Активни съставки: Циклофосфамид
Endoxan Baxter 50 mg таблетки, покрити с обвивка
Endoxan Baxter 200 mg прах за инжекционен разтвор
Endoxan Baxter 500 mg прах за инжекционен разтвор
Endoxan Baxter 1 g Прах за инжекционен разтвор
Защо се използва Endoxan Baxter? За какво е?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА КАТЕГОРИЯ
Антинеопластични, аналози на азотна горчица
ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОКАЗАНИЯ
Цитостатично лечение
Противопоказания Когато Endoxan Baxter не трябва да се използва
Endoxan Baxter не трябва да се дава на пациенти с:
- свръхчувствителност към активното вещество, неговите метаболити или към някое от помощните вещества
- тежко увредена функция на костния мозък (особено при пациенти, които са били подложени на предварителна терапия с цитотоксични средства и / или лъчетерапия),
- възпаление на пикочния мехур (цистит),
- възпрепятстване на уринарния поток,
- продължаващи инфекции,
- по време на бременност и кърмене.
Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Endoxan Baxter
Рисковите фактори за токсичност на циклофосфамид и техните последствия, описани в този и други раздели, могат да представляват противопоказания, ако лекарственият продукт не се използва за лечение на животозастрашаващи състояния. В тези ситуации е необходима индивидуална оценка на очакваното съотношение полза / риск.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Токсичност за бъбреците и пикочните пътища
- По време на терапията с циклофосфамид са съобщени хеморагичен цистит, пиелит, уретрит и хематурия. Улцерация / некроза на пикочния мехур, фиброза / контрактура и вторични тумори също могат да се развият.
- Уротоксичността може да изисква преустановяване на лечението.
- В случай на фиброза, кървене или вторични тумори може да се наложи цистектомия.
- Съобщавани са случаи на уротоксичност с фатален изход.
- Уротоксичност може да възникне както при краткосрочно, така и при продължително лечение с циклофосфамид. Съобщава се за хеморагичен цистит след еднократна доза циклофосфамид.
- Последваща или съпътстваща лъчетерапия или лечение с бусулфан може да увеличи риска от индуциран от циклофосфамид хеморагичен цистит.
- По принцип циститът първоначално е стерилен, но може да настъпи вторична микробна колонизация.
- Преди започване на терапията, еферентните обструкции на пикочните пътища, цистит и инфекции ще трябва да бъдат елиминирани или коригирани.
- Адекватната терапия с Uromitexan (INN: mesna) или силната хидратация може значително да намали честотата и тежестта на токсичността на пикочния мехур. Уверете се, че пациентите изпразват пикочния мехур на редовни интервали.
- Ако по време на лечението с Endoxan Baxter се появи цистит, свързан с микро или макрохематурия, прекратете лечението с Endoxan Baxter до нормализиране. Това обикновено се случва няколко дни след спиране на лекарството, но циститът също може да продължи.
- В случай на тежък хеморагичен цистит, лечението с Endoxan Baxter обикновено трябва да се преустанови.
- Циклофосфамидът също се свързва с нефротоксичност, включително тубулна некроза.
- Съобщава се за хипонатриемия, свързана с повишена обща телесна вода, остра водна интоксикация и SIADH-подобен синдром (синдром на недостатъчна секреция на антидиуретичен хормон), свързан с приложението на циклофосфамид. Докладвани са и фатални резултати.
- Пациентите с нарушена бъбречна функция трябва да бъдат внимателно проследявани по време на лечението с Endoxan Baxter за наличие на еритроцити и други признаци на уро / нефротоксичност (вижте също „Препоръки за коригиране на дозата при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност“ в раздел „Доза, метод и време на администриране ").
Миелосупресия, имуносупресия, инфекции
Като цяло, Endoxan Baxter, подобно на всички други цитостатици, трябва да се използва с най -голяма грижа при слаби или възрастни пациенти, както и при лица, които преди това са били подложени на лъчетерапия.
Хората с отслабена имунна система, като тези със захарен диабет, хронично чернодробно или бъбречно заболяване, също трябва да бъдат наблюдавани внимателно.
- Лечението с циклофосфамид може да причини миелосупресия и значително потискане на имунния отговор.
- Очаква се тежка миелосупресия, особено при пациенти, които преди това са били подложени на химиотерапия и / или лъчетерапия или при пациенти с нарушена бъбречна функция.
- Индуцираната от циклофосфамид миелосупресия може да причини левкопения, неутропения, тромбоцитопения (свързана с по-висок риск от кървене) и анемия.
- Тежката имуносупресия е довела до тежки, понякога фатални инфекции. Съобщава се също за сепсис и септичен шок. Инфекциите, съобщени с циклофосфамид, включват както пневмония, така и други инфекции с бактериален, гъбичен, вирусен, протозоен и паразитен произход.
- Латентните инфекции могат да се активират отново. Съобщава се за реактивиране на различни инфекции от бактериален, гъбичен, вирусен, протозоен и паразитен произход.
- Инфекциите трябва да се лекуват по подходящ начин.
- По преценка на лекуващия лекар, антимикробна профилактика може да бъде показана в някои случаи на неутропения.
- В случай на неутропенична треска и / или левкопения, антибиотици и / или противогъбични средства трябва да се прилагат като профилактика.
- Ако е необходимо, циклофосфамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко увреждане на функцията на костния мозък и при пациенти с тежка имуносупресия.
- Лечението с циклофосфамид може да не е показано или трябва да се преустанови или да се намали дозата при пациенти, които имат или развият тежка инфекция.
- Теоретично, намаляването на броя на периферните кръвни клетки и тромбоцитите и времето, необходимо за възстановяване, е по -голямо, колкото по -висока е дозата.
- Най -ниският брой левкоцити и тромбоцити обикновено се наблюдава една до две седмици след началото на лечението.Костният мозък се възстановява сравнително бързо и кръвните стойности обикновено се нормализират след около 20 дни.
- Ето защо е препоръчително по време на лечението всички пациенти да извършват внимателна хематологична проверка с редовно кръвна картина. o Преди всяко приложение и на подходящи интервали, ако е необходимо всеки ден, трябва да се проверяват броя на белите кръвни клетки и тромбоцитите и стойностите на хемоглобина. o Левкоцитните проверки трябва да се извършват редовно по време на лечението, на интервали от 5-7 дни в началото на лечението и на всеки 2 дни, ако броят падне под 3000 / mm3 (вижте също параграф "Доза, метод и време на приложение" ).
- Освен ако не е строго необходимо, Endoxan Baxter не трябва да се прилага при пациенти с брой на белите кръвни клетки под 2500 / µl и / или брой на тромбоцитите под 50 000 / µl.
- За наличие на еритроцити се препоръчва и редовно проследяване на урината.
Кардиотоксичност, Употреба при пациенти със сърдечни заболявания
- По време на лечението с циклофосфамид се съобщава за миокардит и миопикардит, които могат да бъдат придружени от значителен перикарден излив и сърдечна тампонада и да доведат до тежка, понякога фатална, застойна сърдечна недостатъчност.
- Хистопатологичното изследване показва предимно хеморагичен миокардит.Хемоперикардът възниква като вторичен ефект от хеморагичен миокардит и миокардна некроза.
- Наблюдава се остра сърдечна токсичност при еднократна доза под 20 mg / kg циклофосфамид.
- След излагане на схеми на лечение, включително циклофосфамид, се съобщава за суправентрикуларни аритмии (включително предсърдно мъждене и трептене), както и за камерни аритмии (включително тежки удължения на QT интервала, свързани с камерна тахиаритмия) при пациенти със или без други симптоми на кардиотоксичност.
- Доказано е, че използването на високи дози циклофосфамид при пациенти в напреднала възраст и при пациенти, които са имали предишно лъчелечение на сърдечната област и / или едновременно лечение с антрациклини и пентостатин или други кардиотоксични средства (вижте точка 4.5).) може да усили кардиотоксичния ефект на Endoxan Baxter. В този контекст ще е необходимо редовно да се проверява електролит и да се обръща особено внимание на пациенти с „анамнеза за сърдечно заболяване“.
Белодробна токсичност
- Съобщава се за пневмония и белодробна фиброза едновременно или след лечение с циклофосфамид. Съобщавани са също белодробни вено-оклузивни заболявания и други форми на белодробна токсичност. Съобщава се за белодробна токсичност, водеща до дихателна недостатъчност.
- Докато честотата на свързаната с циклофосфамид белодробна токсичност е ниска, прогнозата за засегнатите пациенти е лоша.
- Късното начало на пневмония (повече от 6 месеца след започване на лечението с циклофосфамид) изглежда е свързано с особено висока смъртност. Пневмония може да възникне и години след лечението с циклофосфамид.
- Съобщава се за остра белодробна токсичност след еднократна доза циклофосфамид.
Вторични тумори
- Както при цитостатичната терапия като цяло, лечението с циклофосфамид също носи риск от вторични тумори и техните предшественици като късни последици.
- Увеличава риска от развитие на карцином на пикочните пътища, както и миелодиспластични промени, които отчасти прогресират до остра левкемия. Други видове рак, съобщени след употреба на циклофосфамид или циклофосфамид, включват лимфом, рак на щитовидната жлеза и саркоми.
- В някои случаи вторичният рак се развива няколко години след прекратяване на лечението с циклофосфамид. Съобщава се и за тумори след вътрематочна експозиция.
- Рискът от рак на пикочния мехур може да бъде значително намален чрез предотвратяване на хеморагичен цистит.
Вено-оклузивна патология на черния дроб
- Съобщава се за вено-оклузивно чернодробно заболяване (VOLD) при пациенти, получаващи циклофосфамид.
- .. Циторедуктивното лечение в подготовка за трансплантация на костен мозък, което се състои от циклофосфамид в комбинация с интегрално облъчване, бусулфан или други средства, е идентифицирано като основен рисков фактор за развитие на VOLD (вижте точка 4.5). След циторедуктивна терапия клиничният синдром се развива клинично 1 до 2 седмици след трансплантацията и се характеризира с бързо наддаване на тегло, болезнена хепатомегалия, асцит и хипербилирубинемия / жълтеница.
- Съобщава се обаче за постепенно развитие на VOLD при пациенти, лекувани дълго време с ниски дози имуносупресивни дози циклофосфамид.
- Като усложнение на VOLD може да се развие хепаторенален синдром и полиорганна недостатъчност. Съобщава се за фатален изход за VOLD, свързан с циклофосфамид.
- Рисковите фактори, които предразполагат пациента към развитие на VOLD с високодозови циторедуктивни терапии, включват: o вече съществуващи нарушения на чернодробната функция o лъчева терапия на корема и нисък резултат.
Генотоксичност
- Endoxan Baxter е генотоксичен и мутагенен както при мъжки, така и при женски соматични и зародишни клетки. Поради това жените трябва да избягват да забременеят, а мъжете трябва да избягват зачеването на деца, докато приемат Endoxan Baxter.
- Мъжете трябва да избягват зачеването на деца до 6 месеца след спиране на лечението.
- Проучванията при животни показват, че експозицията на яйцеклетки по време на развитието на фоликулите може да доведе до по-ниска честота на имплантиране и нерискова бременност и по-голям риск от малформации. Този ефект трябва да се има предвид в случай на оплождане или бременност. Доброволно след прекратяване на лечението с циклофосфамид Точната продължителност на развитието на фоликулите при хора не е известна, но може да бъде по -дълга от 12 месеца.
- Сексуално активните мъже и жени ще трябва да използват ефективни методи за контрацепция през този период. Вижте също точка 4.6.
Ефект върху плодовитостта
- Циклофосфамидът пречи на оогенезата и сперматогенезата и може да причини безплодие при двата пола.
- Развитието на безплодие изглежда зависи от дозата на циклофосфамид, продължителността на терапията и състоянието на половите функции по време на лечението.
- Индуцираният от циклофосфамид стерилитет може да бъде необратим при някои пациенти.
Пациентки от женски пол
- Преходна или постоянна аменорея, свързана с намалена секреция на естроген и повишена секреция на гонадотропин, се развива при значителна част от жените, лекувани с циклофосфамид.
- По -специално, за по -зрелите жени аменореята може да бъде постоянна.
- Съобщава се и за олигоменорея във връзка с лечение с циклофосфамид.
- Момичетата, лекувани с циклофосфамид в пубертета, обикновено развиват нормално вторични полови белези и имат редовни цикли.
- Момичета, лекувани с циклофосфамид в предпубертета, впоследствие заченали деца.
- Момичетата, лекувани с циклофосфамид, които са запазили функцията на яйчниците след спиране на лечението, имат по -висок риск от развитие на преждевременна менопауза (прекъсване на цикъла преди 40 -годишна възраст).
Пациенти от мъжки пол
- Мъжете, лекувани с циклофосфамид, могат да развият олигоспермия или азооспермия, които обикновено са свързани с повишена секреция на гонадотропин, но нормална секреция на тестостерон.
- Сексуалната потентност и либидото обикновено не са нарушени при тези пациенти.
- Момчетата, лекувани с предпуберцентен циклофосфамид, могат нормално да развият вторични полови белези, но могат да имат олигоспермия или азооспермия.
- Атрофия на тестисите може да се прояви в различна степен.
- Индуцираната от циклофосфамид азооспермия е обратима при някои пациенти, въпреки че обратимостта може да не настъпи няколко години след прекратяване на терапията.
- Мъже, временно стерилни от циклофосфамид, заченали по -късно деца.
- Тъй като лечението с Endoxan Baxter може да увеличи риска от трайно безплодие при мъжете, мъжете трябва да бъдат информирани за съхранението на сперматозоиди преди лечението.
Анафилактични реакции, кръстосана чувствителност с други алкилиращи агенти
- Съобщавани са анафилактични реакции, включително тези с фатален изход, свързани с циклофосфамид.
- Съобщава се за възможна кръстосана чувствителност с други алкилиращи агенти.
Промяна в процеса на зарастване на рани
- Циклофосфамидът може да попречи на нормалния процес на зарастване на рани.
ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Алопеция
- Съобщава се за алопеция и може да се появи по -често с увеличаване на дозата.
- Алопецията може да прогресира до плешивост.
- Косата трябва да расте отново след третиране с лекарството или дори по време на лечението, въпреки че може да се различава по текстура и цвят.
Гадене и повръщане
- Приложението на циклофосфамид може да причини гадене и повръщане.
- Трябва да се вземат предвид настоящите насоки. относно употребата на антиеметици за предотвратяване и подобряване на гадене и повръщане.
- Алкохолът може да увеличи еметичните ефекти и гаденето, предизвикани от циклофосфамид; поради тези причини трябва да се избягва консумацията на алкохол при пациенти, лекувани с циклофосфамид.
Стоматит
- Приложението на циклофосфамид може да причини стоматит (орален мукозит)
- Трябва да се вземат предвид настоящите насоки за превенция и подобряване на стоматит.
- Обърнете специално внимание на устната хигиена, за да намалите честотата на стоматит
Паравенозно приложение
- Тъй като цитостатичният ефект на Endoxan Baxter настъпва след активирането му, което се осъществява главно в черния дроб, съществува само минимален риск от увреждане на тъканите в случай на случайно паравенозно приложение.
Забележка:
В случай на инцидентно приложение чрез паравенозна инжекция, незабавно спрете инфузията, аспирирайте течността, прехвърлена с приложената канюла и предприемете други подходящи мерки, напр. Напойте зоната с физиологичен разтвор и обездвижете крайника. Употреба при пациенти с бъбречна недостатъчност При пациенти с бъбречна недостатъчност, особено ако е тежка, намаленото бъбречно елиминиране може да доведе до повишаване на плазмените нива на циклофосфамид и неговите метаболити. Това може да доведе до повишена токсичност и трябва да се има предвид при определяне на дозата за този тип пациенти. Вижте също точка 4.2.
Употреба при пациенти с чернодробна недостатъчност
Тежка чернодробна недостатъчност може да бъде свързана с намалено активиране на циклофосфамид. Това може да промени ефикасността на терапията с циклофосфамид и трябва да се вземе предвид при определяне на дозата и тълкуване на отговора на избраната доза. Злоупотребата с алкохол може да увеличи риска от развитие на чернодробна дисфункция.
Употреба при пациенти с адреналектома
Пациентите с надбъбречна недостатъчност може да се нуждаят от повишена доза на кортикоиди, ако са изложени на стрес, дължащ се на токсичността на цитостатиците, включително циклофосфамид.
Диагностични изследвания
Нивото на кръвната захар трябва да се проверява редовно при пациенти с диабет, за да може бързо да се адаптира антидиабетната терапия (вижте също параграф „Взаимодействия“)
Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Endoxan Baxter
Уведомете Вашия лекар или фармацевт, ако наскоро сте приемали други лекарства, дори и такива без рецепта.
Едновременното или последващо планирано приложение на други вещества или лечения, които биха могли да увеличат вероятността или тежестта на токсичните ефекти (чрез фармакодинамични или фармакокинетични взаимодействия), изисква внимателно индивидуално разглеждане на очакваните ползи и рискове. Пациентите, получаващи такива комбинации, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за симптоми на токсичност и по този начин да позволят бърза намеса. Пациентите, лекувани с циклофосфамид и средства, които намаляват неговото активиране, трябва да бъдат наблюдавани за потенциално намаляване на терапевтичната ефикасност и необходимостта от коригиране на дозата.
Взаимодействия, влияещи върху фармакокинетиката на циклофосфамид и неговите метаболити
Хипогликемичният ефект на сулфонилурейните продукти може да се засили, както и миелосупресивното действие, когато едновременно се прилагат алопуринол или хидрохлоротиазид.
Намаленото активиране на циклофосфамид може да промени ефикасността на лечението с циклофосфамид. Веществата, които забавят активирането на циклофосфамид, включват:
- Отчаяно
- Бупропион
- Бусулфан: Прилагането на високи дози Endoxan Baxter в рамките на 24 часа след лечението с високи дози бусулфан може да доведе до намаляване на клирънса и „удължаване на елиминационния полуживот“ на циклофосфамид.
- Ципрофлоксацин: Прилагането на антибиотици на базата на флуорохинолони (като ципрофлоксацин) преди началото на лечението с Endoxan Baxter (особено в случай на кондициониране преди трансплантация на костен мозък) може да намали ефективността на Endoxan Baxter и следователно да доведе до влошаване на първична патология.
- Хлорамфеникол: Едновременното приложение на хлорамфеникол води до продължително намаляване наполовина на циклофосфамид и забавяне на метаболизма.
- Флуконазол, итраконазол: Известно е, че азоловите противогъбични средства (флуконазол, итраконазол) инхибират цитохром Р450 метаболизиращата активност на циклофосфамида.Повишена експозиция на токсичните метаболити на Endoxan Baxter е наблюдавана при пациенти, лекувани с итраконазол.
- Прасугрел
- Сулфонамиди
- Тиотепа: Силно инхибиране на биоактивирането на циклофосфамид от тиотепа се наблюдава при схеми на високи дози химиотерапия, когато се прилага един "час преди Endoxan Baxter. Последователността и времето на прилагане на тези два агента могат да бъдат критични фактори. Значение.
Повишаване на концентрацията на цитотоксични метаболити може да се случи при:
- Алопуринол
- Хлорален хидрат
- Циметидин
- Дисулфирам
- Глицералдехид
- Индуктори на човешки чернодробни и екстрахепатални микрозомни ензими (напр. Цитохром Р450 ензими): Потенциалното индуциране на чернодробни и екстрахепатални микрозомни ензими трябва да се вземе предвид в случай на предишно или едновременно лечение с вещества, за които е известно, че предизвикват повишена активност на такива ензими като рифампицин , фенобарбитал, карбамазепин, бензодиазепини, фентоин, жълт кантарион и кортикостероиди.
- Протеазни инхибитори: Едновременната употреба на инхибитори на протеазата може да увеличи концентрацията на цитотоксични метаболити. използване на лечение на базата на NNRTI.
- Ондансетрон: Открити са фармакокинетични взаимодействия между ондансетрон и ендоксан Бакстер (при високи дози), водещи до намаляване на AUC (площ под кривата) за циклофосфамид.
Тъй като грейпфрутът съдържа съединение, способно да инхибира активирането на циклофосфамид и следователно неговата ефективност, пациентът не трябва да консумира грейпфрут или сок от грейпфрут.
Фармакодинамични взаимодействия и взаимодействия с неизвестни механизми, влияещи върху употребата на циклофосфамид
Комбинацията или последващата употреба на циклофосфамид и други средства със сходна токсичност може да предизвика комбинирани (големи) токсични ефекти.
Увеличаването на хематотоксичността и / или имуносупресията може да бъде резултат от комбинацията от ефектите на циклофосфамид и например:
- АСЕ инхибитори: АСЕ инхибиторите могат да причинят левкопения.
- Натализумаб
- Паклитаксел: Съобщава се за повишена хематотоксичност при прилагане на циклофосфамид след инфузия с паклитаксел.
- Диуретици на основата на тиазид или зидовудин
Повишената кардиотоксичност може да бъде резултат от комбинацията от ефектите на циклофосфамид и например:
- Антрациклини
- Пентостатин
- Цитарабин - Прилагането на високи дози Endoxan Baxter и цитарабин в същия ден, следователно в много ограничен интервал от време, може да доведе до засилване на кардиотоксичния ефект, като се има предвид, че всяко вещество вече е кардиотоксично само по себе си.
- Радиотерапия в областта на сърцето.
- Трастузумаб
Увеличаването на белодробната токсичност може да бъде резултат от комбинацията от ефектите на циклофосфамид и например:
- Амиодарон
- G-CSF или GM-CSF (стимулиращ фактор на гранулоцитни макрофаги колонии и стимулиращ фактор на колонии на гранулоцити): Докладите предполагат повишен риск от белодробна токсичност (пневмония, алвеоларна фиброза) при пациенти, получаващи химиотерапия с цитотоксици, които включват Endoxan Baxter и G-CSF или GM-CSF.
Увеличаването на нефротоксичността може да бъде резултат от комбинацията от ефектите на циклофосфамид и например:
- Амфотерицин В
- Индометацин: Едновременното приложение на индометацин трябва да се извършва с изключително внимание, тъй като в един случай е установена остра водна интоксикация.
Увеличаване на други токсичности:
- Азатиоприн: Повишен риск от хепатотоксичност (чернодробна некроза) Бусулфан: повишена честота на вено-оклузивни заболявания и мукозит.
- Протеазни инхибитори: повишена честота на мукозит
Други взаимодействия:
- Алкохол: Намалена антитуморна активност се наблюдава при животни с рак, когато етанол (алкохол) се приема едновременно с ниски перорални дози циклофосфамид. При някои пациенти алкохолът може да увеличи еметичните ефекти и гаденето, предизвикано от циклофосфамид.
- Етанерцепт: При пациенти с грануломатоза на Wegener добавянето на етанерцепт към стандартното лечение с циклофосфамид е свързано с по-висока честота на некожни солидни тумори.
- Метронидазол: Остра енцефалопатия е наблюдавана при пациент, лекуван с циклофосфамид и метронидазол. Причинно -следствената връзка не е ясна.В проучване върху животни комбинацията от циклофосфамид и метронидазол е свързана с повишена токсичност на циклофосфамид.
- Тамоксифен: Едновременната употреба на тамоксифен и химиотерапия може да увеличи риска от тромбоемболични усложнения.
Взаимодействия, влияещи върху фармакокинетиката и / или действието на други лекарствени продукти
- Бупропион: Метаболизмът на циклофосфамид чрез CYP2B6 може да инхибира метаболизма на бупропион.
- Кумарини: Съобщава се както за повишен, така и за намален ефект на варфарин при пациенти, лекувани с варфарин и циклофосфамид.
- Циклоспорини: При пациенти, лекувани с комбинация от ендоксан бакстер и циклоспорин, е установена по -ниска серумна концентрация на циклоспорин, отколкото при пациенти, приемащи само циклоспорин. Взаимодействието може да доведе до повишена честота на реакциите на отхвърляне.
- Деполяризиращи мускулни релаксанти: Ако едновременно се прилагат деполяризиращи мускулни релаксанти (напр. Сукцинилхолинови халогениди), може да се стигне до продължителна „апнея, причинена от“ значително и упорито инхибиране на холинестеразната активност. трябва да бъде посъветван анестезиолог. "
- Дигоксин, β-ацетилдигоксин: Съобщава се, че цитостатичното лечение нарушава чревната абсорбция на таблетки дигоксин и β-ацетилдигоксин.
- Ваксини: Тъй като циклофосфамидът има имуносупресивни ефекти, пациентът може да покаже намален отговор на съпътстващите ваксинации; ваксинацията с активни ваксини може да бъде свързана с индуцирана от ваксина инфекция.
- Верапамил: Съобщава се, че цитостатичното лечение нарушава чревната абсорбция на перорално приложен верапамил
Предупреждения Важно е да знаете, че:
Фертилитет, бременност и кърмене
Посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди да приемете каквото и да е лекарство
- Трябва да се обмисли възможно преминаване на Endoxan Baxter през майчината плацента. Лечението с циклофосфамид може да причини аномалии в генотипа при мъже и жени.
- Ако има риск за живота на пациента през първия триместър на бременността, ще бъде абсолютно необходимо да се консултирате с лекар, за да прекъснете бременността.
- Съобщават се малформации при бебета, родени от майки, лекувани с циклофосфамид през първия триместър на бременността. Съобщава се и за деца без малформации, родени от жени, изложени през първия триместър.
- След първия триместър на бременността, ако терапията не може да бъде отложена и пациентът желае да продължи бременността, може да се използва химиотерапия след информиране на пациента за незначителния, но възможен риск от тератогенни ефекти.
- Вътрешно излагането на циклофосфамид може да причини прекъсване на бременността, забавяне на растежа на плода и фетотоксични ефекти, настъпващи при новороденото, включително левкопения, анемия, панцитопения, тежка хипоплазия на костния мозък и гастроентерит.
- По време на лечението с Endoxan Baxter и до 6 месеца след края на лечението, жените трябва да избягват да забременеят, а мъжете трябва да избягват зачеването на деца.
- Резултатите от проучвания при животни показват, че повишен риск от прекъсване на бременността и малформации може да продължи след преустановяване на циклофосфамида, докато има ооцити / фоликули, които са били изложени на циклофосфамид на всеки от етапите на узряване.
- Ако циклофосфамид се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема това лекарство или след спиране на лечението, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалните рискове за плода.
- Тъй като циклофосфамид преминава в кърмата, майките няма да се налага да кърмят по време на терапията. Съобщава се за неутропения, тромбоцитопения, нисък хемоглобин и диария при кърмачета на жени, получаващи циклофосфамид.
- Мъжете, които ще бъдат лекувани с Endoxan Baxter, ще трябва да бъдат информирани за съхранението на сперматозоиди преди лечението.
Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Поради възможността от странични ефекти в резултат на приложение на циклофосфамид, например гадене, повръщане, замаяност, замъглено зрение и нарушено зрение, които могат да влошат способността за шофиране или работа с машини, лекарят ще трябва да вземе индивидуално решение за способността на пациент да шофира превозни средства или да работи с машини
Важна информация за някои от съставките
Таблетките съдържат лактоза и захароза, поради което в случай на установена непоносимост към захари се свържете с Вашия лекар преди да приемете лекарството.
Дозировка и начин на употреба Как да използвате Endoxan Baxter: Дозировка
- Endoxan Baxter трябва да се прилага само от медицински персонал с опит в онкологията.
- Лечението обикновено започва с интравенозни инжекции. Ако последното не е възможно, Endoxan Baxter може да се инжектира интрамускулно. В конкретни случаи е възможно интраплеврално, интраперитонеално или in situ приложение.При продължително лечение или за поддържаща доза терапия, след регресия на симптомите, се препоръчва перорално приложение.
- Активирането на циклофосфамид изисква чернодробен метаболизъм, поради което приложението за предпочитане трябва да се извършва перорално или интравенозно.
Парентерално приложение
- Лекарствените продукти, които ще се използват парентерално, трябва да бъдат визуално проверени преди приложение за наличие на прахови частици и обезцветяване на разтвора, когато разтворът и контейнерът позволяват.
- За предпочитане е интравенозното приложение да се прилага като инфузия.
- За да се намали вероятността от нежелани реакции, които изглежда са свързани със скоростта на приложение (напр. Подуване на лицето, главоболие, запушване на носа, възпаление на скалпа), лекарственият продукт трябва да се инжектира или да се влива много бавно. Освен това продължителността на инфузията трябва да е достатъчна за обема и вида на транспортния разтвор, който да се влива.
- Ако се инжектира директно, разтворът на Endoxan Baxter трябва да се разтвори с физиологичен разтвор (0,9% натриев хлорид). За да приготвите инжекционния разтвор, следвайте инструкциите, дадени в точка 6.6
- Преди парентерално приложение лекарственият продукт трябва да се разтвори напълно.
Дозировката трябва да бъде съобразена с нуждите на всеки отделен пациент, като се вземат предвид общите реакции и кръвната картина. Освен ако не е предписано друго, се препоръчват следните дози:
а) продължително лечение: 3-6 mg / kg телесно тегло (еквивалентно на 120 - 240 mg / m2 телесна повърхност) i.v.;
б) терапия на интервали от 2-5 дни: 10-15 mg / kg телесно тегло (еквивалентно на 400-600 mg / m2 телесна повърхност) i.v. ;
в) 10-20 дневна интервална терапия: 20 до 40 mg / kg телесно тегло (еквивалентно на 800 - 1600 mg / m2 телесна повърхност) i.v.
Продължителността на терапията и интервалите между едно и друго приложение ще зависят от показанията, от онкологичните лекарства, вероятно свързани с циклофосфамид, от общото състояние на пациента, от лабораторните параметри, по -специално от кръвната картина.
За поддържаща терапия се прилагат 50-200 mg на ден (1-4 покрити таблетки), ако е необходимо могат да се прилагат по-високи дози.
Достатъчно количество течности за стимулиране на диурезата трябва да се поглъщат или вливат по време на или непосредствено след поглъщането, за да се намали рискът от токсичност при уриниране. Следователно лекарственият продукт за предпочитане трябва да се приема сутрин. Важно е да се осигури пациентът с вода.изпразване на пикочния мехур на редовни интервали.
Посочените по-горе дозировки се отнасят главно до лечения, при които активното вещество циклофосфамид се използва като монотерапия. Ако Endoxan Baxter се комбинира с други цитостатици със сходна токсичност, може да се наложи намаляване на дозата или удължаване на интервалите.
Може да се очаква използването на стимулиращи хематопоезата средства (колони-стимулиращи фактори и стимулиращи еритропоезата средства) да намали риска от миелосупресивни усложнения и / или да улесни планираното дозиране.
Препоръки за намаляване на дозата при пациенти с миелосупресия
Препоръки за коригиране на дозата при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност
- Тежка чернодробна или бъбречна недостатъчност изисква намаляване на дозата.
- Тежка чернодробна недостатъчност може да бъде свързана с намалено активиране на циклофосфамид. Това може да промени ефикасността на терапията с циклофосфамид и трябва да се вземе предвид при определяне на дозата и тълкуване на отговора на избраната доза.
- При пациенти с бъбречна недостатъчност, особено ако е тежка, намаленото бъбречно елиминиране може да доведе до повишаване на плазмените нива на циклофосфамид и неговите метаболити. Това може да доведе до повишена токсичност и трябва да се има предвид при определяне на дозата за този тип пациенти.
- Препоръчва се 25% намаление за стойностите на серумния билирубин между 3,1 и 5 mg / 100 ml и 50% намаление за скорост на гломерулна филтрация по -малка от 10 ml / минута.
- Циклофосфамидът и неговите метаболити се диализират, въпреки че може да има разлики в клирънса в зависимост от вида на използваната диализна техника.При пациенти, нуждаещи се от диализа, трябва да се поддържа значителен интервал между прилагането на циклофосфамид и диализната сесия.
Възрастни граждани
- При възрастни хора мониторингът на токсичността и необходимостта от коригиране на дозата трябва да отразява по -високата честота на чернодробни, бъбречни, сърдечни или други органни аномалии и съпътстващото наличие на други заболявания или терапия с други лекарствени продукти.
Манипулиране
- Манипулирането и приготвянето на циклофосфамид винаги трябва да се извършва в съответствие с настоящите насоки за безопасно боравене с цитотоксични средства.
- Покритието на таблетките предотвратява директен контакт с активната съставка за хората, които ги боравят. За да се предотврати неволно излагане на трети страни на активното вещество, таблетките не трябва да се разделят или смачкват.
Приготвяне на инжекционен разтвор:
Endoxan Baxter за интравенозно приложение се приготвя в стъклени бутилки тип III. За да се приготви инжекционния разтвор, към сухия прах трябва да се добави следното количество физиологичен разтвор (0,9%натриев хлорид):
Преди парентерално приложение веществото трябва да се разтвори напълно
Веществото се разтваря лесно, ако след добавяне на разтворителя (физиологичен разтвор) бутилките се разклащат силно за половин или една минута.
Ако веществото не се разтваря веднага, без да оставя остатъци, препоръчително е разтворът да престои няколко минути, докато стане бистър. Инжектирането на разтворителя в бутилката води до свръхналягане, което може да бъде избегнато чрез въвеждане на втора стерилна игла в гумената запушалка, така че въздухът да излезе от бутилката.
Разтвореният във вода циклофосфамид е хипотоничен и не трябва да се инжектира директно.
Когато се прилага чрез инфузия, циклофосфамид може да се разтвори чрез добавяне на стерилна вода и да се влее в препоръчаните интравенозни разтвори.
Лекарственият продукт е съвместим със следните разтвори за инфузия: разтвор на натриев хлорид, разтвор на глюкоза, разтвор на натриев хлорид и глюкоза, разтвор на натриев хлорид и калиев хлорид, калиев хлорид и разтвор на глюкоза.
Разтворът трябва да се инжектира възможно най -скоро след приготвяне. Срок на годност на разтвора: от 2 до 3 часа.
Предозиране Какво да направите, ако сте приели твърде много Endoxan Baxter
- Сериозните последици от предозирането включват прояви на дозозависима токсичност като миелосупресия, уротоксичност, кардиотоксичност (включително сърдечна недостатъчност), чернодробна венооклузивна болест и стоматит. Вижте точка 4.4.
- Тъй като специфичен антидот за циклофосфамид не е известен, препоръчително е да се действа с голямо внимание, когато се използва.
- Циклофосфамидът може да се диализира. Следователно, в случай на предозиране или случайно отравяне или с цел самоубийство, следователно е показана бърза хемодиализа. Диализният клирънс от 78 ml / min се изчислява върху концентрацията на неметаболизиран циклофосфамид в диализата (нормалният бъбречен клирънс е приблизително 5-11 ml / min). Втора работна група отчете стойност от 194 ml / min. След 6 часа диализа, 72% от приложената доза циклофосфамид е открита в диализата.
- Предозирането може да доведе до миелосупресия, предимно левкоцитопения, наред с други реакции. Тежестта и продължителността на миелосупресията зависят от степента на предозиране.Необходими са чести проверки на кръвната картина и проследяване на пациента.В случай на неутропения предотвратете инфекцията и лекувайте с антибиотици. Ако се развие тромбоцитопения, осигурете подмяна на тромбоцитите, ако е необходимо.
- От съществено значение е да се предприеме профилактика на цистит с Uromitexan (месна), тъй като може да помогне за предотвратяване или ограничаване на уротоксичните ефекти от предозиране на циклофосфамид.
В случай на случайно поглъщане / прием на предозиране на ENDOXAN BAXTER, незабавно уведомете Вашия лекар или отидете в най -близката болница.
Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Endoxan Baxter
Както всички лекарства, ENDOXAN BAXTER може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.
Нежелани реакции от клинични изпитвания
Списъкът на нежеланите реакции, свързани с циклофосфамид, се основава на постмаркетингови данни (вижте по-долу).
Постмаркетингови нежелани реакции
Честотата се основава на следната скала: много често (≥1 / 10); чести (≥1 / 100-
* включително фатални резултати
1 Следните прояви са свързани с миелосупресия и имуносупресия поради циклофосфамид: повишен риск и тежест на пневмония (включително фатални последици), други бактериални, гъбични, вирусни, протозойни и паразитни инфекции; реактивиране на латентни инфекции, включително вирусен хепатит, туберкулоза, JC вирус с прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (включително фатални резултати), Pneumocystis jiroveci, херпес зостер, Strongyloides.
2 Остра миелоидна левкемия, Остра промиелоцитна левкемия
3 Неходжкинов лимфом
4 Миелосупресията се проявява като недостатъчност на костния мозък
5 усложнено от кървене
6 с тромботична микроангиопатия
7 Други сърдечни патологии са: застойна сърдечна недостатъчност, дисфункция на лявата камера, миокардит, кардит. Перикардният излив може да прогресира до сърдечна тампонада.
8 Други съдови патологии: зачервяване
9 Други бъбречни заболявания: Хемолитично -уремичен синдром (HUS)
Спазването на инструкциите, съдържащи се в листовката, намалява риска от нежелани ефекти.
Ако някоя от нежеланите реакции стане сериозна или забележите други, неописани в тази листовка нежелани реакции, моля информирайте Вашия лекар или фармацевт.
Срок на годност и задържане
Срок на годност: вижте срока на годност, отпечатан върху опаковката.
Срокът на годност се отнася за продукта в непокътната опаковка, правилно съхраняван. ВНИМАНИЕ: не използвайте лекарството след срока на годност, отбелязан върху опаковката.
Съхранявайте лекарството при температура не по -висока от + 25 ° C.
Бутилките не трябва да се съхраняват при температура, по -висока от посочената, тъй като в този случай може да има разграждане на активната съставка, разпознаваемо по жълтеникавия цвят на съдържанието на бутилката, което може да придобие вид на разтопено вещество.
Вашият лекар или медицински специалист не трябва да използват бутилки, чието съдържание има описания по -горе вид.
Лекарствата не трябва да се изхвърлят чрез отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарствата, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.
ДЪРЖАЙТЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ НА ДОСТЪП И ЗРЕНИЕ НА ДЕЦА
СЪСТАВ
Endoxan Baxter 50 mg таблетки, покрити с обвивка
Една обвита таблетка съдържа:
Активна съставка: Циклофосфамид монохидрат 53,5 mg, съответстващ на безводен циклофосфамид 50 mg;
Помощни вещества: 85% глицерол, желатин, магнезиев стеарат, талк, двуосновен калциев фосфат, лактоза, царевично нишесте;
Други компоненти:
Endoxan Baxter 200 mg прах за инжекционен разтвор
Една стъклена бутилка тип III съдържа:
Активна съставка: Циклофосфамид монохидрат 213.8 mg, съответстващ на безводен циклофосфамид 200 mg;
Помощно вещество: няма.
Endoxan Baxter 500 mg прах за инжекционен разтвор
Една стъклена бутилка тип III съдържа:
Активна съставка: Циклофосфамид монохидрат 534,5 mg, съответстващ на безводен циклофосфамид 500 mg;
Помощно вещество: няма.
Endoxan Baxter 1 g Прах за инжекционен разтвор
Една стъклена бутилка тип III съдържа:
Активна съставка: Циклофосфамид монохидрат 1,069 g, съответстващ на безводен циклофосфамид 1 g; Помощно вещество: няма.
ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И СЪДЪРЖАНИЕ
Покрити таблетки и прах за инжекционен разтвор.
Endoxan Baxter 50 mg Обвити таблетки: 50 таблетки, затворени в 5 блистера по 10 таблетки
Endoxan Baxter 200 mg Прах за инжекционен разтвор: 10 стъклени флакона тип III
Endoxan Baxter 500 mg Прах за инжекционен разтвор: 1 стъклена бутилка тип III
Endoxan Baxter 1 g Прах за инжекционен разтвор: 1 стъклена бутилка тип III
Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.
01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ENDOXAN BAXTER
02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Endoxan Baxter 50 mg таблетки, покрити с обвивка
Една обвита таблетка съдържа:
Активна съставка: Циклофосфамид монохидрат 53,5 mg, съответстващ на безводен циклофосфамид 50 mg.
Помощни вещества: лактоза, захароза
Endoxan Baxter 200 mg прах за инжекционен разтвор
Една стъклена бутилка тип III съдържа:
Активна съставка: Циклофосфамид монохидрат 213.8 mg, съответстващ на безводен циклофосфамид 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg прах за инжекционен разтвор
Една стъклена бутилка тип III съдържа:
Активна съставка: Циклофосфамид монохидрат 534,5 mg, съответстващ на безводен циклофосфамид 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g Прах за инжекционен разтвор
Една стъклена бутилка тип III съдържа:
Активна съставка: Циклофосфамид монохидрат 1,069 g, съответстващ на безводен циклофосфамид 1 g.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1
03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Прах за инжекционен разтвор.
Покрита таблетка.
04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
04.1 Терапевтични показания
Цитостатично лечение.
04.2 Дозировка и начин на приложение
• Endoxan Baxter трябва да се прилага само от медицински персонал с опит в онкологията.
• Лечението обикновено започва с интравенозни инжекции. Ако последното не е възможно, Endoxan Baxter може да се инжектира интрамускулно. В конкретни случаи е възможно интраплеврално, интраперитонеално или in situ приложение.При продължително лечение или за поддържаща доза терапия, след регресия на симптомите, се препоръчва перорално приложение.
• Активирането на циклофосфамид изисква чернодробен метаболизъм, поради което приложението за предпочитане трябва да се извършва перорално или интравенозно.
Парентерално приложение
• Лекарствените продукти, които ще се използват парентерално, трябва да бъдат визуално проверени преди приложение за наличие на прахови частици и обезцветяване на разтвора, когато разтворът и контейнерът позволяват.
• Интравенозното приложение за предпочитане трябва да се прилага като инфузия.
За да се намали вероятността от нежелани реакции, които изглежда са свързани със скоростта на приложение (напр. Подуване на лицето, главоболие, запушване на носа, възпаление на скалпа), лекарственият продукт трябва да се инжектира или да се влива много бавно. Освен това продължителността на инфузията трябва да е достатъчна за обема и вида на транспортния разтвор, който да се влива.
• Ако се инжектира директно, разтворът на Endoxan Baxter трябва да се разтвори с физиологичен разтвор (0,9% натриев хлорид). За да приготвите инжекционния разтвор, следвайте инструкциите, дадени в точка 6.6
• Преди парентерално приложение лекарственият продукт трябва да се разтвори напълно.
Дозировката трябва да бъде съобразена с нуждите на всеки отделен пациент, като се вземат предвид общите реакции и кръвната картина.
Освен ако не е предписано друго, се препоръчват следните дози.
За лечение може да се има предвид следното:
а) продължително лечение: 3-6 mg / kg телесно тегло (еквивалентно на 120 - 240 mg / m2 телесна повърхност) i.v.
б) терапия на интервали от 2-5 дни: 10-15 mg / kg телесно тегло (еквивалентно на 400-600 mg / m2 телесна повърхност) i.v.
в) 10-20 дневна интервална терапия: 20 до 40 mg / kg телесно тегло (еквивалентно на 800 - 1600 mg / m2 телесна повърхност) i.v.
Продължителността на терапията и интервалите между едно и друго приложение ще зависят от показанията, от онкологичните лекарства, вероятно свързани с циклофосфамид, от общото състояние на пациента, от лабораторните параметри, по -специално от кръвната картина.
За поддържаща терапия се прилагат 50-200 mg на ден (1-4 покрити таблетки), ако е необходимо могат да се прилагат по-високи дози.
Трябва да се приемат или вливат достатъчно количество течности, за да се стимулира диурезата по време или непосредствено след приложението, за да се намали рискът от токсичност на пикочните пътища.Поради това лекарственият продукт за предпочитане трябва да се приема сутрин. (вижте точка 4.4). Важно е да се гарантира, че пациентът изпразва пикочния мехур на редовни интервали. Посочените по-горе дозировки се отнасят главно до лечения, при които активното вещество циклофосфамид се използва като монотерапия.
Ако Endoxan Baxter се комбинира с други цитостатици със сходна токсичност, може да се наложи намаляване на дозата или удължаване на интервалите.
Може да се очаква използването на стимулиращи хематопоезата средства (колони-стимулиращи фактори и стимулиращи еритропоезата средства) да намали риска от миелосупресивни усложнения и / или да улесни планираното дозиране.
Препоръки за намаляване на дозата при пациенти с миелосупресия
Препоръки за коригиране на дозата при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност
• Тежка чернодробна или бъбречна недостатъчност изисква намаляване на дозата.
• Тежка чернодробна недостатъчност може да бъде свързана с намалено активиране на циклофосфамид. Това може да промени ефикасността на терапията с циклофосфамид и трябва да се вземе предвид при определяне на дозата и тълкуване на отговора на избраната доза.
• При пациенти с бъбречна недостатъчност, особено ако е тежка, намаленото бъбречно елиминиране може да доведе до повишаване на плазмените нива на циклофосфамид и неговите метаболити. Това може да доведе до повишена токсичност и трябва да се има предвид при определяне на дозата за този тип пациенти.
• Препоръчва се 25% намаление за стойностите на серумния билирубин между 3,1 и 5 mg / 100 ml и 50% намаление за скорост на гломерулна филтрация под 10 ml / минута.
• Циклофосфамидът и неговите метаболити се диализират, въпреки че може да има разлики в клирънса в зависимост от вида на използваната диализна техника. При пациенти, нуждаещи се от диализа, трябва да се поддържа значителен интервал между прилагането на циклофосфамид и диализната сесия.
Възрастни граждани
При възрастни хора мониторингът на токсичността и необходимостта от коригиране на дозата трябва да отразява по -високата честота на чернодробни, бъбречни, сърдечни или други органни аномалии и съпътстващото наличие на други заболявания или терапия с други лекарствени продукти.
04.3 Противопоказания
Endoxan Baxter не трябва да се дава на пациенти с:
- свръхчувствителност към активното вещество, неговите метаболити или към някое от помощните вещества
- тежко увредена функция на костния мозък (особено при пациенти, които са били подложени на предварителна терапия с цитотоксични средства и / или лъчетерапия),
- възпаление на пикочния мехур (цистит),
- възпрепятстване на уринарния поток,
- продължаващи инфекции,
- по време на бременност и кърмене (вж. 4.6).
04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба
Рисковите фактори за токсичност на циклофосфамид и техните последствия, описани в този и други раздели, могат да представляват противопоказания, ако лекарственият продукт не се използва за лечение на животозастрашаващи състояния. В тези ситуации е необходима индивидуална оценка на очакваното съотношение полза / риск.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Токсичност за бъбреците и пикочните пътища
• По време на терапията с циклофосфамид са съобщени хеморагичен цистит, пиелит, уретрит и хематурия. Улцерация / некроза на пикочния мехур, фиброза / контрактура и вторични тумори също могат да се развият.
• Уротоксичността може да изисква преустановяване на лечението.
• Може да се наложи цистектомия при фиброза, кървене или вторични тумори.
• Съобщавани са случаи на уротоксичност с фатален изход.
• Уротоксичност може да възникне както при краткосрочно, така и при продължително лечение с циклофосфамид. Съобщава се за хеморагичен цистит след еднократна доза циклофосфамид.
• Последваща или съпътстваща лъчетерапия или лечение с бусулфан може да увеличи риска от индуциран от циклофосфамид хеморагичен цистит.
• По принцип циститът първоначално е стерилен, но може да настъпи вторична микробна колонизация.
• Различните обструкции на пикочните пътища, цистит и инфекции трябва да бъдат елиминирани или коригирани преди започване на терапията.
• Адекватната терапия с Uromitexan (INN: mesna) или силната хидратация може значително да намали честотата и тежестта на токсичността на пикочния мехур. Уверете се, че пациентите изпразват пикочния мехур на редовни интервали.
• Ако по време на лечението с Endoxan Baxter се появи цистит, свързан с микро или макрохематурия, прекратете лечението с Endoxan Baxter до нормализиране.
Това обикновено се случва няколко дни след спиране на лекарството, но циститът също може да продължи.
• В случай на тежък хеморагичен цистит, лечението с Endoxan Baxter обикновено трябва да се преустанови.
• Циклофосфамидът също е свързан с нефротоксичност, включително тубулна некроза.
• Съобщава се за хипонатриемия, свързана с повишена обща телесна вода, остра водна интоксикация и SIADH-подобен синдром (синдром на недостатъчна секреция на антидиуретичен хормон) във връзка с прилагането на циклофосфамид. Докладвани са и фатални резултати.
• Пациентите с нарушена бъбречна функция трябва да бъдат наблюдавани внимателно по време на лечението с Endoxan Baxter за наличие на еритроцити и други признаци на уро / нефротоксичност (вижте също „Препоръки за коригиране на дозата при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност“ точка 4.2 "Дозировка и начин на приложение").
Миелосупресия, имуносупресия, инфекции
Като цяло, Endoxan Baxter, подобно на всички други цитостатици, трябва да се използва с най -голяма грижа при слаби или възрастни пациенти, както и при лица, които преди това са били подложени на лъчетерапия.
Хората с отслабена имунна система, като тези със захарен диабет, хронично чернодробно или бъбречно заболяване, също трябва да бъдат наблюдавани внимателно.
• Лечението с циклофосфамид може да причини миелосупресия и значително потискане на имунния отговор.
• Очаква се тежка миелосупресия, особено при пациенти, които преди това са били подложени на химиотерапия и / или лъчетерапия или при пациенти с нарушена бъбречна функция.
• Индуцираната от циклофосфамид миелосупресия може да причини левкопения, неутропения, тромбоцитопения (свързана с по-висок риск от кървене) и анемия.
• Тежката имуносупресия е довела до тежки, понякога фатални инфекции. Съобщава се също за сепсис и септичен шок. Инфекциите, съобщени с циклофосфамид, включват както пневмония, така и други инфекции с бактериален, гъбичен, вирусен, протозоен и паразитен произход.
• Латентните инфекции могат да се активират отново. Съобщава се за реактивиране на различни инфекции от бактериален, гъбичен, вирусен, протозоен и паразитен произход.
• Инфекциите трябва да се лекуват по подходящ начин.
• По преценка на лекуващия лекар антимикробна профилактика може да бъде показана в някои случаи на неутропения.
• В случай на неутропенична треска и / или левкопения, антибиотици и / или противогъбични средства трябва да се прилагат като профилактика.
• Ако е необходимо, циклофосфамид трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко увреждане на функцията на костния мозък и при пациенти с тежка имуносупресия.
• Лечението с циклофосфамид може да не е показано или трябва да се спре или да се намали дозата при пациенти, които имат или развият тежка инфекция.
• Теоретично намаляването на броя на периферните кръвни клетки и тромбоцитите и времето, необходимо за възстановяване, е по -голямо, колкото по -висока е дозата.
• Най -ниският брой левкоцити и тромбоцити обикновено се наблюдава една до две седмици след започване на лечението Костният мозък се възстановява сравнително бързо и кръвните стойности обикновено се нормализират след около 20 дни.
• Затова е препоръчително по време на лечението всички пациенти да се подлагат на внимателна хематологична проверка с редовно извършване на кръвни картини.
- Броят на белите кръвни клетки и тромбоцитите и стойностите на хемоглобина трябва да се проверяват преди всяко приложение и на подходящи интервали, ако е необходимо всеки ден.
- Левкоцитните проверки трябва да се извършват редовно по време на лечението, на интервали от 5-7 дни в началото на лечението и на всеки 2 дни, ако броят падне под 3000 / mm3 (вижте също точка 4.2 "Дозировка и начин на приложение").
• Освен ако не е строго необходимо, Endoxan Baxter не трябва да се дава на пациенти с брой на белите кръвни клетки под 2500 / mcl и / или брой на тромбоцитите под 50 000 / mcl.
• Препоръчва се и редовно проследяване на утайката в урината за наличие на еритроцити.
Кардиотоксичност, Употреба при пациенти със сърдечни заболявания
• По време на лечение с циклофосфамид се съобщава за миокардит и миопикардит, които могат да бъдат придружени от значителен перикарден излив и сърдечна тампонада и да доведат до тежка, понякога фатална, застойна сърдечна недостатъчност.
• Хистопатологичното изследване показва предимно хеморагичен миокардит, като вторичен ефект от хеморагичен миокардит и миокардна некроза се появява хемоперикард.
• Наблюдава се остра сърдечна токсичност при еднократна доза под 20 mg / kg циклофосфамид.
• След излагане на схеми на лечение, включително циклофосфамид, се съобщава за суправентрикуларни аритмии (включително предсърдно мъждене и трептене), както и за камерни аритмии (включително тежки удължения на QT интервала, свързани с камерна тахиаритмия) при пациенти със или без други симптоми на кардиотоксичност.
• Доказано е, че използването на високи дози циклофосфамид при пациенти в напреднала възраст и при пациенти, които са имали предишна лъчетерапия на сърдечния регион и / или едновременно лечение с антрациклини и пентостатин или други кардиотоксични средства (вижте точка 4.5) може да усили кардиотоксичния ефект на Endoxan Baxter. В този контекст ще е необходимо редовно да се проверява електролит и да се обръща особено внимание на пациенти с „анамнеза за сърдечно заболяване“.
Белодробна токсичност
• Съобщава се за пневмония и белодробна фиброза заедно или след лечение с циклофосфамид. Съобщавани са също белодробни вено-оклузивни заболявания и други форми на белодробна токсичност. Съобщава се за белодробна токсичност, водеща до дихателна недостатъчност.
• Докато честотата на белодробна токсичност, свързана с циклофосфамид, е ниска, прогнозата за засегнатите пациенти е лоша.
• Късното начало на пневмония (повече от 6 месеца след започване на лечението с циклофосфамид) изглежда е свързано с особено висока смъртност. Пневмония може да възникне и години след лечението с циклофосфамид.
• Съобщава се за остра белодробна токсичност след еднократна доза циклофосфамид.
Вторични тумори
• Както при цитостатичната терапия като цяло, лечението с циклофосфамид също носи риск от вторични ракови заболявания и техните предшественици като късни последици.
• Увеличава риска от развитие на карцином на пикочните пътища, както и миелодиспластични промени, които отчасти прогресират до остра левкемия. Други видове рак, съобщени след употреба на циклофосфамид или циклофосфамид, включват лимфом, рак на щитовидната жлеза и саркоми.
• В някои случаи вторичен рак се развива няколко години след прекратяване на лечението с циклофосфамид. Съобщава се и за тумори след вътрематочна експозиция.
• Рискът от рак на пикочния мехур може да бъде значително намален чрез предотвратяване на хеморагичен цистит.
Вено-оклузивна патология на черния дроб
• Съобщава се за венооклузивна чернодробна болест (VOLD) при пациенти, получаващи циклофосфамид.
• Циторедуктивното лечение в подготовка за трансплантация на костен мозък, което се състои от циклофосфамид в комбинация с интегрално облъчване, бусулфан или други средства, е идентифицирано като основен рисков фактор за развитие на VOLD (вижте точка 4.5). След циторедуктивна терапия клиничният синдром се развива клинично 1 до 2 седмици след трансплантацията и се характеризира с бързо наддаване на тегло, болезнена хепатомегалия, асцит и хипербилирубинемия / жълтеница.
• Съобщава се обаче за постепенно развитие на VOLD при пациенти, лекувани дълго време с ниски дози имуносупресивни дози циклофосфамид.
• Като усложнение на VOLD може да се развие хепаторенален синдром и полиорганна недостатъчност. Съобщава се за фатален изход за VOLD, свързан с циклофосфамид.
• Рисковите фактори, които предразполагат пациента да развие VOLD с циторедуктивни терапии с високи дози, включват:
- съществуващи нарушения на чернодробната функция
- лъчева терапия на корема e
- нисък резултат на изпълнение
Генотоксичност
• Endoxan Baxter е генотоксичен и мутагенен както при мъжки, така и при женски соматични и зародишни клетки.Поради това жените трябва да избягват да забременеят, а мъжете трябва да избягват зачеването на деца, докато приемат Endoxan Baxter.
• Мъжете трябва да избягват зачеването на деца до 6 месеца след спиране на лечението.
• Проучванията при животни показват, че експозицията на яйцеклетки по време на развитието на фоликулите може да доведе до по-ниска честота на имплантиране и нерискова бременност и по-голям риск от малформации. Този ефект трябва да се има предвид в случай на оплождане или доброволна бременност след прекратяване на лечението с циклофосфамид. точната продължителност на развитието на фоликулите при хора не е известна, но може да бъде по -дълга от 12 месеца.
• Сексуално активните мъже и жени трябва да използват ефективни методи за контрацепция през този период.
Вижте също точка 4.6.
Ефект върху плодовитостта
• Циклофосфамидът пречи на оогенезата и сперматогенезата и може да причини безплодие при двата пола.
• Развитието на безплодие изглежда зависи от дозата на циклофосфамид, продължителността на терапията и състоянието на половите функции по време на лечението.
• Индуцираният от циклофосфамид стерилитет може да бъде необратим при някои пациенти.
Пациентки от женски пол
• Преходна или постоянна аменорея, свързана с намалена секреция на естроген и повишена секреция на гонадотропин, се развива при значителна част от жените, лекувани с циклофосфамид.
• Особено за по -възрастните жени, аменореята може да бъде постоянна.
• Съобщава се и за олигоменорея във връзка с лечение с циклофосфамид.
• Момичетата, лекувани с циклофосфамид в предпубертетно време, обикновено развиват нормално вторични полови белези и имат редовни цикли.
• Момичета, лекувани с циклофосфамид в предпубертетно време, впоследствие заченали деца.
• Момичетата, лекувани с циклофосфамид, които са запазили функцията на яйчниците след прекратяване на лечението, имат по -висок риск от развитие на преждевременна менопауза (прекъсване на цикъла преди 40 -годишна възраст).
Пациенти от мъжки пол
• Мъжете, лекувани с циклофосфамид, могат да развият олигоспермия или азооспермия, които обикновено са свързани с повишена секреция на гонадотропин, но нормална секреция на тестостерон.
• Сексуалната потентност и либидото обикновено не са нарушени при тези пациенти.
• Момчетата, лекувани с циклофосфамид в предпубертетно време, могат нормално да развият вторични полови белези, но могат да имат олигоспермия или азооспермия.
• Атрофия на тестисите може да възникне в различна степен.
• Азооспермията, предизвикана от циклофосфамид, е обратима при някои пациенти, въпреки че обратимостта може да не настъпи няколко години след прекратяване на терапията.
• Мъже, временно стерилни от циклофосфамид, впоследствие заченати деца.
• Тъй като лечението с Endoxan Baxter може да увеличи риска от трайно безплодие при мъжете, мъжете трябва да бъдат информирани за съхранението на сперматозоиди преди лечението.
Анафилактични реакции, кръстосана чувствителност с други алкилиращи агенти
• Съобщавани са анафилактични реакции, включително тези с фатален изход, свързани с циклофосфамид.
• Съобщава се за възможна кръстосана чувствителност с други алкилиращи агенти.
Промяна в процеса на зарастване на рани
• Циклофосфамидът може да попречи на нормалния процес на зарастване на рани.
Алопеция
• Съобщава се за алопеция и може да се появи по -често с увеличаване на дозата.
• Алопецията може да прогресира до плешивост.
• Косата трябва да расте отново след третиране с лекарството или дори по време на лечението, въпреки че може да се различава по текстура и цвят.
Гадене и повръщане
• Прилагането на циклофосфамид може да причини гадене и повръщане.
• Трябва да се вземат предвид настоящите насоки за използването на антиеметици за предотвратяване и подобряване на гадене и повръщане.
• Алкохолът може да увеличи еметичните ефекти и гаденето, предизвикано от циклофосфамид; поради тези причини трябва да се избягва консумацията на алкохол при пациенти, лекувани с циклофосфамид.
Стоматит
• Прилагането на циклофосфамид може да причини стоматит (орален мукозит)
• Трябва да се вземат предвид настоящите насоки за превенция и подобряване на стоматит.
• Обърнете специално внимание на устната хигиена, за да намалите честотата на стоматит.
Диагностични изследвания
Нивото на кръвната захар трябва да се проверява редовно при пациенти с диабет, за да може бързо да се адаптира антидиабетната терапия (вж. Също точка 4.5 "Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на" взаимодействие ")
ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ УПОТРЕБА
Паравенозно приложение
• Тъй като цитостатичният ефект на Endoxan Baxter настъпва след активирането му, който се осъществява главно в черния дроб, съществува само минимален риск от увреждане на тъканите в случай на случайно паравенозно приложение.
Забележка:
В случай на инцидентно приложение чрез паравенозна инжекция, незабавно спрете инфузията, аспирирайте течността, прехвърлена с приложената канюла и предприемете други подходящи мерки, напр. Напойте зоната с физиологичен разтвор и обездвижете крайника.
Употреба при пациенти с бъбречна недостатъчност
При пациенти с бъбречна недостатъчност, особено ако е тежка, намаленото бъбречно елиминиране може да доведе до повишаване на плазмените нива на циклофосфамид и неговите метаболити. Това може да доведе до повишена токсичност и трябва да се има предвид при определяне на дозата за този тип пациенти.Вижте също точка 4.2.
Употреба при пациенти с чернодробна недостатъчност
Тежка чернодробна недостатъчност може да бъде свързана с намалено активиране на циклофосфамид. Това може да промени ефикасността на терапията с циклофосфамид и трябва да се вземе предвид при определяне на дозата и тълкуване на отговора на избраната доза. Злоупотребата с алкохол може да увеличи риска от развитие на чернодробна дисфункция.
Употреба при пациенти с адреналектома
Пациентите с надбъбречна недостатъчност може да се нуждаят от повишена доза на кортикоиди, ако са изложени на стрес, дължащ се на токсичността на цитостатиците, включително циклофосфамид.
Таблетките съдържат лактоза, така че не са подходящи за хора с дефицит на лактаза, галактоземия или синдром на малабсорбция на глюкоза / галактоза; те също съдържат захароза, така че не са подходящи за хора с наследствена непоносимост към фруктоза, синдром на малабсорбция на глюкоза / галактоза или дефицит на захараза-изомалтаза.
04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Едновременното или последващо планирано приложение на други вещества или лечения, които биха могли да увеличат вероятността или тежестта на токсичните ефекти (чрез фармакодинамични или фармакокинетични взаимодействия), изисква внимателно индивидуално разглеждане на очакваните ползи и рискове. Пациентите, получаващи такива комбинации, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за симптоми на токсичност и по този начин да позволят бърза намеса. Пациентите, лекувани с циклофосфамид и средства, които намаляват неговото активиране, трябва да бъдат наблюдавани за потенциално намаляване на терапевтичната ефикасност и необходимостта от коригиране на дозата.
Взаимодействия, влияещи върху фармакокинетиката на циклофосфамид и неговите метаболити
• Хипогликемичният ефект на сулфонилуреите може да се засили, както и миелосупресивното действие, когато едновременно се прилагат алопуринол или хидрохлоротиазид.
• Намаленото активиране на циклофосфамид може да промени ефикасността на лечението с циклофосфамид. Веществата, които забавят активирането на циклофосфамид, включват:
- Априпитант
- Бупропион
- Бусулфан: Прилагането на Endoxan Baxter във високи дози в рамките на 24 часа след лечението с високи дози бусулфан може да причини намален клирънс и "удължаване на елиминационния полуживот" на циклофосфамид.
- Ципрофлоксацин: Прилагането на флуорохинолонови антибиотици (като ципрофлоксацин) преди началото на лечението с Endoxan Baxter (особено в случай на кондициониране преди трансплантация на костен мозък) може да намали ефективността на Endoxan Baxter и следователно да доведе до влошаване на първичната патология.
- Хлорамфеникол: Едновременното приложение на хлорамфеникол води до продължително намаляване наполовина на циклофосфамид и забавяне на метаболизма.
- Флуконазол, Итраконазол: Известно е, че азоловите противогъбични средства (флуконазол, итраконазол) инхибират метаболитната активност на циклохром Р450 на циклофосфамид. Наблюдавано е повишено излагане на токсичните метаболити на Endoxan Baxter при пациенти, лекувани с итраконазол.
- Прасугрел
- сулфонамиди
- Тиотепа: Силно инхибиране на биоактивирането на циклофосфамид от тиотепа се наблюдава при схеми на високи дози химиотерапия, когато се прилага един "час преди Endoxan Baxter. Последователността и времето на прилагане на тези два агента могат да бъдат допринасящи фактори. От решаващо значение.
• Повишаване на концентрацията на цитотоксични метаболити може да възникне при:
- Алопуринол
- Хлорален хидрат
- Циметидин
- Дисулфирам
- глицералдехид
- Индуктори на чернодробни и екстрахепатални човешки микрозомални ензими (напр. Цитохром Р450 ензими): Потенциалното индуциране на чернодробни и екстрахепатални микрозомни ензими трябва да се вземе предвид в случай на предишно или едновременно лечение с вещества, за които е известно, че предизвикват повишаване на активността на такива ензими като рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, бензодиазепини, фентоин, жълт кантарион и кортикостероиди.
- Протеазни инхибитори: Едновременната употреба на протеазни инхибитори може да увеличи концентрацията на цитотоксични метаболити.При пациенти, приемащи циклофосфамид, доксорубицин и етопозид (CDE), е доказано, че използването на протеазни инхибитори е свързано с по -висока честота на инфекции и неутропения отколкото с използването на лечение на базата на NNRTI.
- Ондансетрон: Открити са фармакокинетични взаимодействия между ондансетрон и ендоксан Бакстер (при високи дози), водещи до намаляване на AUC (площ под кривата) за циклофосфамид.
• Тъй като грейпфрутът съдържа съединение, което може да инхибира активирането на циклофосфамид и следователно неговата ефективност, пациентът не трябва да консумира грейпфрут или сок от грейпфрут.
Фармакодинамични взаимодействия и взаимодействия с неизвестни механизми, влияещи върху употребата на циклофосфамид
Комбинацията или последващата употреба на циклофосфамид и други средства със сходна токсичност може да предизвика комбинирани (големи) токсични ефекти.
• Увеличаването на хематотоксичността и / или имуносупресията може да бъде резултат от комбинацията от ефектите на циклофосфамид и например:
- АСЕ инхибитори: АСЕ инхибиторите могат да причинят левкопения.
- Натализумаб
- Паклитаксел: Съобщава се за повишаване на хематотоксичността при прилагане на циклофосфамид след инфузия с паклитаксел.
- Диуретици на основата на тиазиди
- Зидовудин
• Повишената кардиотоксичност може да бъде резултат от комбинацията от ефектите на циклофосфамид и например:
- Антрациклини
- пентостатини
- Цитарабин - Прилагането на високи дози Endoxan Baxter и цитарабин в същия ден, следователно в много ограничен интервал от време, може да доведе до засилване на кардиотоксичния ефект, като се има предвид, че всяко вещество вече е само по себе си кардиотоксично.
- Радиотерапия в областта на сърцето.
- Трастузумаб
• Повишаване на белодробната токсичност може да бъде резултат от комбинацията от ефектите на циклофосфамид и например:
- Амиодарон
-G-CSF или GM-CSF (стимулиращ фактор на колониите на гранулоцитни макрофаги и стимулиращ фактор на гранулоцитни колонии): Докладите предполагат повишен риск от белодробна токсичност (пневмония, алвеоларна фиброза) при пациенти, получаващи цитотоксична химиотерапия, които включват Endoxan Baxter и GCSF
- GM-CSF.
• Повишаване на нефротоксичността може да бъде резултат от комбинацията от ефектите на циклофосфамид и например:
- Амфотерицин В
- Индометацин: Едновременното приложение на индометацин трябва да се извършва с изключително внимание, тъй като се съобщава за остра водна интоксикация.
• Увеличаване на други токсичности:
- Азатиоприн: Повишен риск от хепатотоксичност (чернодробна некроза)
- Бусулфан: Съобщава се за по-висока честота на вено-оклузивни патологии и мукозит.
- Протеазни инхибитори: повишена честота на мукозит.
Други взаимодействия:
• Алкохол: Намалена антитуморна активност се наблюдава при животни с рак, когато етанол (алкохол) се приема едновременно с ниски перорални дози циклофосфамид. При някои пациенти алкохолът може да увеличи еметичните ефекти и гаденето, предизвикано от циклофосфамид.
• Етанерцепт: При пациенти с грануломатоза на Вегенер добавянето на етанерцепт към стандартното лечение с циклофосфамид е свързано с по-висока честота на некожни солидни тумори.
• Метронидазол: Остра енцефалопатия е наблюдавана при пациент, лекуван с циклофосфамид и метронидазол. Причинно -следствената връзка не е ясна.В проучване върху животни комбинацията от циклофосфамид и метронидазол е свързана с повишена токсичност на циклофосфамид.
• Тамоксифен: Едновременната употреба на тамоксифен и химиотерапия може да увеличи риска от тромбоемболични усложнения.
Взаимодействия, влияещи върху фармакокинетиката и / или действието на други лекарствени продукти
• Бупропион: Метаболизмът на циклофосфамид чрез CYP2B6 може да инхибира метаболизма на бупропион.
• Кумарини: Съобщава се както за повишен, така и за намален ефект на варфарин при пациенти, лекувани с варфарин и циклофосфамид.
• Циклоспорини: При пациенти, лекувани с комбинация от Endoxan Baxter и циклоспорин, е установена по -ниска серумна концентрация на циклоспорин, отколкото при пациенти, на които е даван само циклоспорин. Взаимодействието може да доведе до повишена честота на реакциите на отхвърляне.
• Деполяризиращи мускулни релаксанти: Ако едновременно се прилагат деполяризиращи мускулни релаксанти (напр. Сукцинилхолинови халогениди), може да се стигне до продължителна „апнея, причинена от“ значително и продължително инхибиране на активността на холинестеразата. Ако пациентът е лекуван с циклофосфамид в рамките на 10 дни след „обща анестезия, "трябва да бъде посъветван анестезиологът.
• Дигоксин, β; -ацетилдигоксин: Съобщава се, че цитостатичното лечение нарушава чревната абсорбция на таблетки дигоксин и β; -ацетилдигоксин.
• Ваксини: Тъй като циклофосфамидът има имуносупресивни ефекти, пациентът може да покаже намален отговор на съпътстващите ваксинации; ваксинацията с активни ваксини може да бъде свързана с индуцирана от ваксина инфекция.
• Верапамил: Съобщава се, че цитостатичното лечение нарушава чревната абсорбция на перорално приложен верапамил.
04.6 Бременност и кърмене
• Трябва да се обмисли възможно преминаване на Endoxan Baxter през майчината плацента. Лечението с циклофосфамид може да причини аномалии в генотипа, когато се прилага при бременни жени.
• Ако има риск за живота на пациента през първия триместър на бременността, ще бъде абсолютно необходимо да се консултирате с лекар, за да прекъснете бременността.
• Съобщават се малформации при бебета, родени от майки, лекувани с циклофосфамид през първия триместър на бременността. Съобщава се и за деца без малформации, родени от жени, изложени през първия триместър.
• След първия триместър на бременността, ако терапията не може да бъде отложена и пациентът желае да продължи бременността, може да се използва химиотерапия след информиране на пациента за незначителния, но възможен риск от тератогенни ефекти.
• Експозицията вътре в утробата на циклофосфамид може да причини прекъсване на бременността, забавяне на растежа на плода и фетотоксични ефекти, възникващи при новороденото, включително левкопения, анемия, панцитопения, тежка хипоплазия на костния мозък и грастроентерит.
• По време на лечението с Endoxan Baxter и до 6 месеца след края на лечението, жените трябва да избягват да забременеят, а мъжете трябва да избягват зачеването на деца.
• Резултатите от проучвания при животни показват, че повишен риск от прекъсване на бременността и малформации може да продължи след преустановяване на циклофосфамид, докато има ооцити / фоликули, които са били изложени на циклофосфамид на всеки от етапите на узряване. Препратка към точка 4.4, Генотоксичност .
• Ако циклофосфамид се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема това лекарство или след спиране на лечението (вижте точка 4.4, Генотоксичност), пациентът трябва да бъде информиран за потенциалните рискове за плода.
• Тъй като циклофосфамид преминава в кърмата, майките няма да се налага да кърмят по време на терапията. Съобщава се за неутропения, тромбоцитопения, нисък хемоглобин и диария при кърмачета на жени, получаващи циклофосфамид.
• Мъжете, които ще бъдат лекувани с Endoxan Baxter, трябва да бъдат информирани за съхранението на спермата преди лечението.
04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Поради възможността от странични ефекти в резултат на прилагане на циклофосфамид (напр. Гадене, повръщане, замаяност, замъглено зрение и нарушено зрение), които могат да увредят способността за шофиране или работа с машини, лекарят ще трябва да вземе решение индивидуално. способност за шофиране на превозни средства или работа с машини.
04.8 Нежелани реакции
Нежелани реакции от клинични изпитвания
Списъкът на нежеланите реакции, свързани с циклофосфамид, се основава на постмаркетингови данни (вижте по-долу).
Постмаркетингови нежелани реакции
Честотата се основава на следната скала: много често (≥1 / 10); чести (≥1 / 100-
* включително фатални резултати
1 Следните прояви са свързани с миелосупресия и имуносупресия поради циклофосфамид: повишен риск и тежест на пневмония (включително фатални последици), други бактериални, гъбични, вирусни, протозойни и паразитни инфекции; реактивиране на латентни инфекции, включително вирусен хепатит, туберкулоза, JC вирус с прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (включително фатални резултати), Pneumocystis jiroveci, херпес, Стронгилоиди.
2 Остра миелоидна левкемия, Остра промиелоцитна левкемия
3 Неходжкинов лимфом
4 Миелосупресията се проявява като недостатъчност на костния мозък
5 усложнено от кървене
6 с тромботична микроангиопатия
7 Други сърдечни патологии са: застойна сърдечна недостатъчност, дисфункция на лявата камера, миокардит, кардит.
Перикардният излив може да прогресира до сърдечна тампонада.
8 Други съдови патологии: зачервяване
9 Други бъбречни заболявания: Хемолитично -уремичен синдром (HUS)
04.9 Предозиране
• Сериозните последици от предозирането включват прояви на дозозависима токсичност като миелосупресия, уротоксичност, кардиотоксичност (включително сърдечна недостатъчност), чернодробна венооклузивна болест и стоматит. Вижте точка 4.4.
• Тъй като специфичен антидот за циклофосфамид не е известен, препоръчително е да се действа с голямо внимание, когато се използва.
• Циклофосфамид може да се диализира. Следователно бързата хемодиализа е показана в случай на предозиране или случайно отравяне или самоубийство. Диализният клирънс от 78 ml / min се изчислява върху концентрацията на неметаболизиран циклофосфамид в диализата (нормалният бъбречен клирънс е приблизително 5-11 ml / min). Втора работна група отчете стойност от 194 ml / min. След 6 часа диализа, 72% от приложената доза циклофосфамид е открита в диализата.
• Предозирането може да доведе до миелосупресия, предимно левкоцитопения, наред с други реакции. Тежестта и продължителността на миелосупресията зависят от степента на предозиране.Необходими са чести проверки на кръвната картина и проследяване на пациента.В случай на неутропения предотвратете инфекцията и лекувайте с антибиотици. Ако се развие тромбоцитопения, осигурете подмяна на тромбоцитите, ако е необходимо.
• Профилактиката на цистит с Uromitexan (месна) може да помогне за предотвратяване или ограничаване на уротоксичните ефекти от предозиране на циклофосфамид.
05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
05.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични, аналози на азотна горчица.
ATC код: L01AA01.
Циклофосфамидът е цитостат от оксазафосфориновата група и е химически свързан с N-метил-бис (2-хлороетил) амин.
Циклофосфамидът се инактивира in vitro и активира in vivo чрез чернодробни микрозомни ензими в 4-хидроксициклофосфамид, който е в равновесие със своя собствен тавтомерен алдофосфамид.
Цитотоксичното действие на циклофосфамид се основава на взаимодействието между неговите алкилиращи метаболити и ДНК. Това алкилиране води до разрушаване и свързване на ДНК вериги и образуване на омрежни връзки на ДНК протеини.В клетъчния цикъл преминаването през фазата на G2 се забавя.Цитотоксичният ефект не е специфичен за фазата на клетъчния цикъл, а за клетъчния цикъл .
Не може да се изключи кръстосана резистентност, особено със структурно сходни цитостатици като ифосфамид и други алкилиращи агенти.
05.2 Фармакокинетични свойства
Циклофосфамидът се абсорбира почти напълно от стомашно -чревния тракт.
При хора еднократните интравенозни инжекции с белязан циклофосфамид са последвани в рамките на 24 часа от значително намаляване на плазмените концентрации на циклофосфамид и неговите метаболити, въпреки че откриваемите нива могат да продължат в плазмата до 72 часа. Циклофосфамидът е неактивен in vitro и е биоактивиран само. в организма.
Средният полуживот на циклофосфамидния серум е приблизително 7 часа при възрастни и приблизително 4 часа при деца. Циклофосфамидът и неговите метаболити се екскретират до голяма степен чрез бъбреците.
Кръвните нива след интравенозни и перорални дози са биоеквивалентни.
05.3 Предклинични данни за безопасност
Остра токсичност
В сравнение с други цитостатици, острата токсичност на циклофосфамид е относително ниска. Това е доказано чрез експерименти върху мишки, морски свинчета, зайци и кучета. След еднократна интравенозна инжекция LD50 при плъхове е приблизително 160 mg / kg, при мишки и морски свинчета 400 mg / kg, при зайци 130 mg / kg и при кучета 40 mg / kg.
Хронична токсичност
Хроничното приложение на токсични дози е довело до увреждане на черния дроб под формата на мастна дегенерация, последвана от некроза. Чревната лигавица не е засегната. Прагът за хепатотоксични ефекти е 100 mg / kg при зайци и 10 mg / kg при кучета. В опити с животни циклофосфамидът и неговите активни метаболити проявяват мутагенен, канцерогенен и тератогенен ефект.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ
06.1 Помощни вещества
Прах за инжекционен разтвор: няма.
Покрити таблетки: глицерол 85%, желатин, магнезиев стеарат, талк, динатриев калциев фосфат, лактоза, царевично нишесте, макрогол 35 000, калциев карбонат, колоиден силициев диоксид, повидон, натриев карамелоза, полисорбат 20, захароза, титанов диоксид, естер на етилен гликол "монтанова киселина.
06.2 Несъвместимост
Разтвори, съдържащи бензилов алкохол, могат да намалят стабилността на циклофосфамид.
06.3 Срок на валидност
3 години.
06.4 Специални условия на съхранение
Съхранявайте лекарството при температура не по -висока от + 25 ° C.
Разтворът трябва да се инжектира възможно най -скоро след приготвяне.
Срок на годност на разтвора: от 2 до 3 часа.
Бутилките не трябва да се съхраняват при температура, по -висока от посочената, тъй като в този случай може да има разграждане на активната съставка, разпознаваемо по жълтеникавия цвят на съдържанието на бутилката, което може да придобие вид на разтопено вещество.
Не използвайте бутилки, чието съдържание има описания по -горе вид.
06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката
Бели стъклени бутилки тип III с запушалка от бутилова гума и алуминиева капачка.
PVC / PVDC / алуминиеви блистери.
Опаковка:
"200 mg прах за инжекционен разтвор" 10 200 mg стъклени флакони тип III;
"500 mg прах за инжекционен разтвор" 1 стъклена бутилка тип III 500 mg;
"1 g прах за инжекционен разтвор" 1 стъклена бутилка тип III 1 g;
"50 mg обвити таблетки" 5 блистера по 10 таблетки, покрити с 50 mg.
Не всички опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
06.6 Инструкции за употреба и боравене
Манипулирането и приготвянето на циклофосфамид винаги трябва да се извършва в съответствие с настоящите насоки за безопасно боравене с цитотоксични средства.
Покритието на таблетките предотвратява директен контакт с активната съставка за хората, които ги боравят. За да се предотврати неволно излагане на трети страни на активното вещество, таблетките не трябва да се разделят или смачкват.
Приготвяне на инжекционен разтвор:
Endoxan Baxter за интравенозно приложение се приготвя в стъклени бутилки тип III.
За да се приготви инжекционния разтвор, към сухия прах трябва да се добави следното количество физиологичен разтвор (0,9%натриев хлорид):
Преди парентерално приложение веществото трябва да се разтвори напълно. Веществото се разтваря лесно, ако след добавяне на разтворителя (физиологичен разтвор) бутилките се разклащат силно за половин или една минута.
Ако веществото не се разтваря веднага, без да оставя остатъци, препоръчително е разтворът да престои няколко минути, докато стане бистър. Инжектирането на разтворителя в бутилката води до свръхналягане, което може да бъде избегнато чрез въвеждане на втора стерилна игла в гумената запушалка, така че въздухът да излезе от бутилката.
Разтвореният във вода циклофосфамид е хипотоничен и не трябва да се инжектира директно.
Когато се прилага чрез инфузия, циклофосфамид може да се разтвори чрез добавяне на стерилна вода и да се влее в препоръчаните интравенозни разтвори.
Лекарственият продукт е съвместим със следните разтвори за инфузия: разтвор на натриев хлорид, разтвор на глюкоза, разтвор на натриев хлорид и глюкоза, разтвор на натриев хлорид и калиев хлорид, калиев хлорид и разтвор на глюкоза.
07.0 Притежател на разрешението за търговия
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Рим
08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ
Ендоксан Бакстър
50 mg покрити таблетки: AIC 015628011
200 mg Прах за инжекционен разтвор 10 стъклени бутилки тип III 200 mg: AIC 015628062
500 mg Прах за инжекционен разтвор 1 стъклена бутилка тип III 500 mg: AIC 015628074
1 g Прах за инжекционен разтвор 1 стъклена бутилка тип III 1g: AIC 015628086
09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Първо A.I.C.: Септември 1959 г.
Последно подновяване на A.I.C: октомври 2012 г.
10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА
Определение на AIFA от октомври 2012 г.