Активни съставки: Ламивудин
Zeffix 100 mg филмирани таблетки
Предлагат се опаковъчни вложки Zeffix за размери на опаковките:- Zeffix 100 mg филмирани таблетки
- Zeffix 5 mg / ml перорален разтвор
Защо се използва Zeffix? За какво е?
Активната съставка, съдържаща се в Zeffix, е ламивудин.
Zeffix се използва за лечение на хронична (дълготрайна) инфекция с хепатит В при възрастни.
Zeffix е антивирусно лекарство, което потиска вируса на хепатит В и принадлежи към група лекарства, наречени нуклеозидни аналози на инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs).
Хепатит В се причинява от вирус, който заразява черния дроб, причинява хронична (дълготрайна) инфекция и може да увреди черния дроб. Zeffix може да се използва при хора, чийто черен дроб е увреден, но все още функционира нормално (компенсирано чернодробно заболяване) и в комбинация с други лекарства при хора, чийто черен дроб е увреден и не функционира нормално (декомпенсирано чернодробно заболяване).
Лечението със Zeffix може да намали количеството на вируса на хепатит В в организма. Това трябва да доведе до намаляване на увреждането на черния дроб и подобряване на чернодробната функция. Не всички хора реагират по същия начин на лечението със Zeffix. Вашият лекар ще провери ефективността на лечението с редовни кръвни изследвания.
Противопоказания Когато Zeffix не трябва да се използва
Не приемайте Zeffix
- ако сте алергични към ламивудин или към някоя от останалите съставки на това лекарство
- Говорете с Вашия лекар, ако смятате, че това се отнася за Вас.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Zeffix
Някои хора, приемащи Zeffix или други подобни лекарства, са изложени на повишен риск от сериозни странични ефекти. Трябва да сте наясно с тези допълнителни рискове:
- ако някога сте имали други видове чернодробно заболяване като хепатит С
- ако сте с наднормено тегло (особено ако сте жена).
- Уведомете Вашия лекар, ако някое от изброените се отнася за Вас. Може да се нуждаете от допълнителни проверки, включително кръвни изследвания, докато приемате лекарството.
Не спирайте приема на Zeffix без съвет от Вашия лекар, тъй като съществува риск от влошаване на Вашия хепатит. Ако спрете приема на Zeffix, Вашият лекар ще Ви наблюдава най -малко четири месеца, за да провери за проблеми. Това ще включва вземане на кръвни проби, за да се провери за повишаване на нивата на чернодробните ензими, което може да показва увреждане на черния дроб. Вижте раздел 3 за повече информация как да приемате Zeffix.
Защита на други хора
Инфекцията с хепатит В се разпространява чрез полов акт с хора, които имат инфекция или чрез прехвърляне на заразена кръв (например чрез размяна на инжекционни игли). Zeffix няма да предотврати предаването на инфекция с хепатит В на други хора. За да предпазите другите хора от инфекция с хепатит В:
- използвайте презерватив за орален или проникващ секс.
- не рискувайте контакт с кръв - например не си разменяйте игли.
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Zeffix
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, включително билкови лекарства или други лекарства, закупени без рецепта. Не забравяйте да уведомите Вашия лекар или фармацевт, ако приемате ново лекарство, докато приемате Zeffix. Тези лекарства не трябва да се приемат със Zeffix:
- други лекарства, съдържащи ламивудин, използвани за лечение на HIV инфекция (понякога наричана вирус на СПИН)
- емтрицитабин, използван за лечение на HIV инфекция или инфекция с вируса на хепатит В
- кладрибин, използван за лечение на косматлетъчна левкемия
- Уведомете Вашия лекар, ако се лекувате с някое от тези лекарства.
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Бременност
Ако сте бременна, подозирате или планирате да забременеете:
- обсъдете рисковете и ползите от приема на Zeffix по време на бременност с Вашия лекар.Не спирайте приема на Zeffix без съвет от Вашия лекар.
Време за хранене
Zeffix може да премине в кърмата. Ако кърмите или планирате да кърмите:
- говорете с Вашия лекар, преди да приемете Zeffix.
Шофиране и работа с машини
Zeffix може да ви накара да се чувствате уморени, което може да повлияе на способността ви да шофирате и да работите с машини.
- Не шофирайте и не работете с машини, ако се чувствате уморени.
Доза, метод и време на приложение Как да използвате Zeffix: Дозировка
Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако се съмнявате, консултирайте се с Вашия лекар или фармацевт.
Поддържайте постоянен контакт с Вашия лекар
Zeffix помага за контролиране на инфекцията с хепатит В. Трябва да го приемате всеки ден, за да контролирате инфекцията и да предотвратите влошаване на заболяването.
- Поддържайте връзка с Вашия лекар и не спирайте приема на Zeffix без съвет от Вашия лекар.
Количество за приемане
Обичайната доза Zeffix е една таблетка (100 mg ламивудин) веднъж дневно.
Вашият лекар може да Ви предпише по -ниска доза, ако имате бъбречни проблеми. Перорален разтвор на Zeffix е достъпен за хора, които се нуждаят от по -ниска от препоръчителната доза или които не могат да приемат таблетки.
- Говорете с Вашия лекар, ако това се отнася за Вас.
Ако вече приемате друго лекарство, съдържащо ламивудин за HIV инфекция, Вашият лекар ще продължи да Ви лекува с по -високата доза (обикновено 150 mg два пъти дневно), тъй като дозата ламивудин Zeffix (100 mg) не е достатъчна за лечение HIV инфекция. Ако планирате да промените лечението си срещу ХИВ, първо говорете с Вашия лекар за тази промяна.
Поглъщайте таблетката цяла с вода. Zeffix може да се приема със или без храна.
Ако сте пропуснали да приемете Zeffix
Ако сте пропуснали да приемете доза, вземете я веднага щом си спомните. След това продължете лечението както преди. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.
Не спирайте приема на Zeffix
Не трябва да спирате приема на Zeffix без да се консултирате с Вашия лекар.Има риск хепатитът Ви да се влоши (вж. Точка 2). Когато спрете приема на Zeffix, Вашият лекар ще Ви наблюдава поне четири месеца, за да провери за проблеми. Това ще включва вземане на кръвни проби, за да се провери за повишаване на нивата на чернодробните ензими, което може да показва увреждане на черния дроб.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Zeffix
Случайното приемане на твърде много Zeffix е малко вероятно да причини сериозни проблеми. Ако случайно сте приели прекалено много, кажете на Вашия лекар или фармацевт или се свържете с най -близкото отделение за спешна помощ за допълнителни съвети.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Zeffix
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Страничните ефекти, които обикновено се съобщават при клиничните изпитвания на Zeffix, са умора, инфекции на дихателните пътища, възпалено гърло, главоболие, стомашно разстройство и болка, гадене, повръщане и диария, повишаване на чернодробните ензими и ензимните продукти в мускулите (виж по -долу).
Алергична реакция
Те са редки (могат да засегнат до 1 на 1000 души). Признаците включват:
- подуване на клепачите, лицето или устните
- затруднено преглъщане или дишане.
- Свържете се незабавно с Вашия лекар, ако получите тези симптоми. Спрете приема на Zeffix.
Странични ефекти, за които се смята, че са причинени от Zeffix
Много често срещан страничен ефект (те могат да засегнат повече от 1 на 10 души), който може да се прояви в кръвните тестове, е:
- повишаване на нивото на някои чернодробни ензими (трансаминази), което може да е признак на възпаление или увреждане на черния дроб.
Често срещан страничен ефект (те могат да засегнат до 1 на 10 души) е:
- спазми и мускулни болки
- обрив или копривна треска навсякъде по тялото
Чест страничен ефект, който може да се прояви при кръвни тестове, е:
- повишаване на нивото на ензим, произвеждан в мускулите (креатин фосфокиназа), което може да е признак на увреждане на тъканите.
Много рядък страничен ефект (те могат да засегнат до 1 на 10 000 души) е:
- лактатна ацидоза (излишък на млечна киселина в кръвта).
Други странични ефекти
Други нежелани реакции са настъпили при много малък брой хора, но точната им честота не е известна:
- разграждане на мускулната тъкан
- влошаване на чернодробното заболяване след спиране на Zeffix или по време на лечението, ако вирусът на хепатит В стане резистентен към Zeffix. Това може да бъде фатално при някои хора.
Страничен ефект, който може да се прояви в кръвните тестове, е:
- намаляване на броя на клетките, участващи в съсирването на кръвта (тромбоцитопения).
Ако получите нежелани реакции
- Уведомете Вашия лекар или фармацевт. Това включва всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка.
Докладване на странични ефекти
Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар или фармацевт.Това включва всички възможни нежелани реакции, които не са изброени в тази листовка. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за докладване. Като съобщавате нежелани реакции, можете да помогнете да предоставите повече информация за безопасността на това лекарство.
Срок на годност и задържане
Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистера.
Да не се съхранява над 30 ° C.
Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
Друга информация
Какво съдържа Zeffix
Активната съставка е ламивудин. Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg ламивудин.
Другите съставки са: микрокристална целулоза, натриев нишестен гликолат, магнезиев стеарат, хипромелоза, титанов диоксид, макрогол 400, полисорбат 80, синтетични жълти и червени железни оксиди.
Как изглежда Zeffix и какво съдържа опаковката
Филмираните таблетки Zeffix се доставят в картонени опаковки, съдържащи алуминиеви блистери от 28 или 84 таблетки.
Таблетките са оцветени в карамел, филмирани, с форма на капсула, двойно изпъкнали, с надпис "GX CG5" от едната страна.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ZEFFIX 100 MG ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТИ С ФИЛМ
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Филмираните таблетки Zeffix съдържат 100 mg ламивудин
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка
Карамелен цвят, филмиран, с форма на капсула, двойно изпъкнал, с вдлъбнато релефно надпис „GX CG5“ от едната страна.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Zeffix е показан за лечение на хроничен хепатит В при възрастни пациенти със:
• компенсирано чернодробно заболяване с данни за активна вирусна репликация, постоянно повишени нива на серумната аланин аминотрансфераза (ALT) и хистологични данни за активно чернодробно възпаление и / или фиброза. Започването на лечение с ламивудин трябва да се има предвид само когато употребата на алтернативен антивирусен агент с по -висока генетична бариера към резистентност не е налична или подходяща (вж. Точка 5.1).
• декомпенсирано чернодробно заболяване в комбинация с втори агент без кръстосана резистентност към ламивудин (вж. Точка 4.2).
04.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Терапията със Zeffix трябва да започне от лекар с опит в лечението на хроничен хепатит В.
Възрастни: Препоръчителната доза Zeffix е 100 mg веднъж дневно.
При пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване ламивудин винаги трябва да се използва в комбинация с втори антивирусен агент без кръстосана резистентност към ламивудин, за да се намали рискът от резистентност и да се постигне бързо потискане на вируса.
Продължителност на лечението: Оптималната продължителност на лечението не е известна.
• при пациенти с HBeAg позитивен хроничен хепатит В (CHB) без цироза, лечението трябва да се прилага поне 6-12 месеца след потвърждаване на HBeAg сероконверсия (изчезване на HBeAg и HBV ДНК с откриване на HBeAb), за да се ограничи рискът от вирусологичен рецидив или докато настъпи сероконверсия на HBsAg или загуба на ефикасност (вж. точка 4.4). Серумните нива на ALT и HBV ДНК трябва да се проследяват редовно след прекратяване на лечението, за да се открие всеки късен вирусологичен рецидив.
• при пациенти с HBeAg отрицателен CHB (предядрени мутанти) без цироза, лечението трябва да се извършва поне до сероконверсия на HBs или ако има данни за загуба на ефикасност. При продължително лечение се препоръчва редовно наблюдение, за да се потвърди, че продължаването на избраната терапия остава подходящо за пациента.
• не се препоръчва преустановяване на лечението при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване или цироза и при тези, подложени на чернодробна трансплантация (вж. Точка 5.1).
При прекратяване на Zeffix пациентите трябва периодично да се проследяват за рецидивиращ хепатит (вж. Точка 4.4).
Клинична резистентност: при пациенти с CHB, както HBeAg положителни, така и HBeAg отрицателни, развитието на YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутант на HBV може да доведе до намален терапевтичен отговор към ламивудин, доказано от увеличаване на HBV ДНК и ALT в сравнение до предишните нива на лечение. За да се намали рискът от резистентност при пациенти, лекувани с монотерапия с ламивудин, трябва да се обмисли промяна в лечението, ако HBV ДНК остава откриваема след 24 седмици или повече от лечението.При пациенти с YMDD мутант на HBV това трябва да се обмисли. -резистентност към ламивудин (вж. точка 5.1).
Специални популации
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Zeffix при деца и юноши под 18 -годишна възраст не са установени. Понастоящем наличните данни са описани в точки 4.4 и 5.1, но не могат да се направят препоръки относно дозировката.
Бъбречна недостатъчност
При пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане серумните концентрации на ламивудин (AUC) се увеличават поради намален бъбречен клирънс. Следователно дозата трябва да бъде намалена при пациенти с креатининов клирънс под 50 ml / минута. Ако са необходими дози под 100 mg, трябва да се използва перорален разтвор на Zeffix (вж. Таблица 1 по -долу).
Таблица 1: Дозировка на Zeffix при пациенти с намален бъбречен клирънс.
* Zeffix перорален разтвор, съдържащ 5 mg / ml ламивудин.
Наличните данни за пациенти на периодична хемодиализа (за продължителност по-малка или равна на 4 часа диализа 2-3 пъти седмично) показват, че след намаляване на началната доза ламивудин за компенсиране на креатининовия клирънс, по време на диализа няма друга необходими промени в дозата.
Чернодробна недостатъчност
Данните, получени при пациенти с чернодробна недостатъчност, включително тези с напреднало чернодробно заболяване, очакващи трансплантация, показват, че фармакокинетиката на ламивудин не се влияе значително от чернодробната дисфункция. Въз основа на тези данни не е необходима корекция на дозата при пациенти с чернодробна недостатъчност, освен ако не е придружена от бъбречна недостатъчност.
Начин на приложение
Zeffix може да се приема със или без храна.
04.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Ламивудин е даван на деца (2 години и по -големи) и юноши с компенсиран хроничен хепатит В. Поради ограниченията на данните, прилагането на ламивудин при тази популация пациенти в момента не се препоръчва (вж. Точка 5.1).
Ефикасността на ламивудин при пациенти със съпътстваща инфекция с делта хепатит или хепатит С не е установена и се препоръчва повишено внимание.
Има ограничени данни за употребата на ламивудин при пациенти с отрицателен HBeAg (предядрен мутант) и при пациенти, получаващи съпътстващи имуносупресивни схеми, включително химиотерапия при рак.Ламивудин трябва да се използва с повишено внимание при такива пациенти.
Пациентите трябва да се наблюдават редовно по време на лечението със Zeffix. Серумните нива на ALT и HBV ДНК трябва да се проследяват на 3 -месечни интервали, а при HBeAg позитивни пациенти, HBeAg трябва да се оценява на всеки 6 месеца.
Засилване на хепатит
Пристъпи по време на лечението: Спонтанните обостряния на хроничен хепатит В са сравнително чести и се характеризират с преходно повишаване на серумния ALT. След започване на антивирусна терапия, серумният ALT може да се повиши при някои пациенти, докато серумните нива на HBV ДНК намаляват. При пациенти с компенсирано чернодробно заболяване тези повишения на серумния ALT обикновено не са придружени от повишени серумни билирубинови концентрации или признаци на чернодробна декомпенсация.
При продължителна терапия са идентифицирани вирусни субпопулации на HBV с намалена чувствителност към ламивудин (HBV YMDD мутант) .При някои пациенти развитието на HBV YMDD мутант може да доведе до обостряне на хепатит, което се доказва главно от повишени серумни стойности на ALT и връщане на HBV ДНК (вижте точка 4.2). При пациенти с присъствието на HBV YMDD мутант трябва да се обмисли добавянето на втори агент без кръстосана резистентност към ламивудин (вж. Точка 5.1).
Обостряне след преустановяване на лечението: при пациенти, които са преустановили лечението на хепатит В, се наблюдава остро обостряне на хепатит и като цяло се доказва от увеличаването на серумния ALT и повторната поява на HBV-ДНК. В контролирани проучвания фаза III без активно проследяващо лечение, честотата на повишаване на ALT след лечението (повече от три пъти изходно ниво) е по-висока при пациенти, лекувани с ламивудин (21%), отколкото при тези, които са получавали плацебо (8%). , процентът на пациентите, които са имали повишения след лечението, свързани с повишаване на билирубина, е бил по-нисък и подобен в двете групи на лечение. по-голямата част от повишенията на ALT след лечението са настъпили между 8 и 12 седмици след лечението. Повечето събития са самоограничаващи се, но те настъпват. Наблюдавани са някои смъртни случаи. Ако Zeffix се преустанови, пациентите трябва периодично да се проследяват както клинично, така и чрез тестване серумна чернодробна функция (нива на ALT и билирубин) в продължение на най -малко четири месеца, а след това според изискванията на клиничната практика.
Обостряне при пациенти с декомпенсирана цироза: Реципиентите на трансплантация и пациентите с декомпенсирана цироза са с повишен риск от активна вирусна репликация. Поради нарушена чернодробна функция при тези пациенти, повторното активиране на хепатит поради прекратяване на ламивудин или загуба на ефикасност по време на лечението може да доведе до тежка, дори фатална декомпенсация. Тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани за клинични, вирусологични и серологични параметри, свързани с хепатит В, за бъбречна и чернодробна функция и антивирусен отговор по време на лечението (най -малко всеки месец) и, ако лечението е спряно по някаква причина, най -малко 6 месеца след лечението. Лабораторните параметри, които трябва да се наблюдават, трябва да включват (като минимум) серумни ALT, билирубин, албумин, BUN, креатинин и вирусологичен статус: HBV антигени / антитела и, когато е възможно, серумни ДНК концентрации на „HBV. Пациентите, които изпитват признаци на чернодробна недостатъчност по време на или след лечението, трябва да бъдат наблюдавани по -често, ако се сметне за подходящо.
За пациенти, които имат данни за рецидивиращ хепатит след лечение, няма достатъчно данни за ползата от повторното започване на ламивудин.
ХИВ коинфекция
При пациенти, коинфектирани с HIV, получаващи или предстои да получат терапия с ламивудин или комбинация ламивудин / зидовудин, предписаната доза ламивудин за HIV инфекция (обикновено 150 mg два пъти дневно) трябва да се поддържа на ден в комбинация с други антиретровирусни лекарства). При пациенти, коинфектирани с HIV, които не се нуждаят от антиретровирусна терапия, съществува риск от HIV мутация, когато ламивудин се използва самостоятелно за лечение на хроничен хепатит В.
Предаване на хепатит В
Няма информация за предаването на вируса на хепатит В от майката и плода при бременни жени, лекувани с ламивудин. Трябва да се спазват нормалните процедури, препоръчани за имунизация срещу вируса на хепатит В при деца.
Пациентите трябва да бъдат предупредени, че терапията с ламивудин не е показала намаляване на риска от предаване на вируса на хепатит В. Следователно трябва да се вземат адекватни предпазни мерки.
Лактатна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза
Съобщавани са случаи на лактатна ацидоза (при липса на хипоксемия), понякога фатални, обикновено свързани с тежка хепатомегалия и чернодробна стеатоза, при използване на нуклеозидни аналози. Тъй като Zeffix е нуклеозиден аналог, този риск не може да бъде изключен. Лечение с Нуклеозидните аналози трябва да бъдат прекратени, ако има бързо повишаване на нивата на аминотрансферази, прогресираща хепатомегалия или метаболитна / лактатна ацидоза с неизвестна етиология. Несериозните симптоми, засягащи храносмилателната система, като гадене, повръщане и коремна болка, могат да бъдат показателни за развитие на лактатна ацидоза . Сериозни случаи, понякога с фатален изход, са свързани с панкреатит, чернодробна недостатъчност / мастно чернодробно заболяване, бъбречна недостатъчност и повишени нива на серумния лактат. Трябва да се внимава, когато се предписват нуклеозидни аналози на пациенти (особено затлъстели жени) с хепатомегалия, хепатит или други известни рискови фактори за чернодробно заболяване и мастно чернодробно заболяване (включително някои лекарства и алкохол). Пациентите, заразени едновременно с хепатит С и лекувани с алфа интерферон и рибавирин, могат да представляват особен риск. Такива пациенти трябва внимателно да се следят.
Митохондриална дисфункция
Доказано е, че както нуклеозидните, така и нуклеотидните аналози са in vivo че инвитро причиняват различна степен на увреждане на митохондриите. Съобщавани са случаи на митохондриална дисфункция при новородени, изложени на нуклеозидни аналози вътреутробно и / или след раждането. Основните съобщени нежелани реакции са хематологични нарушения (анемия, неутропения), метаболитни нарушения (хиперлактатемия и хиперлипаземия). Докладвани са неврологични нарушения със забавено начало (хипертония, конвулсии, поведенчески аномалии). Неврологичните разстройства могат да бъдат преходни или постоянни. Всяко дете е изложено вътреутробно на нуклеозидни и нуклеотидни аналози, трябва да бъдат подложени на клинично и лабораторно проследяване и трябва да бъдат внимателно наблюдавани за евентуална митохондриална дисфункция в случай на поява на свързани признаци и симптоми.
Zeffix не трябва да се приема с други лекарства, съдържащи ламивудин или лекарства, съдържащи емтрицитабин.
Комбинацията от ламивудин с кладрибин не се препоръчва (вж. Точка 4.5).
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
Вероятността от метаболитни взаимодействия е ниска поради ограничен метаболизъм, ниско свързване с плазмените протеини и почти пълно бъбречно елиминиране на веществото в непроменената му форма.
Ламивудин се елиминира предимно чрез активна катионна секреция. Трябва да се има предвид възможността за взаимодействия с други едновременно прилагани лекарствени продукти, особено ако техният основен път на елиминиране е активна бъбречна секреция посредством системата за транспортиране на органични катиони, например триметоприм. Други лекарствени продукти (напр. Ранитидин, циметидин) се елиминират само частично по този механизъм и не е доказано, че взаимодействат с ламивудин.
Вещества, екскретирани главно чрез активната органична анионна система или чрез гломерулна филтрация, едва ли предизвикват клинично значими взаимодействия с ламивудин. Приложението на триметоприм / сулфаметоксазол 160 mg / 800 mg води до приблизително 40% повишаване на плазмените нива на ламивудин. Ламивудин няма ефект върху фармакокинетиката на триметоприм или сулфаметоксазол. Не се налага промяна на дозата на ламивудин, освен ако пациентът няма бъбречна недостатъчност.
Наблюдава се леко повишаване на Cmax (28%) на зидовудин, когато се прилага в комбинация с ламивудин; обаче общата експозиция (AUC) не се променя значително.Зидовудин няма ефект върху фармакокинетиката на ламивудин (вж. точка 5.2).
Ламивудин не проявява фармакокинетично взаимодействие с алфа-интерферон, когато двата лекарствени продукта се прилагат едновременно, но не са провеждани официални проучвания за взаимодействия.
Кладрибин: инвитро ламивудин инхибира вътреклетъчното фосфорилиране на кладрибин, което води до потенциален риск от загуба на ефикасност на кладрибин, когато се комбинира в клинични условия.
Някои доказателства също подкрепят възможно взаимодействие между ламивудин и кладрибин. Поради това едновременното приложение на ламивудин с кладрибин не се препоръчва (вж. Точка 4.4).
04.6 Бременност и кърмене
Бременност
Голямо количество данни за бременни жени (повече от 1000 случая на експозиция) не показват никаква токсичност, свързана с малформации. Zeffix може да се използва по време на бременност, ако е клинично необходимо.
При пациенти, които се лекуват с ламивудин и впоследствие забременяват, трябва да се има предвид възможността за рецидив на хепатит след прекратяване на ламивудин.
Време за хранене
Въз основа на повече от 130 двойки майка / дете, лекувани за ХИВ, серумните концентрации на ламивудин при кърмачета от майки, лекувани за ХИВ, са много ниски (приблизително 0,06-4% от майчините серумни концентрации) и постепенно намаляват до неоткриваеми нива при кърмене бебетата достигат 24 -седмична възраст. Общото количество ламивудин, погълнато от кърмаче, е много ниско и поради това е вероятно това да доведе до експозиции, проявяващи неоптимален антивирусен ефект. Майчиният хепатит В не води до противопоказание за кърмене, ако бебето е адекватно управлявано за профилактика на хепатит В при раждането и няма доказателства, че ниската концентрация на ламивудин в кърмата води до нежелани ефекти при кърмачета. Следователно кърменето може да се обмислят при кърмачки, лекувани с ламивудин за HBV, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за майката. Ако има предаване на HBV от майката, въпреки адекватната профилактика, трябва да се обмисли прекъсване на кърменето, за да се намали рискът от поява на резистентни към ламивудин мутанти при новороденото.
Плодовитост
Няма данни.
Митохондриална дисфункция
Доказано е, че както нуклеозидните, така и нуклеотидните аналози са in vivo че инвитро причиняват различна степен на увреждане на митохондриите. Съобщавани са случаи на митохондриална дисфункция при новородени, изложени на нуклеозидни аналози вътреутробно и / или след раждането (вж. точка 4.4).
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
04.8 Нежелани реакции
Честотата на нежеланите реакции и лабораторните аномалии (с изключение на повишенията на ALT и CPK, виж по -долу) са сходни между пациентите, лекувани с плацебо, и тези, лекувани с ламивудин. Най -често съобщаваните нежелани реакции са неразположение и умора, инфекции на дихателните пътища, болки в гърлото и сливиците, главоболие, коремна болка или спазми, гадене, повръщане и диария.
Нежеланите реакции са изброени по -долу по системо -органни класове и честота.Категориите на честота се определят само за онези нежелани реакции, за които се смята, че поне е възможно причинно -следствена връзка с ламивудин. Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 a
Категориите на честота, определени за нежеланите реакции, се основават преди всичко на опита от клинични изпитвания, включващи общо 1171 пациенти с хроничен хепатит В, лекувани със 100 mg ламивудин.
* Честотата, наблюдавана във фаза III клинични изпитвания в групата на ламивудин, не е по -голяма от тази, наблюдавана в плацебо групата.
Съобщавани са случаи на панкреатит и периферни невропатии (или парестезии) при HIV-инфектирани пациенти. При пациенти с хроничен хепатит В не се наблюдава разлика в честотата на тези събития между пациентите, лекувани с ламивудин и плацебо.
По време на комбинирана терапия с нуклеозидни аналози при пациенти с ХИВ са съобщени случаи на лактатна ацидоза, понякога фатална, обикновено свързана с тежка хепатомегалия и чернодробна стеатоза.
Съобщавани са редки случаи на лактатна ацидоза при пациенти, лекувани с ламивудин за хепатит В.
04.9 Предозиране
Прилагането на ламивудин в особено високи дози при проучвания за остра токсичност при животни не е довело до токсичност за всички органи. Налични са ограничени данни за последиците от острото орално предозиране при хора.
В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван и да му се приложи подходящо стандартно поддържащо лечение. Непрекъснатата хемодиализа, въпреки че не е проучена, може да се използва при лечението на предозиране, тъй като ламивудин се диализира.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системна употреба, нуклеозиди и нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза.
ATC код: J05AF05.
Ламивудин е антивирусно средство, активно срещу вируса на хепатит В във всички тествани клетъчни линии и при експериментално заразени животни.
Както в здрави, така и в заразени клетки, ламивудин се метаболизира до неговото трифосфатно производно (TP), което е активната форма на изходния продукт. Вътреклетъчният полуживот на трифосфат в хепатоцитите е 17-19 часа инвитро. Ламивудин-ТР действа като субстрат за вирусна HBV полимераза.
Образуването на допълнителна вирусна ДНК се блокира чрез включването на ламивудин-ТР във веригата и последващото й прекратяване.
Ламивудин-ТР не пречи на нормалния клетъчен метаболизъм на дезоксинуклеотиди. Също така е само слаб инхибитор на ДНК полимерази на бозайници алфа и бета. Освен това, ламивудин-ТР има малък ефект върху съдържанието на ДНК в клетките на бозайници.
При анализите на потенциалните ефекти на веществата върху митохондриалната структура и съдържанието и функцията на ДНК е установено, че ламивудин няма значителни токсични ефекти. Той има много нисък потенциал за намаляване на съдържанието на митохондриална ДНК, не е включен в митохондриалната ДНК за постоянно и не действа като инхибитор на митохондриалната ДНК полимеразна гама.
Клиничен опит
Опит при пациенти с HBeAg положителен CHB и компенсирано чернодробно заболяване: В контролирани проучвания, една година терапия с ламивудин значително потиска репликацията на HBV ДНК [34-57% от пациентите са били под границите на откриване на теста (тест за хибридизация на Abbott Genostics, LLOD от 2 точки според индекса на хистологична активност на Knodell [HAI]) и намалена прогресия до фиброза (при 3-17% от пациентите) и прогресия до цироза.
Продължителното лечение с ламивудин за още две години при пациенти, които не са успели да постигнат HBeAg сероконверсия в първоначалните 1-годишни контролирани проучвания, показва по-нататъшно подобрение в преодоляването на фиброзата. При пациенти с HBV YMDD мутант 41/82 (50%) пациенти са имали подобрение в параметрите на чернодробното възпаление, 40/56 (71%) пациенти без HBV YMDD мутант са имали подобрение. Подобрение в преодоляването на фиброзата се наблюдава при 19/30 (63%) пациенти без YMDD мутант и при 22/44 (50%) пациенти с мутанта. Пет процента (3/56) от пациентите без YMDD мутант и 13% (11/82) от пациенти с YMDD мутант показват влошаване на параметрите на чернодробно възпаление в сравнение със ситуацията преди лечението. Прогресирането до цироза се наблюдава при 4/68 (6%) пациенти с YMDD мутант, докато никой пациент без мутанта няма прогресия до цироза.
В проучване за продължително лечение при азиатски пациенти (NUCB3018) процентът на HBeAg сероконверсия и нормализацията на ALT в края на 5-годишния период на лечение е 48% (28/58) и 47% (15 /32). Сероконверсията на HBeAg се повишава при пациенти с повишени нива на ALT; 77% (20/26) от пациентите с ALT стойности> 2 ULN преди лечението са имали сероконверсия. В края на 5 години всички пациенти са имали нива на HBV ДНК, които са били неоткриваеми или под нивата преди лечението.
Допълнителни резултати от изследването, разпределени въз основа на присъствието на YMDD мутант, са обобщени в
Таблица 2.
Таблица 2: 5 -годишна ефикасност - резултати въз основа на наличието / отсъствието на YMDD мутант (азиатско проучване) NUCB3018
1 Пациенти, маркирани като YMDD мутанти, са тези с ≥ 5% HBV YMDD мутант при поне един годишен тест през 5-годишния период.Пациентите, класифицирани като мутанти, които не са YMDD, са тези с процент див HBV вирус> 95% през всички годишни тестове през 5-годишния период на обучение.
2 горни граници на нормата
3 теста за хибридизация на Abbott Genostics Solution (LLOD pg / mL)
4 Хирон Quantiplex тест (LLOD 0,7 Meq / ml)
Сравнителни данни, базирани на наличието на YMDD мутант, също бяха налични за хистологичен анализ, но само за период до три години.При пациенти с HBV YMDD мутант, 18/39 (46%) са имали подобрения в некровъзпалителната активност и 9/39 (23 При пациенти без мутант 20/27 (74%) са имали подобрения в некроинфламаторната активност и 2/27 (7%) се влошават.
След сероконверсия на HBeAg, серологичният отговор и клиничната ремисия обикновено са трайни след преустановяване на ламивудин. Въпреки това може да настъпи рецидив след сероконверсия. 39% от пациентите. Следователно, след HBeAg сероконверсия, пациентите трябва периодично да се проследяват, за да се прецени дали серологичните и клиничните реакции се запазват. Продължителният серологичен отговор се запазва. Трябва да се обмисли повторно лечение с ламивудин или алтернативно антивирусно лекарство за възстановяване на клиничния контрол на HBV .
При пациенти, проследени до 16 седмици след спиране на лечението след една година, повишените нива на ALT след лечението се наблюдават по-често при тези, лекувани с ламивудин, отколкото при тези, които са получавали плацебо. Сравнение на повишените нива на ALT след лечение между 52-та и 68-та седмица след лечение при пациенти, които са прекратили лечението с ламивудин на 52-та седмица, и пациенти, които са получавали плацебо по време на курса на лечение в същите проучвания, е показано в Таблица 3. Делът на пациентите, които са имали след- лечение Повишаването на ALT с повишени нива на билирубин е ниско и подобно при пациенти, изложени както на ламивудин, така и на плацебо.
Таблица 3: Повишаване на ALT след лечение в 2 плацебо-контролирани проучвания при възрастни
* Всеки пациент може да бъде представен в една или повече категории
† Сравним с токсичност от степен 3 според модифицирани критерии на СЗО
ULN = горна граница на нормата
Опитът при пациенти с CHB HBeAg отрицателен: Предварителните данни показват, че ефикасността на ламивудин при HBeAg отрицателни пациенти с CHB е подобна на тази при HBeAg позитивни пациенти с CHB, като 71% от пациентите имат потискане на HBV ДНК под границата на откриване на теста, 67% нормализиране на ALT и 38% с подобрение в HAI след едногодишно лечение. При оттегляне на ламивудин повечето пациенти (70%) показват възобновяване на вирусната репликация. Данните са получени от продължително проучване (NUCAB3017) при HBeAg отрицателни пациенти, лекувани с ламивудин. След две години лечение в това проучване, нормализиране на ALT и неоткриваема ДНК на HBV се наблюдава съответно при 30/69 (43%) и 32/68 (47%) пациенти, докато подобрението на некроинфламаторния резултат е подчертано при 18/49 (37% ) пациенти. При пациенти без HBV YMDD мутант 14/22 (64%) пациенти показват подобрение на некроинфламаторния индекс и 1/22 (5%) пациенти са се влошили в сравнение със ситуацията преди лечението. При пациенти с мутант 4/26 (15%) пациенти показват подобрение на некроинфламаторния индекс, а 8/26 (31%) пациенти се влошават в сравнение със ситуацията преди лечението.
Спешна честота на HBV YMDD мутант и въздействие върху отговора на лечението: мономиотерапията с ламивудин води до избор на HBV YMDD мутант при приблизително 24% от пациентите след едногодишно лечение, което се увеличава до 69% след 5 години лечение.Развитието на HBV YMDD мутант е свързано с намален отговор на лечението при някои пациенти, което се доказва от повишените нива на HBV ДНК и повишаване на ALT в сравнение с предишните нива на лечение, прогресия на признаци и симптоми на хепатит и / или влошаване на чернодробни некроинфламатни индекси. Оптималното терапевтично лечение на пациенти с HBV YMDD мутант все още не е установено (вж. Точка 4.4).
В двойно-сляпо проучване, при пациенти с HBV YMDD мутант CHB и компенсирано чернодробно заболяване (NUC20904), с намален вирусологичен и биохимичен отговор към ламивудин (n = 95), добавянето на адефовир дипивоксил 10 mg веднъж дневно в момента режимът на 100 mg ламивудин в продължение на 52 седмици води до средно намаляване на HBV ДНК от 4,6 log10 копия / ml в сравнение със средно увеличение от 0,3 log10 копия / ml при пациенти, лекувани само с ламивудин. Нормализиране на нивата на ALT се наблюдава при 31% (14/45) от пациентите, лекувани с комбинирана терапия, в сравнение с 6% (3/47) от пациентите, лекувани само с ламивудин. Вирусната супресия се поддържа (последващо проучване NUC20917) с комбинирана терапия през втората година от лечението на 104-та седмица, като пациентите продължават да подобряват вирусологичния и биохимичния отговор.
В ретроспективно проучване за определяне на фактори, свързани с повишаване на HBV ДНК, 159 HBeAg позитивни азиатски пациенти са лекувани с ламивудин и са проследявани средно най -малко 30 месеца. Тези пациенти с нива на HBV ДНК над 200 копия / mL на 6 месеца (24 седмици) от терапията с ламивудин са имали 60% шанс да развият YMDD мутант в сравнение с 8% от тези с по -ниски нива на HBV ДНК. При 200 копия / mL при 24 седмици терапия с ламивудин Рискът от развитие на YMDD мутант е 63% в сравнение с 13% с граница от 1000 копия / mL (NUCB3009 и NUCB3018).
Опит при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване: плацебо-контролирани проучвания не са правени при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване, тъй като се считат за неподходящи. В неконтролирани проучвания, при които ламивудин е прилаган преди и по време на трансплантацията, е показано "ефективно потискане на" HBV ДНК и нормализиране на ALT. Когато терапията с ламивудин е продължила след трансплантацията, е имало намаляване на степента на реинфекция при трансплантация с HBV, увеличаване на Загуба на HBsAg и едногодишна преживяемост от 76-100%.
Както се очакваше, поради съпътстваща имуносупресия, честотата на начало на HBV YMDD мутанти след 52 седмици лечение е по -висока (36% - 64%) в популацията на чернодробна трансплантация, отколкото при имунокомпетентни пациенти с CHB (14% - 32%).
Четиридесет пациенти (HBeAg отрицателни или HBeAg положителни) с декомпенсирано чернодробно заболяване или рецидив на HBV след чернодробна трансплантация и YMDD мутант бяха включени в отворена група от проучване NUC20904. Добавяне на 10 mg адефовир дипивоксил веднъж дневно при настоящия режим на ламивудин от 100 mg за 52 седмици, показва средно намаление на HBV ДНК от 4,6 log10 копия / ml.Наблюдава се и подобрение на чернодробната функция след една година терапия.Поддържа се вирусно потискане (последващо проучване NUC20917) при комбинирана терапия втората година от лечението на 104 -та седмица и повечето пациенти са подобрили маркерите на чернодробната функция и продължават да се възползват от клиничните.
Опит при пациенти с ХБС с напреднала фиброза или цироза: в плацебо-контролирано проучване при 651 пациенти с клинично компенсиран хроничен хепатит В и хистологично потвърдена фиброза или цироза, лечението с ламивудин (средна продължителност 32 месеца) значително намалява нивото на цялостната прогресия на заболяването (34/436, 7,8% за ламивудин спрямо 38/ 215, 17.7% за плацебо, р = 0.001), демонстрирано от значително намаляване на дела на пациентите, които са имали повишени стойности по Child-Pugh (15/436, 3, 4% срещу 19/215, 8.8%, р = 0,023) или които са развили хепатоцелуларен карцином (17/436, 3,9% срещу 16/215, 7,4%, р = 0,047). Общият процент на прогресия на заболяването в групата с ламивудин е по -висок при субекти с присъствие на HBV YMDD мутант (23/209, 11%) в сравнение с тези без присъствието на HBV YMDD мутант (11/221, 5%). Въпреки това прогресията на заболяването при субекти с YMDD в групата на ламивудин е по -ниска от прогресията на заболяването в групата на плацебо (съответно 23/209, 11% срещу 38/214, 18%). Потвърдена сероконверсия на HBeAg е настъпила при 47% (118/252) от субектите, лекувани с ламивудин и 93% (320/345) от субектите, приемащи ламивудин, са станали HBV ДНК отрицателни (VERSANT [версия 1], bDNA тест, LLOD
Опит при деца и юноши: Ламивудин е прилаган при деца и юноши с компенсирана CHB в плацебо-контролирано проучване с 286 пациенти на възраст 2-17 години. Тази популация се състои предимно от деца с минимален хепатит В. Доза от 3 mg / kg веднъж дневно (до максимум 100 mg дневно) е използвана при деца на възраст от 2 до 11 години и доза от 100 mg веднъж дневно при юноши на възраст над 12 години. Този анализ трябва да бъде допълнително валидиран. Разликата в индексите на сероконверсия на HBeAg (изчезване на HBeAg и HBV ДНК с откриване на HBeAb) между плацебо и ламивудин групи не е статистически значима в тази популация (индексите след една година са 13% (12/95) за групата на плацебо 22% (42/191) за групата на ламивудин; р = 0,057). Честотата на HBV YMDD мутанта е подобна на тази, наблюдавана при възрастни с диапазон от 19%, на 52 -та седмица, до 45% при пациенти, лекувани непрекъснато за 24 месеца.
05.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция: Ламивудин се абсорбира добре от стомашно -чревния тракт и бионаличността на перорален ламивудин при възрастни обикновено е между 80 и 85%. След перорално приложение средното време за достигане на пик (Tmax) на максималната серумна концентрация (Cmax) е приблизително 1 час. При терапевтични дози, т.е. 100 mg / ден, Cmax е от порядъка на 1,1-1,5 mcg / ml, а минималните стойности са 0,015-0,020 mcg / ml.
Едновременното приложение на ламивудин с храна води до забавяне на Tmax и намаляване на Cmax (намалено с до 47%). Въпреки това, тъй като скоростта (изчислена от AUC) на абсорбирания ламивудин не се влияе, ламивудин може да се прилага със или без храна.
Разпределение: Изследванията след интравенозно приложение показват, че средният обем на разпределение е 1,3 l / kg. Ламивудин проявява линейна фармакокинетика в диапазона на терапевтичните дози и показва нисък процент на плазмено свързване с албумин.
Ограничени данни показват, че ламивудин навлиза в централната нервна система и достига до цереброспиналната течност. Средното съотношение между концентрацията на ламивудин в CSF и серума, 2-4 часа след перорално приложение, е около 0.12.
Биотрансформация: Ламивудин се екскретира, непроменен, главно през бъбреците. Поради ограничен метаболизъм в черния дроб (5-10%) и намалено свързване с плазмените протеини, вероятността от метаболитни взаимодействия на други вещества с ламивудин е ниска.
Елиминиране: Средният системен клирънс на ламивудин е приблизително 0,3 l / h / kg. Средното наблюдавано време на елиминиране е между 5 и 7 часа. Ламивудин се екскретира предимно непроменен в урината чрез гломерулна филтрация и активна секреция (система за транспортиране на органични катиони). Бъбречният клирънс представлява 70% от елиминирането на ламивудин.
Специални категории пациенти:
Проучванията при пациенти с бъбречна недостатъчност показват, че елиминирането на ламивудин се влияе от бъбречна дисфункция.Необходимо е намаляване на дозата при тези пациенти с креатининов клирънс под 50 ml / min (вж. Точка 4.2).
Фармакокинетиката на ламивудин не се влияе от чернодробна дисфункция. Ограничените данни при пациенти с чернодробна трансплантация показват, че чернодробната декомпенсация не влияе значително върху фармакокинетиката на ламивудин, освен ако не е придружена от бъбречна дисфункция.
Въз основа на фармакокинетичния профил на ламивудин е възможно да се предположи, че при възрастни пациенти нормалното стареене със съпътстващ спад на бъбречната функция няма значителен клиничен ефект върху експозицията на ламивудин, ако изключим пациенти с креатининов клирънс под 50 ml / min (вж. Точка 4.2).
05.3 Предклинични данни за безопасност
При проучвания за токсичност при животни, приложението на ламивудин във високи дози не е свързано със съответната токсичност за органите. При по -високи дози се наблюдават незначителни ефекти върху показателите за чернодробна и бъбречна функция, както и от време на време намаляване на чернодробното тегло.
Намаляването на броя на еритроцитите и неутрофилите е идентифицирано като вероятно най -клинично значимия ефект. Тези събития рядко се съобщават в клинични проучвания.
Ламивудин не е мутагенен при бактериални тестове, но, подобно на много нуклеозидни аналози, проявява активност в цитогенетичен тест инвитро и в теста за миши лимфом. Ламивудин не е генотоксичен in vivo при дози, които индуцират плазмени концентрации приблизително 60-70 пъти по-високи от плазмените нива, очаквани в клиничните условия. Като мутагенна активност инвитро ламивудин не е потвърден чрез тестване in vivo, от това следва, че не се очаква ламивудин да представлява генотоксичен риск за пациентите на лечение.
Изследванията върху репродукцията при животни не показват тератогенност или ефект върху фертилитета при мъжки или женски. Когато се прилага на бременни зайци, при нива на експозиция, сравними с тези, постигнати при хора, ламивудин предизвиква ранна летална ембрионална смърт. Това не се случва при плъхове дори при много висока системна експозиция .
Резултатите от дългосрочни проучвания за канцерогенност с ламивудин при плъхове и мишки не показват никакъв канцерогенен потенциал.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Ядрото на таблета:
Микрокристална целулоза
Натриев нишестен гликолат
Магнезиев стеарат
Покритие на таблетки:
Хипромелоза
Титанов диоксид
Макрогол 400
Полисорбат 80
Синтетични жълти и червени железни оксиди
06.2 Несъвместимост
Не е от значение.
06.3 Срок на валидност
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Съхранявайте при температура не по -висока от 30 ° C.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Опаковка, съдържаща 28 или 84 филмирани таблетки в блистери от Al / PVC.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Неизползваното лекарство трябва да се изхвърли в съответствие с местните разпоредби.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Глаксо Груп ООД
980 Great West Road
Брентфорд
Middlesex
TW8 9GS
Великобритания
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/99/114/001
034506016
EU/1/99/114/002
034506028
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първо разрешаване: 29 юли 1999 г.
Дата на последното подновяване: 27 август 2009 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Януари 2014 г.
.jpg)
