слепота и анормални рефлекси. Точната причина не е известна.
След интратекална употреба на метотрексат, токсичността, която може да възникне в централната нервна система, може да бъде класифицирана, както следва: остър химически арахноидит, проявяващ се със симптоми като главоболие, болки в гърба, скованост на шията и треска; подостра миелопатия, характеризираща се например с парапареза / параплегия, свързана с засягане на един или повече корени на гръбначния нерв; хронична левкоенцефалопатия, проявяваща се например със объркване, раздразнителност, сънливост, атаксия, деменция, гърчове и кома. централната нервна система може да бъде прогресивна и дори фатална. След интратекално приложение на метотрексат трябва да се проследяват признаците на невротоксичност (менингеално дразнене, постоянна или преходна пареза, енцефалопатия).
Интратекалното и интравенозно приложение на метотрексат може да причини остър енцефалит и остра енцефалопатия с фатален изход.
Има съобщения за пациенти с перивентрикуларен лимфом на централната нервна система, които развиват мозъчна херния при интратекално приложение на метотрексат.
Дихателната система
Белодробните признаци и симптоми, например суха непродуктивна кашлица, треска, кашлица, гръдна болка, диспнея, хипоксемия и рентгенов инфилтрат на гръдния кош, или неспецифична пневмония, възникнали по време на лечението с метотрексат, могат да показват потенциално вредни наранявания и да изискват преустановяване на лечението и внимателно наблюдение. Белодробните лезии могат да възникнат при всяка доза. Трябва да се изключи инфекция (включително пневмония).
Тестовете за белодробна функция могат да бъдат полезни, ако се подозира белодробно заболяване, особено ако са налични изходни данни.
Пикочна система
Метотрексат може да причини увреждане на бъбреците, което може да доведе до остра бъбречна недостатъчност. Препоръчва се изключително внимание да се обърне на бъбречната функция, включително адекватна хидратация, алкализиране на урината, дозиране на метотрексатемия и оценка на бъбречната функция.
Кожа
Сериозни, понякога фатални кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и еритема мултиформе, са съобщени след еднократни или многократни дози метотрексат.
Реакциите настъпват в рамките на няколко дни след орално, интрамускулно, интравенозно или интратекално приложение на метотрексат. Съобщава се за излекуване с прекратяване на лечението.
Лабораторни изследвания
Общ
Следните лабораторни тестове трябва да се извършат за правилна клинична оценка на пациентите, които ще преминат или преминат терапия с метотрексат: пълна кръвна картина с брой на тромбоцитите, хематокрит, анализ на урината, тест за бъбречна функция и тест за чернодробна функция. Освен това трябва да се направи рентгенова снимка на гръдния кош. Целта на тези тестове е да се установи наличието на някакви дисфункции и е необходимо те да се проведат преди, по време и в края на терапията. По -често проследяване може да бъде показано и в началото на терапията или при промяна на дозата, или по време на периоди на повишен риск от високи кръвни нива на метотрексат (напр. Дехидратация). Пълна кръвна картина трябва да се прави всеки ден през първия месец от терапия и 3 пъти седмично след това. Може да бъде полезно или важно да се извърши чернодробна биопсия или биопсия на костен мозък по време на продължителна терапия или при високи дози.
Тест за белодробна функция
Тестовете за белодробна функция могат да бъдат полезни, ако се подозира белодробно заболяване, особено ако са налични изходни данни
Серумни нива на метотрексат
Мониторингът на серумните нива на метотрексат може значително да намали неговата токсичност и смъртност. Пациентите със следните състояния са предразположени към развитие на високи или продължителни нива на метотрексат и се възползват от периодичен мониторинг на нивата: плеврален излив, асцит, запушване на стомашно -чревния тракт, предишна терапия с цисплатин, дехидратация, ацидурия, нарушена бъбречна функция.
Някои пациенти може да имат продължителен клирънс на метотрексат при липса на тези характеристики. Важно е пациентите да бъдат идентифицирани в рамките на 48 часа, тъй като токсичността на метотрексат може да не е обратима, ако спасяването на калциевия фолинат се забави за повече от 42-48 часа.
Методът за наблюдение на концентрациите на метотрексат варира от център до център.
Мониторингът на концентрациите на метотрексат трябва да включва определяне на нивата на метотрексат на 24, 48 или 72 часа и оценка на скоростта на намаляване на концентрациите на метотрексат (или определяне колко дълго да продължи спасяването с калциев фолинат).
Употреба при пациенти в напреднала възраст:
Поради нарушена чернодробна и бъбречна функция и намалени фолатни резерви при пациенти в напреднала възраст, трябва да се обмислят намалени дози и тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани за най -ранните признаци на токсичност.
Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти са установени само за противоракова химиотерапия. Съобщава се за фатална токсичност поради грешки при интравенозно и интратекално изчисляване на дозата.Специално внимание трябва да се обърне на изчисляването на дозата.
Следователно лекарственият продукт, съдържащ натрий, не е подходящ за лица, които трябва да спазват диета с ниско съдържание на натрий.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Салицилици, някои сулфонамиди, пара-амино-бензоена киселина (PABA), фенилбутазон, дифенилхидантоин, тетрациклини и хлорамфеникол могат да изместят метотрексат от свързването с плазмените протеини.
Метотрексат се свързва частично със серумния албумин и токсичността може да се увеличи чрез изместване, причинено от други силно свързващи лекарства към плазмените протеини, като салицилати, фенилбутазон, фенитоин и сулфонамиди.
Тъй като метотрексат се елиминира непроменен чрез бъбречна екскреция след гломерулна филтрация, активна тубулна секреция, както и пасивна тубулна реабсорбция, всяко нефротоксично лекарство може да намали бъбречната екскреция на метотрексат.Поради това по време на лечението с метотрексат е добра практика тези лекарства да не се прилагат. Бъбречният тръбен транспорт на метотрексат се намалява от пробенецид, употребата на метотрексат с това лекарство трябва да се следи внимателно. Фенилбутазон в комбинация с метотрексат в някои случаи е причинил токсичност с повишена температура и кожни язви, депресия на костния мозък и смърт при септицемия. Механизмът на това действие е троен: изместване на метотрексат от свързване с плазмените протеини, инхибиране на бъбречната тубулна секреция и потискане на костния мозък. Освен това изглежда, че фенилбутазон причинява увреждане на бъбреците, което може да доведе до натрупване на метотрексат.
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) не трябва да се дават преди или заедно с високи дози на метотрексат, като тези, използвани при лечението на остеосаркома. Съобщава се, че едновременното приложение на НСПВС с терапия с високи дози Метотрексат увеличава и удължава серумните нива на метотрексат с течение на времето, което води до смърт поради тежка хематологична и стомашно -чревна токсичност (вж. 4.4).
Метотрексат в комбинация с лефлуномид може да увеличи риска от панцитопения
Съобщава се, че НСПВС и салицилатите намаляват тубулната секреция на метотрексат при животински модел и могат да усилят неговата токсичност чрез увеличаване на метотрексатемията. Поради това трябва да се внимава в случай на едновременно приложение на НСПВС или салицилати с по -ниски дози метотрексат (вж. 4.4).
При лечение на пациенти с остеосаркома трябва да се внимава при прилагане на високи дози метотрексат в комбинация с потенциално нефротоксичен химиотерапевтичен агент (напр. Цисплатин). Клирънсът на метотрексат се намалява от цисплатин.
Пероралните антибиотици като тетрациклини, хлорамфеникол и широкоспектърни стомашно-чревни (не абсорбиращи се) антибиотици могат да намалят чревната абсорбция на метотрексат или да попречат на ентерохепаталната циркулация чрез инхибиране на чревната флора и потискане на метаболизма на лекарството от бактерии.
Пеницилини и сулфонамиди могат да намалят бъбречния клирънс на метотрексат; При ниски и високи дози са наблюдавани повишени серумни концентрации на метотрексат със съпътстваща хематологична и стомашно -чревна токсичност. Следователно употребата на метотрексат с пеницилини трябва да се следи отблизо.
Потенциалното повишаване на хепатотоксичността, свързано с едновременното приложение на метотрексат с други хепатотоксични средства, не е оценено. В такива случаи обаче е докладвана хепатотоксичност. Следователно, пациентите на метотрексат, приемащи други потенциално хепатотоксични лекарства (напр. Лефлуномид, азатиоприн, ретиноиди, сулфасалазин), трябва да бъдат наблюдавани внимателно за възможен повишен риск от хепатотоксичност.
Метотрексат може да намали клирънса на теофилин; нивата на теофилин трябва да се проследяват, когато се прилагат едновременно с метотрексат.
В редки случаи се съобщава, че триметоприм / сулфаметоксазол увеличава потискането на костния мозък при пациенти, лекувани с метотрексат, вероятно поради намалена тубулна секреция и / или допълнителен антифолен ефект.
Метотрексат повишава плазмените нива на меркаптопурини. Следователно комбинацията от метотрексат и меркаптопурин може да изисква корекция на дозата.
Витаминните препарати, които съдържат фолиева киселина или производни, могат да намалят отговора на системно прилаган метотрексат, но състоянията на дефицит на фолиева киселина могат да увеличат токсичността на метотрексат. Високите дози левковорин могат да намалят ефикасността на метотрексат, прилаган интратекално.
Метотрексат, прилаган едновременно с лъчетерапия, може да увеличи риска от некроза на меките тъкани и остеонекроза.
04.6 Бременност и кърмене
Вижте точки 4.3 и 4.4.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Някои ефекти, споменати в точка 4.8, като замаяност и умора, могат да повлияят на способността за шофиране или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции
Най -честите нежелани реакции включват: улцерозен стоматит, левкопения, гадене и коремен дискомфорт. Други често съобщавани странични ефекти са: чувство на неразположение и прекомерна умора, втрисане и треска, замаяност, по -малка устойчивост към инфекции. Тежестта и честотата на острите странични ефекти обикновено са свързани с дозата и честотата на приложение.
Други възможни нежелани реакции са изброени по -долу. В онкологичната картина, едновременното лечение и съществуващо разстройство затрудняват приписването на специфична реакция на метотрексат.
Кожа: еритематозен обрив, мултиформен еритем, токсична епидермална некролиза (синдром на Лайел), синдром на Стивънс-Джонсън, кожна некроза, ексфолиативен дерматит, кожни язви, сърбеж, уртикария, фоточувствителност, промени в пигментацията, алопеция, екхимоза, телеангиектазия, акне, фурункулоза, поява възли.
Нарушения на лимфната система и кръвта: потискане на активността на костния мозък, потискане на хематопоезата, левкопения, панцитопения, неутропения, тромбоцитопения, агранулоцитоза, еозинофилия, анемия, хипогаммаглобулинемия, кръвоизливи на различни места, септицемия, апластична анемия, реверсивна лимфоменоза (реверсивна лимфопения)
Нарушения на метаболизма и храненето: диабет.
Храносмилателната система: панкреатит, ентерит, гингивит, фарингит, стоматит, анорексия, гадене, повръщане, диария, хематемеза, мелана, стомашно -чревна язва и кръвоизлив, чернодробна токсичност, водеща до остра чернодробна атрофия, некроза, мастна дегенерация, хронична фиброза или цироза остър хепатит, редуциращ серум нива на албумин, повишаване на чернодробните ензими, чернодробна недостатъчност.
Урогенитална система: тежка нефропатия / бъбречна недостатъчност, азотемия, цистит, хематурия, промени в овогенезата или сперматогенезата, преходна олигоспермия, менструални нарушения, левкорея, вагинално течение, дизурия, стерилитет, аборт, малформации на плода, загуба на либидо, импотентност, безплодие.
Нарушения на нервната система: главоболие, сънливост, замъглено зрение, нарушения на говора, включително дизартрия и афазия, левкоенцефалопатия (след перорално приложение), хемипареза, пареза и конвулсии (само след парентерално приложение). Преходно когнитивно разстройство, промени в настроението, необичайни усещания на главата, епизоди на левкоенцефалопатия / енцефалопатия (само след парентерално приложение) са съобщени при схеми с ниски дози. -артериална катетеризация След интратекално приложение са установени конвулсии, парези, повишено налягане на цереброспиналната течност.
Нарушения на имунната система: анафилактоидни реакции, хипогаммаглобулинемия.
Сърдечно-кръвоносна система: перикардит, перикарден излив, хипотония и тромбоемболични събития (включително артериална тромбоза, мозъчна тромбоза, дълбока венозна тромбоза, тромбоза на вените на ретината, тромбофлебит и белодробна емболия), васкулит.
Инфекции и инвазии: Съобщавани са случаи на опортюнистични инфекции, включително фатални, при пациенти, получаващи метотрексат терапия за неопластични и не-неопластични заболявания. Най -честата инфекция е пневмония, включително пневмония на Pneumocystis carinii. Други докладвани инфекции включват нокардиоза, хистоплазмоза, криптококоза, херпес зостер, херпес симплекс и дисеминиран херпес симплекс; фатален сепсис, цитомегаловирусни инфекции, включително цитомегаловирусна пневмония.
Психични разстройства: промени в настроението, преходна когнитивна дисфункция.
Очен апарат: конюнктивит, тежки промени в зрението с неизвестна етиология,
временна слепота / загуба на зрение, замъглено зрение.
Доброкачествени и злокачествени новообразувания (включително кистозни форми и полипи): лимфоми, включително обратим лимфом, синдром на туморен лизис (само след парентерално приложение).
Бременност, перинатален период и пуерперий: аномалии на плода, смърт на плода, аборт.
Дихателната система: белодробна фиброза; интерстициална пневмония, включително смърт и понякога хронична обструктивна белодробна болест, алвеолит, интерстициална, фарингит.
Други странични ефекти: артралгия / миалгия, метаболитни промени, диабет, остеопороза, протеинурия, синдром на туморен лизис, некроза на меките тъкани и остеонекроза, клетъчна атипия на различни тъкани, болезнени ерозии на псориатични плаки, стрес фрактури. Съобщавани са също анафилактоидни реакции и внезапна смърт.
04.9 Предозиране
В постмаркетинговия опит са наблюдавани случаи на предозиране с метотрексат обикновено при перорално и интратекално приложение, въпреки че са докладвани случаи на предозиране с интравенозно и интрамускулно приложение.
Симптомите на интратекално предозиране на метотрексат обикновено са неврологични, включително главоболие, гадене и повръщане, гърчове или гърчове и остра токсична енцефалопатия. В някои случаи не се съобщават симптоми. Има съобщения за смъртни случаи от интратекално приложени свръхдози. В тези случаи се съобщава и за мозъчна херния, свързана с повишено вътречерепно налягане и остра токсична енцефалопатия.
В литературата има случаи на предозиране, при които е използвано интравенозно и интратекално лечение на карбоксипетидаза G2 за ускоряване на клирънса на метотрексат.
Спрете или намалете дозата при първите признаци на язва или кървене, диария или изразена депресия на хемопоетичната система.
Калциевият фолинат е показан за намаляване на токсичността и противодействие на ефектите от неволно приложено предозиране на метотрексат. Прилагането на калциев фолинат трябва да започне възможно най -бързо. С увеличаване на интервала между приложението на метотрексат и началото на лечението с калциев фолинат, неговата активност в противодействието на токсичността намалява.
Калциевият фолинат, специфичен антидот на метотрексат, позволява да се неутрализират токсичните ефекти на антиметаболита върху хематопоетичната система и лигавиците на храносмилателната система. Като антидот, калциевият фолинат се използва в различни дози в зависимост от клиничния ефект, който трябва да се получи.В случай на случайно предозиране се препоръчва калциев фолинат чрез интравенозна инфузия (до 100 mg в рамките на 12 часа) за постигане на състезателен ефект; за постигане на метаболитен биохимичен ефект се препоръчва калциев фолинат интрамускулно (10-12 mg на всеки 6 часа за 4 дози) или перорално (15 mg на всеки 6 часа за 4 дози).
В случай на случайно приложение, калциевият фолинат трябва да се прилага в дози, равни или по -големи от тези на Метотрексат в рамките на първия час; прилагането на калциев фолинат в следващите периоди е по -малко ефективно. Мониторингът на серумната концентрация на метотрексат е от съществено значение за определяне на оптималната доза и продължителност на лечението с калциев фолинат.
В случай на голямо предозиране може да се наложи хидратация и алкализиране на урината, за да се предотврати утаяването на метотрексат и / или неговите метаболити в бъбречните тубули. Не е доказано, че нито хемодиализата, нито перитонеалната диализа подобряват елиминирането на метотрексат. Съобщава се обаче за ефективен клирънс на метотрексат при използване на интермитентна хемодиализа с високо поточен диализатор.
Случайното интратекално предозиране може да изисква интензивна системна подкрепа, високи дози калциев фолинат, алкална диуреза и бърз дренаж на ликвора и вентрикуло-лумбална перфузия.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични
ATC код: L01BA01
Метотрексатът е конкурентен антагонист на фолиевата киселина.Механизмът на действие на метотрексат на молекулярно ниво е троен: изчерпване на вътреклетъчния фолат чрез инактивиране на дихидрофоликоредуктаза; директно инхибиране на тимидилатосинтетазата; инхибиране на фолат-зависими ензими, участващи в пуриновата неосинтеза. Той се свързва силно, но обратимо с дихидрофоликоредуктазата, като по този начин инхибира ензимното превръщане на фолиевата киселина в тетрахидрофолик. Този ензимен арест води до изчерпване на редуцираните фолати, необходими за прехвърлянето на моно-въглеродни единици в много биохимични реакции, включващи биосинтеза на тимидилова киселина ( нуклеотид, специфичен за ДНК) и прекурсор на инозинова киселина на пурините, необходими за синтеза както на ДНК, така и на РНК.Но инхибирането на синтеза на тимидилова киселина е най -важният механизъм на цитотоксичност на метотрексат. Следователно метотрексат пречи на синтеза и възстановяването на ДНК и репликацията на клетките.
Механизмът на действие на метотрексат е тясно свързан с клетъчния цикъл, действащ преди всичко по време на синтеза на ДНК в S фазата; всъщност тези бързо размножаващи се клетъчни тъкани с висока фракция на растеж (клетки в цикъл) са най -чувствителни към цитотоксичните ефекти на метотрексат.
Активно пролифериращите тъкани като ракови клетки, клетки от костен мозък, ембрионални клетки, устна и чревна лигавица и клетки на пикочния мехур обикновено са по -чувствителни към този ефект от метотрексат. Когато клетъчната пролиферация в туморните тъкани е по -голяма от тази в повечето нормални тъкани, метотрексат може да увреди туморния растеж, без да причинява необратимо увреждане на нормалните тъкани.
Високодозовият метотрексат, последван от спасяване на калциев фолинат, се използва като част от лечението на пациенти с неметастатичен остеосаркома. Първоначалната обосновка за терапията с високи дози метотрексат се основава на селективно спасяване. На калциев фолинат от нормалните тъкани. Още последните данни показват, че високите дози метотрексат могат също да преодолеят резистентността към метотрексат, причинена от нарушени активни транспортни механизми, намален афинитет на дихидрофолатредуктаза към метотрексат, повишени нива на дихидрофолатредуктаза, дължащи се на „генна амплификация, или намалена полиглутамация на метотрексат. Настоящият механизъм на действие е неизвестен.
Ниските дози метотрексат са в състояние да задържат S-фазата на левкемични миелобласти за приблизително 20 часа, докато не са активни върху клетки G1, G2 или М-фаза. По-високите дози метотрексат (> 30 mg / m2) спират миелобластите от S-фаза за повече повече от 48 часа и забавят преминаването на клетките от фазата G2 към фазата S.
Метотрексат също инхибира протеиновия синтез, тъй като редуцираните фолати действат като кофактори за взаимовръзката на аминокиселините глицин в серин и хомоцистеин в метионин. Това може да е механизмът, който обяснява действието на високите дози метотрексат при спиране на G1-фазовите клетки. Фоликоредуктазата е вторична цел, когато концентрацията на вътреклетъчния метотрексат е висока; при тези специфични условия тимидилатосинтетазата и пуриновата неосинтеза стават основната цел и именно тази химическа лезия е отговорна за незабавната цитолиза.
Всъщност фоликоредуктазата представлява "рецептор с висок афинитет" за метотрексат, докато ензимите, участващи в биосинтеза на пурин и тимидилатосинтетазата, се държат като "рецептори с нисък афинитет".
05.2 Фармакокинетични свойства
След прилагане на високи дози метотрексат от 50 до 200 mg / kg средните плазмени пикове, вариращи между 0,14 mM и 1 mM, в зависимост от дозозависимата тенденция, се достигат по време на 6-часовата инфузия. „използването на конвенционални дози, има трифазна тенденция с период на полуразпад в първата фаза от около 45“, съответстващ на фазата на разпределение; полуживотът на втората фаза е променлив между 2 и 3 часа и съответства до бъбречния клирънс; полуживотът на последната фаза е 8-12 часа; удължаването на тази фаза представлява комбиниран ефект на освобождаване от клетъчните отделения, от ентеро-чернодробната циркулация и реабсорбция от бъбречните тубули. След интратекално, интрамускулно или интраперитонеално приложение, кръвен пик настъпва на 15-30 ". Когато лекарството се прилага интратекално, то напуска цереброспиналната течност доста бавно и плазмените нива се поддържат 2 до 3 пъти по -дълго, отколкото след интравенозно приложение. Следователно, интратекалното приложение може да доведе до по -голяма токсичност от парентералното приложение.
При дози от 30 mg / m2 или по -ниски, метотрексат обикновено се абсорбира добре със средна бионаличност приблизително 60%. Абсорбцията на дози над 80 mg / m2 е значително по -малка, вероятно поради ефекта на насищане.
Свързване с плазмените протеини:
От 50% до 70% от приетия метотрексат се свързва обратимо с плазмените протеини, главно с албумин.В интерстициалните течности, от друга страна, свързването с протеините е ниско, вариращо от 0 до 17%. влияят върху количеството свободен (извънклетъчен) метотрексат и следователно върху вътреклетъчното проникване, както и върху бъбречния клирънс Много лекарства като салицилати, сулфонамиди, PABA, фенилбутазон и др. се конкурират за тази връзка.
Обеми на видимо разпределение, тъканна дифузия:
След интравенозно приложение метотрексат се разпределя бързо в обем, равен на 18% от телесното тегло, съответстващ на извънклетъчното пространство и следователно в обем, равен на 76% от телесното тегло, съответстващ на общата вода в организма. Чернодробно ниво с чернодробно / плазмено съотношение 4 след 3 часа и 8 след 24 часа интравенозно приложение от 80 mg / m2. Лекарството се концентрира в жлъчния мехур до> 1000 пъти над плазменото ниво, секретира се с жлъчката и накрая се абсорбира отчасти от чревната лигавица. Дифузията на метотрексат в субарахноидалните пространства, в плевралната и перитонеалната кухина протича бавно и с характеристики, подобни на пасивния транспорт. Ако тези "трети пространства" са патологично разширени, като например в случай на асцитен или плеврален излив, те могат да действат като резерв и да удължат персистирането на метотрексат в плазменото отделение. Съотношенията на концентрация на метотрексат в плазмата по отношение на: мляко, сълзи, течности и слюнка са съответно 20/1, 33/1, 300/1. Тъканите, в които метотрексат е локализиран преференциално, са: проксималната тубула на нефрона, чревния епител и хепатоцитите. Механизмът на проникване на метотрексат в нормални и неопластични клетки е активен, медииран от мембранен носител и следователно с разход на енергия. Метотрексатът се конкурира с намален фолат за активен транспорт през клетъчната мембрана чрез процес, медииран от един активен транспортер.При серумни концентрации над 100 микромоларни, пасивната дифузия се превръща в основния път, по който могат да бъдат постигнати ефективни вътреклетъчни концентрации. Поемането на лекарството от миелобластите в здрави индивиди и левкемия протичат с известна бавност и отнемат от 1 до 4 часа преди да се установи равновесие.По -високи концентрации на метотрексат се достигат в туморните тъкани, отколкото в здравите тъкани.
Кинетика на преминаване на кръвно -мозъчната бариера:
Кръвно -мозъчната бариера предотвратява навлизането на системно прилаган метотрексат в ЦНС. Терапевтично дозиран метотрексат не прониква през кръвно -мозъчната бариера, когато се прилага перорално или парентерално. Високи концентрации на метотрексат в цереброспиналната течност могат да бъдат получени чрез интратекално приложение. Съотношението на CSF към плазмата концентрациите са 0,02 - 0,05. При високи дози, 50 mg / kg метотрексат, концентрацията на CSF достига 7 x 10-6M / L (след 6 часа инфузия), докато за дози, равни на 100 mg / kg, е 3 x 10 -6M / l. След интратекално приложение на метотрексат, лекарството бавно напуска това отделение, за да премине в циркулация според бимодална кинетика: двата полуживота a и b са съответно 1,7 и 6,6 часа. Вторият полуживот b се удължава до 7,3 часа, когато ацетазоламид се прилага едновременно, до 7,7 часа, когато се прилага пробенец id (2 500 mg) или на 7,9 часа в присъствието на интракраниална хипертония.
Пътят и кинетиката на елиминирането:
Метотрексат се елиминира в урината, изпражненията и жлъчката; клирънсът на метотрексат от плазмата е приблизително 110 mg / min / m2, от които повече от 90% се дължат на бъбречна емулгия (когато бъбречната функция е непокътната). Приблизително 43% от приложената доза се появява в урината през първия час. Почти половината от интравенозно приложената доза се екскретира непроменена в урината в рамките на 6 часа след приложението; този процент нараства до 90% в рамките на 24 часа и до 95% в рамките на 30 часа. тубулна секреция. По -малко от 2% от дозата, прилагана интравенозно той се екскретира с изпражненията. Забавеният клирънс на лекарството може да възникне в присъствието на "резерви от трето пространство", като например в случай на големи плеврални или перитонеални изливи.
Бъбречната екскреция е основният път на елиминиране и зависи от дозата и начина на приложение.При IV приложение 80-90% от приложената доза се екскретира непроменена в урината в рамките на 24 часа. Има ограничена жлъчна екскреция, която възлиза на приблизително 10% или по -малко от приложената доза. Предполага се ентерохепатална циркулация на метотрексат.
Бъбречната екскреция се осъществява чрез гломерулна филтрация и активна тубулна секреция. Нарушената бъбречна функция, както и едновременната употреба на лекарства като слаби органични киселини, които също се подлагат на тубулна секреция, могат значително да повишат серумните нива на метотрексат. Отлична корелация между клирънса на метотрексат и Съобщава се за ендогенен креатининов клирънс. Степента на изчистване на метотрексат варира в широки граници и обикновено намалява при високи дози. Забавеният клирънс на лекарството е идентифициран като един от основните фактори, отговорни за токсичността на метотрексат.Предполага се, че токсичността на метотрексат за нормалните тъкани зависи повече от продължителността на експозицията на лекарството, отколкото от максимално достигнатите нива. Когато пациентът проявява забавено елиминиране на лекарството поради нарушена бъбречна функция, се разпространява в пространство или други причини, серумните концентрации на метотрексат могат да останат повишени за продължителни периоди от време.
Потенциалната токсичност на режимите с високи дози или забавената екскреция се намалява чрез прилагане на калциев фолинат по време на последната фаза на елиминиране на метотрексат от плазмата.
Метаболизъм:
След абсорбция, метотрексат се превръща чрез вътреклетъчен и чернодробен метаболизъм в полиглутаматни форми, които след това могат да се превърнат обратно в метотрексат чрез хидролаза. Тези полиглутамати действат като инхибитори на дихидрофолатредуктазата и тимидилат синтетазата. Малки количества полиглутамат метотрексат могат да останат в тъканите за продължителен период. Задържането и продължителното фармакологично действие на тези активни метаболити варират за различните типове клетки, тъкани и тумори. При обикновено предписани дози може да настъпи малко количество превръщане в 7-хидроксиметотрексат. Натрупването на този метаболит може да стане значително при високите дози, използвани за остеогенен сарком.Водоразтворимостта на 7-хидроксиметотрексат е 3-5 пъти по-ниска от метотрексата.
Приблизително 6% от приложената доза i.v. и 35% от приетата през устата доза се метаболизират до 7-хидрокси-метотрексат в ентерохепаталната циркулация, под действието на алдехид оксидаза, и до 2,4 диамино-N10-метилптероева киселина (DAMPA) чрез действието на чревната бактериална флора . Тези метаболити са изолирани и идентифицирани в плазмата и урината на пациентите, докато полиглутаматни производни на метотрексат са открити в черния дроб. 7-хидрокси-метотрексат би бил отговорен за нефротоксичността на лекарството, използвано във високи дози, поради лошата му разтворимост във вода.
Полуживот: Терминалният полуживот, докладван за метотрексат, е приблизително 3-10 часа за пациенти, получаващи лечение на ревматоиден артрит или нискодозова терапия на рак (по-малко от 30 mg / m2). При пациенти, получаващи високи дози метотрексат, терминалният полуживот е 8 - 15 часа.
05.3 Предклинични данни за безопасност
LD50 при мишки е 94 ± 9 mg / kg за ip приложение; вместо това се получава равно на 180 ± 45 mg / kg, когато се прилага перорално. При плъхове LD50 варира между 6 и 25 mg / kg за i.p.
Когато метотрексат се прилага на плъхове от 14 до 18 ден от бременността, той може да предизвика: загуба на тегло на майката, резорбция, аборт или хипотрофия на плода. Лекарството може да предизвика прекъсване на бременността при различни животински видове като: мишки, плъхове, зайци. Анорексия, водниста диария и вагинално кървене понякога са наблюдавани при животни, приемащи лекарството при многократни дози над 0,5 mg / kg., Докато при еднократни дози от 1,6 mg / kg не са открити такива ефекти. Метотрексат, подобно на повечето противоракови и имуносупресивни лекарства, е показал канцерогенни свойства при животни при определени експериментални условия.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
МЕТОТРЕКСАТ 50 mg прах за инжекционен разтвор:
Натриев хлорид, натриев хидроксид. Не съдържа консерванти.
МЕТОТРЕКСАТ 500 mg прах за инжекционен разтвор:
Натриев хидроксид. Не съдържа консерванти.
МЕТОТРЕКСАТ 1 g прах за инжекционен разтвор:
Натриев хидроксид. Не съдържа консерванти.
МЕТОТРЕКСАТ 50 mg / 2ml инжекционен разтвор:
Натриев хидроксид, натриев хлорид, вода за инжекции.
Не съдържа консерванти.
МЕТОТРЕКСАТ 500 mg / 20 ml инжекционен разтвор:
Натриев хидроксид, натриев хлорид, вода за инжекции.
Не съдържа консерванти.
МЕТОТРЕКСАТ 1g / 10ml инжекционен разтвор:
Натриев хидроксид, вода за инжекции.
Не съдържа консерванти.
МЕТОТРЕКСАТ 5g / 50 m1 инжекционен разтвор:
Натриев хидроксид, вода за инжекции.
Не съдържа консерванти.
06.2 Несъвместимост
Метотрексат е съвместим с: декстроза в лактата на Рингер, декстроза в Рингер, декстроза в натриев хлорид, декстроза във вода, лактат на Рингер, натриев хлорид.
Метотрексат не трябва да се прилага с други лекарства в същата инфузия.
06.3 Срок на валидност
Прах за инжекционен разтвор: 3 години.
Инжекционен разтвор: 2 години.
Срокът на годност се отнася за продукта в непокътната опаковка, правилно съхраняван.
06.4 Специални условия на съхранение
Метотрексат на прах за инжекционен разтвор: съхранявайте при температура не по -висока от 25 ° C.
Пазете от светлина и влага.
Продуктът трябва да се използва веднага след разтваряне; всеки неизползван разтвор трябва да се изхвърли.
Инжекционен разтвор на метотрексат: съхранявайте при температура между 15 ° C-22 ° C. Пазете от светлина.
Продуктът не може да се използва повторно след първото изтегляне; всеки неизползван разтвор трябва да се изхвърли.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Метотрексат на прах за инжекционен разтвор:
Стъклена бутилка тип I или III - Гумена запушалка за лиофилизат с алуминиево уплътнение.
- бутилка от 50 mg
- бутилка от 500 mg
- бутилка 1 g
Инжекционен разтвор на метотрексат:
Стъклена бутилка тип I
Гумена капачка с алуминиево уплътнение.
- бутилка от 50 mg / 2 ml
- бутилка от 500 mg / 20 ml
- бутилка 1 g / 10 ml
- бутилка от 5 g / 50 ml
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Използвайте всяка бутилка само веднъж.
Ако се образува утайка, разтворът трябва да се изхвърли.
Не прилагайте метотрексат с други лекарства в същата инфузия.
Хората, които имат контакт с лекарства за рак или работят в райони, където се използват тези лекарства, могат да бъдат изложени на тези агенти или чрез въздушен контакт, или чрез директен контакт със замърсени предмети. Потенциалните ефекти върху здравето могат да бъдат намалени чрез спазване на институционалните процедури, публикуваните насоки и местните разпоредби относно подготовката, прилагането, транспортирането и изхвърлянето на опасни лекарства. Няма общо съгласие, че всички процедури, препоръчани в насоките, са необходими и подходящи
Метотрексат на прах за инжекционен разтвор:
Метотрексат 500 mg и Метотрексат 1 g прах за инжекционен разтвор трябва да се разтварят непосредствено преди употреба с 10 ml и 20 ml вода за инжекции или съответно 5% физиологичен разтвор или разтвор на декстроза, които не съдържат консерванти. Получете разтвор с концентрация от 50 mg / ml, разтворете бутилката, съдържаща 1 g метотрексат, с 19,4 ml течност.
Метотрексат 50 mg прах за инжекционен разтвор трябва да се разтвори непосредствено преди употреба с вода за инжекции, използвайки 20 ml вода.
Когато високи дози метотрексат се прилагат чрез интравенозна инфузия, разредете общата доза в 5% разтвор на декстроза.
За интратекално приложение, разтворете до концентрация от 1 mg / ml, като използвате подходящ стерилен разтвор, без консерванти, като физиологичен разтвор.
Инжекционен разтвор на метотрексат
Ако е необходимо, разтворът може да бъде допълнително разреден, непосредствено преди употреба, с физиологичен разтвор или 5% разтвор на декстроза, не съдържащ консерванти.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
WYETH LEDERLES.p.A.
Чрез Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
Метотрексат 50 mg прах за инжекционен разтвор - A.I.C. № 019888041
Метотрексат 500 mg прах за инжекционен разтвор - A.I.C. № 019888054
Метотрексат 1 g прах за инжекционен разтвор - A.I.C. № 019888104
Метотрексат 50 mg / 2 ml инжекционен разтвор - A.I.C. № 019888080
Метотрексат 500 mg / 20 ml инжекционен разтвор - A.I.C. № 019888092
Метотрексат 1 g / 10 ml инжекционен разтвор - A.I.C. № 019888066
Метотрексат 5 g / 50 ml инжекционен разтвор - A.I.C. № 019888078
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Метотрексат 50 mg прах за инжекционен разтвор - септември 1963 г. / юни 2005 г.
Метотрексат 500 mg прах за разтваряне. инжектиране: септември 1984 г. / юни 2005 г.
Метотрексат 1 g прах за инжекционен разтвор: април 2000 г. / юни 2005 г.
Метотрексат 50 mg / 2 ml инжекционен разтвор: април 2000 г. / юни 2005 г.
Метотрексат 500 mg / 20 ml инжекционен разтвор: април 2000 г. / юни 2005 г.
Метотрексат 1 g / 10 ml инжекционен разтвор: април 2000 г. / юни 2005 г.
Метотрексат 5 g / 50 ml инжекционен разтвор: април 2000 г. / юни 2005 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Март 2009 г.
-propriet-nutrizionali.jpg)
