Mabthera - листовка

Показания Противопоказания Предпазни мерки при употреба Взаимодействия Предупреждения Дозировка и начин на употреба Нежелани ефекти Срок на годност и съхранение

Активни съставки: Ритуксимаб

MabThera 100 mg концентрат за инфузионен разтвор

Предлагат се опаковъчни вложки Mabthera за размери на опаковките:
  • MabThera 100 mg концентрат за инфузионен разтвор
  • MabThera 500 mg концентрат за инфузионен разтвор
  • MabThera 1400 mg разтвор за подкожно инжектиране

Показания Защо се използва Mabthera? За какво е?

Какво е MabThera

MabThera съдържа активното вещество „ритуксимаб“, вид протеин, наречен „моноклонално антитяло“, което се свързва с повърхността на определени бели кръвни клетки, наречени лимфоцити В. Когато ритуксимаб се свързва с повърхността на тези клетки, той ги убива.

За какво се използва MabThera

MabThera може да се използва за лечение на много различни състояния при възрастни. Вашият лекар може да Ви предпише MabThera за лечение на:

а) Неходжкинов лимфом

Неходжкинов лимфом е заболяване на лимфната тъкан (част от имунната система), което включва В лимфоцити, специален вид бели кръвни клетки.

MabThera може да се прилага като монотерапия (самостоятелно) или с други лекарства, наречени заедно „химиотерапия“.

При пациенти, чието лечение се оказва ефективно, MabThera може да се използва като поддържаща терапия в продължение на 2 години след завършване на първоначалното лечение.

б) Хронична лимфна левкемия

Хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) е най -честата форма на левкемия при възрастни. ХЛЛ включва определен лимфоцит, В -клетката, която произхожда от костния мозък и узрява в лимфните възли. Пациентите с ХЛЛ имат твърде много анормални лимфоцити, които стават те натрупват се главно в костния мозък и кръвта. Пролиферацията на тези анормални В лимфоцити е причината за симптомите, които може да имате. MabThera в комбинация с химиотерапия унищожава тези клетки, които постепенно се отстраняват от тялото чрез биологични процеси.

в) Ревматоиден артрит

MabThera се използва за лечение на ревматоиден артрит.Ревматоидният артрит е заболяване, което засяга ставите. В -лимфоцитите са отговорни за някои от симптомите, които имате. MabThera се използва за лечение на ревматоиден артрит при хора, които са опитвали други лекарства, но са спрели да работят, не са работили достатъчно добре или са причинили странични ефекти. MabThera обикновено се приема с друго лекарство, наречено метотрексат. MabThera забавя увреждането на ставите, причинено от ревматоиден артрит и увеличава способността за извършване на нормални ежедневни дейности.

Най-добрият отговор на MabThera е наблюдаван при тези, които имат положителен кръвен тест за ревматоиден фактор (RF) и / или антицикличен цитрулизиран пептид (анти-CCP). И двата теста обикновено са положителни при ревматоиден артрит и помагат да се потвърди диагнозата.

г) Грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит

MabThera се използва за предизвикване на ремисия на грануломатоза с полиангиит (официално наречена болест на Вегенер) или микроскопичен полиангиит, във връзка с глюкокортикоиди. но може да засегне и други органи.В лимфоцитите В участват в причината за тези състояния.

Противопоказания Когато Mabthera не трябва да се използва

Не приемайте MabThera:

  • ако сте алергични към ритуксимаб, други протеини, подобни на ритуксимаб или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6);
  • ако в момента имате „тежка активна инфекция;
  • ако имунната ви система е слаба;
  • ако имате тежка сърдечна недостатъчност или тежко неконтролирано сърдечно заболяване и имате ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит или микроскопичен полиангиит.

Не приемайте MabThera, ако някое от горните се отнася за Вас. Ако не сте сигурни, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да Ви бъде приложен MabThera.

Предпазни мерки при употреба Какво трябва да знаете, преди да приемете Mabthera

Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да Ви бъде приложен MabThera:

  • ако сте имали инфекция с хепатит в миналото или може да я имате сега, тъй като в малък брой случаи MabThera може да причини реактивиране на хепатит В, което в много редки случаи може да бъде фатално. Пациентите с анамнеза за инфекция с хепатит В ще бъдат внимателно наблюдавани от лекаря за признаци на тази инфекция;
  • ако някога сте имали сърдечни проблеми (като стенокардия, сърцебиене или сърдечна недостатъчност) или сте имали проблеми с дишането.

Ако някое от горните се отнася за Вас (или ако не сте сигурни), говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да Ви бъде приложена MabThera.Може да се наложи Вашият лекар да Ви обърне специално внимание, докато приемате MabThera.

Ако имате ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит или микроскопичен полиангиит, говорете с Вашия лекар

  • ако смятате, че имате инфекция, дори лека като настинка.Клетките, засегнати от MabThera, се използват за борба с инфекциите и трябва да изчакате, докато инфекцията бъде изчистена, преди да приемете MabThera. Също така кажете на Вашия лекар, ако сте имали многобройни инфекции в миналото или ако страдате от тежки инфекции;
  • ако смятате, че имате нужда от ваксинации в близко бъдеще, включително ваксинации, необходими за пътуване до други страни.Някои ваксини не трябва да се прилагат едновременно с MabThera или в месеците след приема на MabThera. Вашият лекар ще прецени дали можете да си направите ваксина, преди да приемете MabThera.

Деца и юноши

Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да дадете това лекарство, ако Вие или Вашето дете сте на възраст под 18 години, тъй като понастоящем няма много информация относно употребата на MabThera при деца и юноши.

Взаимодействия Кои лекарства или храни могат да променят ефекта на Mabthera

Уведомете Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, включително лекарства без рецепта и билки, тъй като MabThera може да повлияе на начина на действие на някои лекарства и обратно.

По -специално, кажете на Вашия лекар:

  • ако приемате лекарства за лечение на хипертония.Може да бъдете помолени да спрете приема на тези лекарства за 12 часа преди да приемете MabThera, тъй като при някои хора се наблюдава спад на кръвното налягане по време на приема на MabThera;
  • ако в миналото сте приемали лекарства, които засягат имунната система - като химиотерапия или имуносупресивни лекарства.

Ако някое от горните се отнася за Вас (или ако не сте сигурни), говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да Ви бъде приложен MabThera.

Предупреждения Важно е да знаете, че:

Бременност, кърмене и фертилитет

Трябва да уведомите Вашия лекар или медицинска сестра, ако сте бременна, подозирате или планирате да забременеете, тъй като MabThera може да премине през плацентата и да засегне бебето.

Ако има вероятност да забременеете, вие и вашият партньор ще трябва да използвате ефективна контрацепция по време на терапията с MabThera и в рамките на 12 месеца след получаване на последното лечение с MabThera.

MabThera може да премине в кърмата, така че не трябва да кърмите по време на терапията с това лекарство, нито в продължение на 12 месеца след последното лечение с MabThera.

Шофиране и работа с машини

Не е известно дали MabThera влияе върху способността за шофиране и работа с инструменти или машини.

Дозировка и начин на употреба Как да използвате Mabthera: Дозировка

Администрация

MabThera ще Ви бъде даден от лекар или медицинска сестра с опит в употребата на това лечение. Те ще Ви наблюдават отблизо по време на приложението на това лекарство, за да открият всякакви странични ефекти.

MabThera винаги ще се прилага като капка по капка инфузия във вена (интравенозна инфузия).

Лекарства, давани преди всяка инфузия на MabThera

Ще Ви бъдат дадени други лекарства (премедикация) преди инфузията на MabThera, за да се избегне или намали появата на възможни нежелани реакции.

Колко и колко често ще получавате терапия

а) Ако се лекувате от неходжкинов лимфом

  • Ако Ви се дава само MabThera

MabThera ще Ви се дава веднъж седмично в продължение на 4 седмици. Възможни са повторни курсове на лечение с MabThera.

  • Ако Ви се дава MabThera в комбинация с химиотерапия

Ще получите MabThera същия ден, в който получите химиотерапия; тяхното приложение обикновено се извършва на всеки 3 седмици за максимум 8 пъти

  • Ако се повлиявате добре от лечението, MabThera може да Ви се дава като поддържаща терапия на всеки 2 до 3 месеца в продължение на две години. Въз основа на Вашия отговор на лекарството, Вашият лекар може да промени този режим на приложение.

б) Ако се лекувате от хронична лимфоцитна левкемия

Ако се лекувате с MabThera в комбинация с химиотерапия, ще получите инфузии на MabThera на ден 0 от цикъл 1, след това ден 1 от всеки цикъл за общо 6 цикъла. Всеки цикъл продължава 28 дни.След инфузията на MabThera трябва да се приложи химиотерапия. Вашият лекар ще реши дали трябва да получавате съпътстваща поддържаща терапия.

в) Ако се лекувате от ревматоиден артрит

Всеки цикъл на лечение се състои от две отделни инфузии, прилагани на интервал от 2 седмици помежду си. Възможни са повторни курсове на лечение с MabThera. Въз основа на признаците и симптомите на Вашето заболяване, Вашият лекар ще реши кога да Ви даде допълнителни курсове. Това може да се случи след няколко месеца.

г) Ако се лекувате за грануломатоза с полиангиит или микроскопичен полиангиит

Лечението с MabThera включва четири отделни инфузии, прилагани на седмични интервали. Кортикостероидите ще се инжектират преди започване на лечението с MabThera. Оралното приложение на кортикостероиди може да започне по всяко време от Вашия лекар за лечение на Вашето състояние.

Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

Странични ефекти Какви са страничните ефекти на Mabthera

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.

Повечето странични ефекти са леки или умерени, но в някои случаи те могат да бъдат тежки и изискват лечение. Рядко някои от тези реакции са били фатални.

Инфузионни реакции

По време или през първите 2 часа след първата инфузия може да развиете треска, втрисане и тремор. По -рядко някои пациенти може да имат болка на мястото на инфузия, образуване на мехури, сърбеж по кожата, неразположение, умора, главоболие, затруднено дишане, подуване на езика или гърлото, дразнене или хрема, повръщане, усещане за топлина или топло сърцебиене, сърдечен удар или намаляване в броя на тромбоцитите. Ако имате сърдечно заболяване или стенокардия, тези реакции може да се влошат. Ако получите някой от тези симптоми, незабавно уведомете лицето, което Ви дава инфузията, тъй като може да се наложи забавяне или спиране на скоростта на инфузия. Може да се наложи допълнително лечение, например с антихистамин или парацетамол. Когато тези симптоми отшумят. или подобрена, инфузията може да бъде възобновена. По -малко вероятно е тези реакции да се появят след втората инфузия. Вашият лекар може да реши да спре лечението с MabThera, ако тези реакции са тежки.

Инфекции

Незабавно уведомете Вашия лекар, ако имате признаци на инфекция, включително:

  • треска, кашлица, възпалено гърло, парене при уриниране, чувство на слабост или като цяло неразположение;
  • загуба на памет, затруднено мислене, затруднено ходене или загуба на зрение - това може да се дължи на много рядка "сериозна инфекция, която е била фатална (прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия или PML). По време на лечението с MabThera може да развиете по -лесно инфекции.
  • Често това са настинки, но е имало случаи на пневмония или инфекции на пикочните пътища. Тези състояния са изброени в "списъка под" Други нежелани реакции "по -долу.

Ако се лекувате от ревматоиден артрит, също ще намерите тази информация в картата за предупреждение на пациента, която ще ви бъде предоставена от Вашия лекар. Важно е да носите тази предупредителна карта със себе си и да я покажете на члена на семейството си или на някой друг иначе се грижи за нея.

Кожни реакции

Много рядко могат да възникнат тежки кожни реакции с образуване на мехури, които могат да бъдат животозастрашаващи. Зачервяване, често свързано с мехури, може да се появи по кожата или лигавиците, например в устата, гениталната област или клепача и може да има треска. Незабавно уведомете Вашия лекар, ако получите някой от тези симптоми.

Други странични ефекти

а) Ако се лекувате от неходжкинов лимфом или хронична лимфоцитна левкемия

Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души):

  • бактериални или вирусни инфекции, бронхит
  • нисък брой бели кръвни клетки, със или без треска, или тромбоцити (кръвни клетки)
  • гадене
  • области на плешивост по скалпа, втрисане, главоболие
  • понижаване на имунната система - поради намаляване на количеството на определени антитела, наречени „имуноглобулини“ (IgG) в кръвта, които помагат на организма да се предпази от инфекции.

Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души):

  • кръвни инфекции (сепсис), пневмония, херпес зостер, настинки, бронхиална инфекция, гъбични инфекции, инфекции с неизвестен произход, синузит, хепатит В
  • нисък брой червени кръвни клетки (анемия), нисък брой на всички кръвни клетки
  • алергични реакции (свръхчувствителност)
  • висока кръвна захар, загуба на тегло, подуване на лицето и тялото, високи нива на "ензима" LDH "в кръвта, ниски нива на калций в кръвта
  • абнормни усещания в кожата - като изтръпване, изтръпване, изтръпване, парене, усещане за опъната кожа, намалено чувство за допир
  • чувство на безпокойство, трудно заспиване
  • изразено зачервяване на лицето и други кожни участъци вследствие на разширяването на кръвоносните съдове
  • замаяност или тревожност
  • повишено сълзене, проблеми със слъзния канал, възпаление на очите (конюнктивит)
  • непрекъснат шум в ушите, болка в ухото
  • сърдечни проблеми - като инфаркт, неправилен или ускорен пулс
  • високо или ниско кръвно налягане (понижаване на кръвното налягане, особено когато стоите)
  • свиване на мускулите в дихателните пътища, причиняващо хрипове (бронхоспазъм), възпаление, дразнене в белите дробове, гърлото и синусите, задух, хрема
  • повръщане, диария, болки в стомаха, дразнене или язви в гърлото и устата, проблеми с преглъщането, запек, лошо храносмилане
  • хранителни разстройства: недостатъчен прием на храна, водещ до загуба на тегло
  • копривна треска, повишено изпотяване, нощно изпотяване
  • мускулни проблеми - като скованост на мускулите, болки в ставите или мускулите, болки в гърба и шията
  • общо неразположение, безпокойство или умора, треперене, признаци на грип
  • многоорганна недостатъчност.

Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души):

  • проблеми със съсирването, намалено производство на червени кръвни клетки и повишено разрушаване на червените кръвни клетки (хемолитична и апластична анемия), подуване или увеличаване на лимфните възли
  • понижено настроение и загуба на интерес или удоволствие при извършване на дейности, нервност
  • проблеми, свързани с вкуса - като промени в усещането за вкус
  • сърдечни проблеми - като забавен пулс или болка в гърдите (стенокардия)
  • астма, недостатъчно количество кислород, достигащо до органите на тялото
  • подуване на корема.

Много редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 000 души):

  • краткотрайно увеличаване на количеството на определени видове антитела (имуноглобулини - IgM) в кръвта, химическа промяна в кръвта поради разграждането на умиращи ракови клетки
  • увреждане на нервите на ръцете и краката, парализа на лицето
  • сърдечна недостатъчност
  • възпаление на кръвоносните съдове, включително тези, причиняващи кожни симптоми
  • дихателна недостатъчност
  • увреждане на чревната стена (перфорация)
  • тежки кожни проблеми с образуване на мехури, потенциално фатални. Зачервяване, често свързано с мехури, може да се появи по кожата или лигавиците, например в устата, гениталиите или клепачите и може да има треска.
  • бъбречна недостатъчност
  • тежка загуба на зрение.

С неизвестна честота (честотата, с която се появяват тези странични ефекти, не е известна):

  • незабавно намаляване на белите кръвни клетки
  • намаляване на броя на тромбоцитите скоро след инфузията - обратимо състояние, но в редки случаи животозастрашаващо
  • загуба на слуха, загуба на други сетива.

б) Ако се лекувате от ревматоиден артрит

Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души):

  • инфекции като пневмония (бактериална)
  • болка при отделяне на урина (инфекция на пикочните пътища)
  • алергични реакции, които е вероятно да се появят по време на инфузията, но могат да се появят до 24 часа след инфузията
  • промени в кръвното налягане, гадене, обрив, треска, усещане за сърбеж, хрема или запушен нос, кихане, треперене, ускорен пулс и умора
  • главоболие
  • промени в лабораторните изследвания, изисквани от лекаря. Те включват намаляване на количеството на определени специфични протеини в кръвта (имуноглобулини), които помагат за защита срещу инфекция.

Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души):

  • инфекции като бронхиално възпаление (бронхит)
  • чувство на болка и пълнота зад носа, бузите и очите (синузит), болка в корема, повръщане и диария, затруднено дишане
  • гъбична инфекция на крака (крак на спортист)
  • високи нива на холестерол в кръвта
  • абнормни усещания по кожата, като изтръпване, изтръпване, изтръпване или парене, ишиас, мигрена, замаяност
  • косопад
  • тревожност, депресия
  • лошо храносмилане, диария, киселинен рефлукс, дразнене и / или язва на гърлото и устата
  • болка в корема, гърба, мускулите и / или ставите.

Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души):

  • прекомерно задържане на течности в лицето и тялото
  • възпаление, дразнене и / или напрежение в белите дробове, гърлото, кашлица
  • кожни реакции, включително копривна треска, сърбеж, обрив
  • алергични реакции, включително хрипове или задух, подуване на лицето и езика, колапс.

Много редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 000 души):

  • комплекс от симптоми, възникващи в рамките на няколко седмици след инфузията на MabThera, включително реакции от алергичен тип като обрив, сърбеж, болезнени стави, подути лимфни жлези и треска
  • тежки кожни реакции с образуване на мехури, които могат да бъдат животозастрашаващи. Зачервяване, често свързано с мехури, може да се появи по кожата или лигавиците, например в устата, гениталната област или клепача и може да има треска.

Други рядко докладвани странични ефекти от лечението с MabThera включват намаляване на броя на белите кръвни клетки (неутрофили), които се използват за борба с инфекциите. Някои инфекции могат да бъдат сериозни (вижте информацията за инфекциите в този раздел).

в) Ако се лекувате за грануломатоза с полиангиит или за микроскопичен полиангиит

Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души):

  • инфекции, като белодробни инфекции, инфекции на пикочните пътища (болезнено уриниране), настинки и херпесни инфекции
  • алергични реакции, които е вероятно да се появят по време на инфузията, но могат да се появят до 24 часа след инфузията
  • диария
  • кашлица или задух
  • кървене от носа
  • повишено кръвно налягане
  • болка в ставите или гърба
  • потрепване или треперене на мускулите
  • чувствам се замаян
  • треперене (треперене, често в ръцете)
  • нарушения на съня (безсъние)
  • подуване на ръцете и глезените.

Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души):

  • лошо храносмилане
  • запек
  • кожни обриви, включително акне или петна
  • зачервяване или зачервяване на кожата
  • запушен нос
  • мускулна скованост или мускулни болки
  • болка в мускулите или ръцете или краката
  • нисък брой червени кръвни клетки (анемия)
  • нисък брой тромбоцити в кръвта увеличаване на количеството калий в кръвта
  • промени в сърдечния ритъм или сърдечната честота по -бързо от нормалното.

Много редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 000 души):

  • тежки кожни реакции с образуване на мехури, които могат да бъдат животозастрашаващи. Зачервяване, често свързано с мехури, може да се появи по кожата или лигавиците, например в устата, гениталиите или клепачите и може да има треска.
  • рецидив на предишна инфекция с хепатит В.

MabThera може също да причини промени в лабораторните тестове, изисквани от Вашия лекар.

Ако приемате MabThera в комбинация с други лекарства, някои от нежеланите реакции, които изпитвате, може да се дължат на другите лекарства.

Докладване на странични ефекти

Ако получите някакви нежелани реакции, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. предоставете повече информация за безопасността на това лекарство.

Срок на годност и задържане

Съхранявайте това лекарство на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка след „Годен до:” Срокът на годност се отнася до последния ден от месеца.

Съхранявайте в хладилник (2 ° C - 8 ° C). Съхранявайте контейнера във външната опаковка, за да го предпазите от светлина.

Не изхвърляйте никакви лекарства през отпадъчни води или битови отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърлите лекарства, които вече не използвате. Това ще помогне за опазването на околната среда.

Какво съдържа MabThera

  • Активното вещество в MabThera е ритуксимаб. Флаконът съдържа 100 mg ритуксимаб (10 mg / ml).
  • Другите съставки са натриев цитрат, полисорбат 80, натриев хлорид, натриев хидроксид, солна киселина и вода за инжекции.

Как изглежда MabThera и какво съдържа опаковката

MabThera е бистър и безцветен разтвор, доставян като концентрат за инфузионен разтвор. Флаконите от 10 ml се предлагат в опаковки от 2 флакона.

Източник на листовката: AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Съдържание, публикувано през януари 2016 г. Наличната информация може да не е актуална.
За да имате достъп до най-актуалната версия, препоръчително е да получите достъп до уебсайта на AIFA (Италианска агенция по лекарствата). Отказ от отговорност и полезна информация.

Допълнителна информация за Mabthera може да бъде намерена в раздела „Обобщение на характеристиките“. 01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ 02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ 03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА 04.0 КЛИНИЧНИ ДАННИ 04.1 Терапевтични показания 04.2 Дозировка и начин на приложение 04.3 Противопоказания 04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба 04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми 04 и кърмене 0,77 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини 0,48 Нежелани реакции 0,49 Предозиране 05,0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 05,1 Фармакодинамични свойства05,2 Фармакокинетични свойства 05,3 Предклинични данни на 06,0 ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 06.1 Помощни вещества 06.2 Несъвместимости 06.3 Тегло за съхранение 06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката 06.6 Инструкции за употреба и боравене 07.0 ПРИТЕЖАТЕЛ НА ВСИЧКО РАЗРЕШЕНИЕ „ПАЗАНЕ НА ПАЗАР08.0.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕ“ ПАЗАНЕ НА ПАЗАРА 09.0 ДАТА НА ПР ИМА РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО 10.0 ДАТА НА РЕВИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА 11.0 ЗА РАДИОФармацевтични продукти, ПЪЛНИ ДАННИ ЗА ДОЗИМЕТРИЯ НА ВЪТРЕШНОТО РАДИАЦИИ 12.0 ЗА РАДИОФАРМАТИВИ, ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИНСТРУКЦИИ ИЗПЪЛНИТЕЛНИ ИНСТРУКЦИИ

01.0 ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

MABTHERA 100 mg Концентрат за разтвор за инфузия

02.0 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки ml съдържа 10 mg ритуксимаб.

Всеки флакон съдържа 100 mg ритуксимаб.

Ритуксимаб е генетично конструирано химерно миши / човешко моноклонално антитяло, състоящо се от гликозилиран имуноглобулин с човешки IgG1 константни региони и последователности на миша лека верига и тежка верига с променлива област.

Антитялото се произвежда, като се използва суспензия на клетъчна суспензия от бозайници (яйчник от китайски хамстер) и се пречиства чрез афинна хроматография и йонен обмен, включително специфични вирусни инактивации и процедури за отстраняване.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

03.0 ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор.

Бистра и безцветна течност.

04.0 КЛИНИЧНА ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтични показания

MabThera е показан при възрастни за следните показания:

Неходжкинов лимфом (NHL)

MabThera е показан за лечение на преди нелекувани пациенти с фоликуларен лимфом етап III-IV в комбинация с химиотерапия.

Поддържащата терапия с MabThera е показана за лечение на пациенти с фоликуларен лимфом, отговарящи на индукционна терапия.

Монотерапията MabThera е показана за лечение на пациенти с фоликуларен лимфом от етап III-IV, които са химиорезистентни или са във втори или последващ рецидив след химиотерапия.

MabThera е показан за лечение на пациенти с CD20 положителен дифузен голям В-клетъчен неходжкинов лимфом в комбинация с CHOP химиотерапия (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ)

MabThera в комбинация с химиотерапия е показан за лечение на пациенти с преди това нелекувана и рецидивираща / рефрактерна хронична лимфоцитна левкемия. Налични са само ограничени данни за ефикасността и безопасността за пациенти, лекувани преди това с моноклонални антитела, включително MabThera, или за пациенти, неподатливи на предишното лечение с MabThera плюс химиотерапия.

Вижте раздел 5.1 за допълнителна информация.

Ревматоиден артрит

MabThera в комбинация с метотрексат е показан за лечение на тежък активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти, показали "неадекватен отговор или" непоносимост към други модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARDs), включително един или повече инхибитори на фактора на туморната некроза (TNF).

Доказано е, че MabThera намалява скоростта на прогресиране на увреждане на ставите, както се оценява с рентгенови лъчи, и подобрява физическата функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат.

Грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит

MabThera в комбинация с глюкокортикоиди е показан за предизвикване на ремисия при възрастни пациенти с грануломатоза с (Wegener) полиангиит (GPA) и тежък активен микроскопичен полиангиит (MPA).


04.2 Дозировка и начин на приложение

MabThera трябва да се прилага под строг надзор на опитен медицински специалист и в среда с непосредствена наличност на оборудване за реанимация (вж. Точка 4.4).

Преди всяко приложение на MabThera винаги трябва да се приема премедикация с антипиретично лекарство и антихистамин, например парацетамол и дифенхидрамин.

При пациенти с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) трябва да се обмисли премедикация с глюкокортикоиди, ако MabThera не се прилага в комбинация с химиотерапия, съдържаща глюкокортикоиди.

При пациенти с ревматоиден артрит, премедикацията с интравенозен 100 mg метилпреднизолон трябва да бъде завършена 30 минути преди инфузията на MabThera, за да се намали честотата и тежестта на реакциите, свързани с инфузията (IRRs).

При пациенти, страдащи от грануломатоза с полиангиит (Wegener's) или микроскопичен полиангиит, се препоръчва интравенозен метилпреднизолон в доза от 1000 mg / ден в продължение на 1 до 3 дни преди първата инфузия на MabThera (последната доза метилпреднизолон може да се приложи в същия ден като първата инфузия на MabThera) Това трябва да бъде последвано от перорален преднизон в доза от 1 mg / kg / ден (80 mg / ден не трябва да се превишава и трябва да се направи възможно най -бързо намаляване в зависимост от клиничното състояние) по време на и след лечение с MabThera.

Дозировка

& EGRAVE; Важно е да проверите етикета на лекарството, за да се уверите, че подходящата формулировка (интравенозна или подкожна) се прилага на пациента, както е предписано.

Неходжкинов лимфом

Фоликуларен неходжкинов лимфом

Асоциативна терапия

Препоръчителната доза MabThera в комбинация с химиотерапия за индукционно лечение на преди това нелекувани или рецидивиращи / огнеупорни пациенти с фоликуларен лимфом е 375 mg / m2 телесна повърхност на цикъл, за до 8 цикъла.

MabThera трябва да се прилага в първия ден от всеки цикъл на химиотерапия, след i.v. глюкокортикоидния компонент на химиотерапията, ако е приложимо.

Поддържаща терапия

• Нелекуван преди това фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза MabThera, използвана като поддържащо лечение за пациенти, нелекувани преди това с фоликуларен лимфом, които са отговорили на индукционно лечение, е: 375 mg / m2 телесна повърхност веднъж на всеки два месеца (започвайки 2 месеца след последната доза от терапията). Индукция) до заболяване прогресия или за максимален период от две години.

• Рецидивиращ / огнеупорен фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза MabThera, използвана като поддържащо лечение за пациенти с рецидивиращ / резистентен фоликуларен лимфом, които са отговорили на индукционно лечение, е 375 mg / m2 телесна повърхност веднъж на всеки 3 месеца (започвайки 3 месеца след последната доза терапия). Индукция) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

Монотерапия

• Рецидивиращ / огнеупорен фоликуларен лимфом

Препоръчителната доза монотерапия MabThera, използвана като индукционно лечение за възрастни пациенти с фоликуларен лимфом от етап III-IV, които са химиорезистентни или са във втори или последващ рецидив след химиотерапия, е 375 mg / m2 телесна повърхност, прилагана като интравенозна инфузия. веднъж седмично в продължение на четири седмици.

За повторно лечение с MabThera монотерапия при пациенти, които са се повлияли от предишно лечение с MabThera като монотерапия за рецидивиращ / огнеупорен фоликуларен лимфом, препоръчителната доза е 375 mg / m2 телесна повърхност, прилагана като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на четири седмици (вж. Точка 5.1 ).

Дифузен голям В-клетъчен неходжкинов лимфом

MabThera трябва да се използва в комбинация с CHOP химиотерапия. Препоръчителната доза е 375 mg / m2 телесна повърхност, приложена на 1 ден от всеки цикъл на химиотерапия в продължение на 8 цикъла след интравенозна инфузия на глюкокортикоидния компонент на CHOP.Безопасността и ефикасността на MabThera в комбинация с други химиотерапии при дифузен голям В-клетъчен неходжкинов лимфом все още не са установени.

Корекции на дозата по време на лечението

Не се препоръчва намаляване на дозата на MabThera. Когато MabThera се прилага в комбинация с химиотерапия, трябва да се прилагат стандартни намаления на дозата за химиотерапевтични лекарствени продукти.

Хронична лимфоцитна левкемия

За пациенти с ХЛЛ се препоръчва профилактика с адекватна хидратация и приложение на урикостати, започвайки 48 часа преди започване на терапията, за да се намали рискът от синдром на туморен лизис. преднизолон 100 mg интравенозно непосредствено преди инфузията на MabThera за намаляване на скоростта и тежестта на острите инфузионни реакции и / или синдрома на освобождаване на цитокини.

Препоръчителната доза MabThera в комбинация с химиотерапия при преди това нелекувани и рецидивиращи / огнеупорни пациенти е 375 mg / m2 телесна повърхност, дадена на ден 0 от първия цикъл на лечение, последван от 500 mg / m2 телесна повърхност, дадена на ден 1 на всеки следващ цикъл за общо 6 цикъла. След инфузията на MabThera трябва да се приложи химиотерапия.

Ревматоиден артрит

Пациентите, получаващи MabThera, трябва да получават предупредителната карта на пациента при всяка инфузия.

Курсът на MabThera се състои от две интравенозни инфузии по 1000 mg всяка. Препоръчителната доза MabThera е 1000 mg чрез интравенозна инфузия, последвана от втора 1000 mg интравенозна инфузия две седмици по -късно.

Необходимостта от по -нататъшно лечение трябва да се прецени 24 седмици след предходния цикъл. По това време трябва да се направи повторно лечение, ако остатъчната активност на болестта остане, в противен случай повторното лечение трябва да се отложи, докато остатъчната болестна активност се появи отново.

Наличните данни показват, че клиничният отговор обикновено се постига в рамките на 16 до 24 седмици след първоначалния курс на лечение. При пациенти, които не виждат терапевтична полза през този период от време, трябва внимателно да се обмисли дали да се продължи терапията.

Грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит

Пациентите, лекувани с MabThera, трябва да получават предупредителната карта на пациента при всяка инфузия.

Препоръчителната доза MabThera за индукционна терапия на ремисия на грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит е 375 mg / m2 телесна повърхност, прилагана чрез интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици (4 общи инфузии).

При пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит, по време и след лечение с MabThera се препоръчва профилактика на пневмония. Pneumocystis jiroveci, (PCP), според случая.

Специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на MabThera при деца и юноши под 18 години все още не са установени. Няма налични данни.

Пациенти в напреднала възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (на възраст> 65 години).

Начин на приложение

Приготвеният разтвор на MabThera трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия през специална линия. Не трябва да се прилага като интравенозно изтласкване или болус. Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за появата на синдром на освобождаване на цитокини (вж. Точка 4.4) .Пациентите, които развият тежки реакции, особено тежка диспнея, бронхоспазъм или хипоксия, трябва незабавно да спрат инфузията. Пациентите с неходжкинов лимфом след това трябва да бъдат оценени за наличие на синдром на туморен лизис чрез извършване на подходящи лабораторни изследвания и за наличие на белодробна инфилтрация чрез рентгенография на гръдния кош. При всички пациенти инфузията не трябва да се възобновява до пълното отзвучаване на всички симптоми и нормализиране на лабораторните стойности и рентгенография на гръдния кош. Едва след това инфузията може да бъде възобновена с първоначална скорост, намалена наполовина от използваната по-рано.

Леките или умерени реакции, свързани с инфузията (IRRs) (вж. Точка 4.8) обикновено реагират на намаляване на скоростта на инфузия. С подобряване на симптомите скоростта на инфузия може да се увеличи.

Първа инфузия

Препоръчителната начална скорост на инфузия е 50 mg / h; след първите 30 минути тя може да се увеличава на стъпки от 50 mg / h на всеки 30 минути, до максимум 400 mg / h.

Последващи инфузии

За всички индикации

Последващите дози MabThera могат да се прилагат при начална скорост на инфузия от 100 mg / h и да се увеличат със 100 mg / h на 30 -минутни интервали, до максимум 400 mg / h.

Само за ревматоиден артрит

Алтернативна схема за по -бързо приложение на последващи инфузии

Ако при първата или следващите инфузии, дадени в доза от 1000 mg MabThera съгласно стандартната схема на инфузия, пациентите не са имали тежка реакция, свързана с инфузията, втората и следващите инфузии могат да се прилагат по-бързо, със същата скорост концентрация на предишните инфузии (4 mg / ml за обем от 250 ml).

Започнете инфузията със скорост 250 mg / h през първите 30 минути и след това 600 mg / h през следващите 90 минути.Ако по -бързата инфузия се понася добре, същата схема на инфузия може да се използва за прилагане на следващите инфузии.

По -бързата инфузия не трябва да се прилага на пациенти с клинично значими сърдечно -съдови заболявания, включително аритмии, или които са имали тежки реакции към инфузията на ритуксимаб или някоя предишна биологична терапия в миналото.


04.3 Противопоказания

Противопоказания за употреба при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Свръхчувствителност към активното вещество, към миши протеини или към някое от другите помощни вещества, изброени в точка 6.1.

Активни, тежки инфекции (вж. Точка 4.4).

Пациенти в тежко имунокомпрометирано състояние.

Противопоказания за употреба при ревматоиден артрит, при грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит

Свръхчувствителност към активното вещество, миши протеини или към някое от другите помощни вещества, изброени в точка 6.1.

Активни, тежки инфекции (вж. Точка 4.4).

Пациенти в тежко имунокомпрометирано състояние.

Тежка сърдечна недостатъчност (Нюйоркска сърдечна асоциация клас IV) или тежко, неконтролирано сърдечно заболяване (вж. Точка 4.4 за други сърдечни нарушения).


04.4 Специални предупреждения и подходящи предпазни мерки при употреба

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името на продукта MabThera трябва да бъде ясно записано в картотеката на пациента.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

На всички пациенти, лекувани с MabThera за ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит, трябва да се дава предупредителната карта на пациента при всяка инфузия. Предупредителната карта съдържа важна информация за безопасността за пациентите по отношение на потенциално големите инфекции, включително прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML).

Съобщавани са много редки фатални случаи на ПМЛ след употребата на MabThera.Пациентите трябва да се проследяват на редовни интервали за нови или влошаващи се неврологични симптоми или за признаци, предполагащи ПМЛ. диагнозата PML е изключена. Лекарят трябва да прецени пациента, за да определи дали симптомите са показателни за неврологична дисфункция и, ако е така, дали тези симптоми вероятно предполагат PML. Трябва да се потърси неврологична консултация, ако е клинично показано.

Ако се съмнявате, трябва да се обмисли по -нататъшна оценка, включително тестове като ЯМР за предпочитане с контраст, изследване на цереброспинална течност (CSF) за оценка на ДНК на вируса на JC и повторни неврологични оценки.

Лекарите трябва да бъдат особено внимателни към симптомите, предполагащи ПМЛ, които пациентът може да не забележи (например когнитивни, неврологични или психиатрични симптоми). Пациентът също трябва да бъде посъветван да информира своя партньор или болногледач за лечението, тъй като може да забележи симптоми, за които пациентът не знае.

Ако пациентът развие PML, приложението на MabThera трябва да бъде прекратено за постоянно.

След възстановяване на имунната система при имунокомпрометирани пациенти с ПМЛ е отбелязано стабилизиране или подобрение. Не е известно дали ранното откриване на PML и преустановяването на терапията с MabThera ще доведат до подобно стабилизиране или подобрение.

Неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Реакции, свързани с инфузията

MabThera е свързан с реакции, свързани с инфузията, които са потенциално свързани с освобождаването на цитокини и / или други химични медиатори.

Този набор от реакции, който включва синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен лизис и анафилактични реакции и реакции на свръхчувствителност, са описани по -долу. Тези реакции не са специфично свързани с начина на приложение на MabThera и могат да се наблюдават и при двата състава.

Съобщавани са сериозни и фатални реакции, свързани с инфузията по време на постмаркетинговата употреба на интравенозна формулировка MabThera, като началото настъпва в рамките на 30 минути до 2 часа след започване на първата. IV инфузия на MabThera. Тези реакции се характеризират с белодробни събития и в някои случаи случаите включват бърз туморен лизис и симптоми на синдром на туморен лизис, както и треска, втрисане, треперене, хипотония, уртикария, ангиоедем и други симптоми (вж. точка 4.8).

Синдромът на тежко освобождаване на цитокини се характеризира с тежка диспнея, често придружена от бронхоспазъм и хипоксия, както и треска, втрисане, треперене, копривна треска и ангиоедем. Този синдром може да бъде свързан с някои характеристики на синдрома на туморен лизис като хиперурикемия, хиперкалиемия, хипокалциемия, хиперфосфатемия, остра бъбречна недостатъчност, повишена концентрация на лактат дехидрогеназа (LDH) и може да бъде свързан с остра дихателна недостатъчност и смърт. Острата дихателна недостатъчност може да бъде придружена от събития като белодробна интерстициална инфилтрация или белодробен оток, видими на рентгенография на гръдния кош. Синдромът често се проявява в рамките на един до два часа след началото на първата инфузия. Пациентите с анамнеза за белодробна недостатъчност или инфилтрация на белодробен тумор могат да бъдат изложени на повишен риск от лоши резултати и трябва да бъдат лекувани с повишено внимание. Пациентите, които развият тежък синдром на освобождаване на цитокини, трябва незабавно да спрат инфузията (вж. Точка 4.2) и трябва да получат агресивно симптоматично лечение. Тъй като първоначалното подобрение на клиничните симптоми може да бъде последвано от влошаване, тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани внимателно, докато синдромът на туморен лизис и белодробната инфилтрация се разрешава или изключва.

По -нататъшното лечение на пациентите след пълно отзвучаване на симптомите и признаците рядко води до рецидив на тежък синдром на освобождаване на цитокини.

Пациенти с висока туморна тежест или с голям брой (≥ 25 x 109 / L) циркулиращи неопластични клетки, като пациенти с ХЛЛ, които могат да бъдат изложени на повишен риск от особено тежък синдром на освобождаване на цитокини, трябва да бъдат лекувани с изключително внимание.Тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани много внимателно по време на първата инфузия. При такива пациенти трябва да се обмисли използването на намалена скорост на инфузия за първата инфузия или разделена доза за два дни по време на първия цикъл и всеки следващ цикъл, ако броят на лимфоцитите все още е> 25 x. 109 / l.

Всички нежелани реакции, свързани с инфузията (включително синдром на освобождаване на цитокини, придружен от хипотония и бронхоспазъм при 10% от пациентите) са наблюдавани при 77% от пациентите, лекувани с MabThera (вж. Точка 4.8). Тези симптоми обикновено са обратими. на инфузията на MabThera и с прилагането на антипиретични лекарства, антихистамини и от време на време кислород, интравенозни физиологични разтвори или бронходилататори и глюкокортикоиди, ако е необходимо. За тежки реакции вижте описания по -горе синдром на освобождаване на цитокини.

Съобщавани са анафилактични и други реакции на свръхчувствителност при пациенти след интравенозно приложение на протеини. За разлика от синдрома на освобождаване на цитокини, реакциите на свръхчувствителност обикновено се появяват в рамките на минути след започване на инфузията. В случай на алергична реакция по време на приложението на MabThera, лекарствени продукти за лечение на реакции на свръхчувствителност, напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди трябва да бъдат на разположение за незабавна употреба Клиничните прояви на анафилаксия могат да изглеждат подобни на клиничните прояви на синдрома на освобождаване на цитокини (описани по -горе). Реакции, причинени от свръхчувствителност, се съобщават по -рядко от тези, приписвани на освобождаването на цитокини.

Допълнителни реакции, съобщени в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения. По време на приложението на MabThera може да възникне хипотония, поради което трябва да се обмисли прекратяване на антихипертензивните лекарствени продукти 12 часа преди инфузията на MabThera.

Сърдечни нарушения

Случаи на ангина пекторис, сърдечна аритмия, като предсърдно трептене и фибрилация, сърдечна недостатъчност и / или инфаркт на миокарда са настъпили при пациенти, лекувани с MabThera. Поради това пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване и / или кардиотоксична химиотерапия трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Хематологична токсичност

Въпреки че MabThera сам по себе си не е миелосупресивен, трябва да се обърне специално внимание, когато се обмисля лечението на пациенти с автоложни неутрофили на тромбоцитите в костния мозък и други рискови групи с предполагаемо нарушена функция на костния мозък, без да предизвиква миелотоксичност.

По време на лечението с MabThera трябва редовно да се извършва пълна кръвна картина, включително неутрофили и тромбоцити.

Инфекции

По време на лечението с MabThera могат да възникнат сериозни инфекции, включително фатални (вж. Точка 4.8).

MabThera не трябва да се използва при пациенти с тежки активни инфекции (напр. Туберкулоза, сепсис и опортюнистични инфекции, вж. Точка 4.3).

Лекарите трябва да бъдат предпазливи, когато обмислят употребата на MabThera при пациенти с анамнеза за повтарящи се или хронични инфекции или с подлежащи състояния, които могат допълнително да предразположат пациентите към сериозни инфекции (вж. Точка 4.8).

Съобщавани са случаи на реактивиране на хепатит В при пациенти, получаващи MabThera, включително съобщения за фулминантния хепатит с фатален изход. Повечето от тези лица също са получили цитотоксична химиотерапия. Ограничената информация от проучване при пациенти с рецидивираща / огнеупорна ХЛЛ предполага, че лечението с MabThera може също да влоши резултата от първичните инфекции с хепатит В. При всички пациенти трябва да се направи скрининг на вируса на хепатит В (HBV). Преди започване на лечението с MabThera и трябва при най -малко включват дозиране на HBsAg и HBcAb. Тези тестове след това могат да бъдат допълнени с други подходящи маркери според местните указания. Пациентите с активна инфекция с хепатит В не трябва да се лекуват с MabThera. Пациентите с положителна серология на хепатит В (както HBsAg, така и HBcAb) трябва да бъдат оценени от хепатолог клиницист преди започване на лечението и трябва да се наблюдава и проследява в съответствие с местните клинични стандарти за предотвратяване на повторно активиране на хепатит В.

Много редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) са съобщени по време на постмаркетинговата употреба на MabThera при NHL и ХЛЛ (вж. Точка 4.8) Повечето пациенти са получавали MabThera в комбинация с химиотерапия или като част от програма за трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Имунизация

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след терапия с MabThera не е проучвана за пациенти с NHL и CLL и не се препоръчва ваксинация с живи вирусни ваксини. Пациентите, лекувани с MabThera, може да получат невирусни ваксинации. ваксините могат да бъдат намалени. Неоантигени на Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% срещу 76%, когато се оценява за> 2-кратно увеличение на титъра на антителата). Подобни резултати от CLL се очакват предвид сходствата между двете заболявания, но това не е оценено в клинични проучвания.Средната стойност на титрите на предтерапевтични антитела срещу антигенен панел (пневмокок, грип А, паротит, рубеола, варицела) се поддържа поне 6 месеца след лечението с MabThera.

Кожни реакции

Съобщавани са сериозни кожни реакции като токсична епидермална некролиза (синдром на Лайел) и синдром на Стивънс-Джонсън, някои с фатален изход (вж. Точка 4.8). В случай на такива събития, ако има съмнение за връзка с MabThera, лечението трябва да бъде прекратено за постоянно. Ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит.

Популации с ревматоиден артрит, които не са получавали метотрексат (MTX)

Употребата на MabThera не се препоръчва при пациенти, които не са приемали MTX, тъй като не е установено благоприятно съотношение полза-риск.

Реакции, свързани с инфузията

MabThera се свързва с реакции, свързани с инфузията (IRRs), които могат да бъдат свързани с освобождаването на цитокини и / или други химични медиатори. Премедикацията с аналгетични / антипиретични лекарства и антихистамин трябва винаги да се прилага преди всяка инфузия на MabThera При пациенти с ревматоиден артрит, премедикация с глюкокортикоиди винаги трябва да се прилага преди всяка инфузия на MabThera, за да се намали честотата и тежестта на IRR (вж. точки 4.2 и 4.8).

Съобщавани са сериозни случаи на IRR с фатален изход при пациенти с ревматоиден артрит в постмаркетинговата среда.

При лечението на ревматоиден артрит повечето клинични реакции, свързани с инфузията, са леки до умерени по интензивност. Най -честите симптоми са алергични реакции като главоболие, сърбеж, дразнене в гърлото, зачервяване, обрив, копривна треска, хипертония и пирексия. Като цяло делът на пациентите, изпитващи някаква инфузионна реакция, е бил по -висок след първата инфузия, отколкото след втората във всеки цикъл на лечение.Честотата на IRR намалява при следващите курсове (вж. Точка 4.8). Докладваните реакции обикновено са обратими с намаляване на скоростта на инфузията или спиране на приложението на MabThera и приемане на антипиретици, антихистамини и, понякога, кислород, интравенозен физиологичен разтвор или бронходилататори и глюкокортикоиди, ако е необходимо. Следете внимателно пациентите. състояния и тези, които са имали предишни сърдечно -белодробни нежелани реакции.В зависимост от тежестта на IRR и необходимата намеса, временно или за постоянно прекратете приложението на MabThera. В повечето случаи инфузията може да бъде възобновена чрез намаляване на скоростта до 50% (например от 100 mg / h на 50 mg / h), когато симптомите са напълно отзвучали.

Лекарства за лечение на реакции на свръхчувствителност, напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди, трябва да са на разположение за незабавна употреба, в случай на алергични реакции по време на приложението на MabThera.

Няма данни за безопасността на MabThera при пациенти с умерена сърдечна недостатъчност (NYHA клас III) или тежко, неконтролирано сърдечно заболяване. При пациенти, лекувани с MabThera, се наблюдава, че съществуващите състояния на сърдечна исхемия, като ангина пекторис, стават симптоматични, както и предсърдно мъждене и трептене. Следователно при пациенти с анамнеза за сърдечно заболяване и при тези предишни реакции сърдечно-белодробни нежелани събития, рискът от сърдечно-съдови усложнения в резултат на инфузионни реакции трябва да се има предвид преди лечението с MabThera и пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани по време на приложението. Инфузия на MabThera.

IRR при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит са подобни на тези, наблюдавани в клиничните проучвания при пациенти с ревматоиден артрит (вж. Точка 4.8).

Сърдечни нарушения

Случаи на ангина пекторис, сърдечна аритмия, като предсърдно трептене и фибрилация, сърдечна недостатъчност и / или инфаркт на миокарда са настъпили при пациенти, лекувани с MabThera. Следователно, пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. "Реакции, свързани с инфузията" по -горе).

Инфекции

Въз основа на механизма на действие на MabThera и знанието, че В клетките играят важна роля за поддържане на нормален имунен отговор, пациентите имат повишен риск от инфекции след терапията с MabThera (вж. Точка 5.1). Терапия с MabThera (вж. Точка 4.8). MabThera не трябва да се прилага при пациенти с тежка активна инфекция (напр. Туберкулоза, сепсис и опортюнистични инфекции, вж. Точка 4.3) или при пациенти с тежко имунокомпрометирано състояние.

(например, когато стойностите на CD4 или CD8 са много ниски). Лекарите трябва да бъдат внимателни, когато обмислят употребата на MabThera при пациенти с анамнеза за повтарящи се или хронични инфекции или с подлежащи състояния, които могат допълнително да предразположат пациентите към сериозни инфекции, например хипогаммаглобулинемия (вж. Точка 4.8). Имуноглобулините се определят преди започване на лечението с MabThera.

Пациентите, които изпитват признаци и симптоми на инфекция след лечение с MabThera, трябва да бъдат незабавно оценени и адекватно лекувани. Преди започване на последващ курс на лечение с MabThera, пациентите трябва да бъдат преоценени за потенциален риск от инфекции.

Съобщавани са много редки случаи на фатална прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) след употребата на MabThera за лечение на ревматоиден артрит и автоимунни заболявания, включително системен лупус еритематозус (SLE) и васкулит.

Хепатит В инфекция

Съобщавани са случаи на реактивиране на хепатит В, включително тези със смъртен изход, при пациенти с ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит, които са получавали MabThera.

Скринингът за вируса на хепатит В (HBV) трябва да се извърши при всички пациенти преди започване на лечението с MabThera и трябва да включва поне тестове за HBsAg и HBcAb. Тези тестове след това могат да бъдат допълнени с други подходящи маркери според местните указания. Пациенти с активен хепатит В инфекцията не трябва да се лекува с MabThera.Пациентите с положителна серология на хепатит В (както HBsAg, така и HBcAb) трябва да бъдат оценени от клиницист хепатолог и трябва да бъдат наблюдавани и проследявани в съответствие с местните клинични стандарти, за да се предотврати повторно активиране на хепатит В.

Късна поява на неутропения

Измервайте неутрофилите преди всеки курс на MabThera и на редовни интервали до 6 месеца след спиране на лечението и в случай на признаци или симптоми на инфекция (вж. Точка 4.8).

Кожни реакции

Съобщавани са сериозни кожни реакции като токсична епидермална некролиза (синдром на Лайел) и синдром на Стивънс-Джонсън, някои с фатален изход (вж. Точка 4.8). В случай на такива събития, ако има съмнение за връзка с MabThera, лечението трябва да бъде прекратено за постоянно.

Имунизация

Лекарите трябва да прегледат ваксинационния статус на пациента и да следват настоящите указания за имунизация преди терапията с MabThera Ваксинацията трябва да приключи най -малко 4 седмици преди първото приложение на MabThera.

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след терапията с MabThera не е проучена, поради което ваксинацията с живи вирусни ваксини не се препоръчва по време на терапията с MabThera или по време на периода на изчерпване на периферните В -клетки.

Пациентите, лекувани с MabThera, могат да получат ваксинации срещу неживи вируси. Въпреки това, процентът на отговор на неживи вирусни ваксини може да бъде намален. В едно рандомизирано проучване, пациентите с ревматоиден артрит, лекувани с MabThera и метотрексат, са имали сходни проценти на отговор с тези на пациенти, които са получавали само метотрексат към тетанус бустер антигени (39% срещу 42%), намалени проценти към полизахаридната ваксина. Пневмокок (43% срещу 82% до поне 2 антипневмококови серотипа на антитела) и KLH неоантигени (47% срещу 93%), когато се прилагат 6 месеца след MabThera. Ако по време на терапията с MabThera са необходими ваксинации срещу неживи вируси, те трябва да бъдат завършени най-малко 4 седмици преди началото на следващия курс на MabThera.

В "глобалния опит с многократно лечение с MabThera за една година в" обстановката на ревматоиден артрит, процентите на пациентите с положителни титри на антитела срещу S. pneumoniae, грип, паротит, рубеола, варицела и тетанусов токсин като цяло са сходни с изходните стойности.

Едновременна / последователна употреба на други DMARD при лечение на ревматоиден артрит

Не се препоръчва едновременната употреба на MabThera и антиревматични терапии, различни от посочените в показанията и дозировката за ревматоиден артрит.

Има ограничени данни от клинични изпитвания за пълна оценка на безопасността на последователната употреба след MabThera на други DMARDs (включително инхибитори на TNF и други биологични продукти) (вж. Точка 4.5). Наличните данни показват, че честотата на клинично значимите инфекции е непроменена, когато тези терапии са използвани при пациенти, лекувани преди това с MabThera; обаче, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на инфекция, ако се използват биологични агенти и / или DMARDs след терапията с MabThera.

Новообразувания

Имуномодулиращите лекарства могат да увеличат риска от рак. Въз основа на ограничения опит с MabThera при пациенти с ревматоиден артрит (вж. Точка 4.8), изглежда, че настоящите данни не предполагат повишен риск от злокачествено заболяване.


04.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Понастоящем има ограничени данни за възможни лекарствени взаимодействия с MabThera.

При пациенти с ХЛЛ едновременното приложение с MabThera изглежда няма ефект върху фармакокинетиката на флударабин или циклофосфамид. Освен това няма видим ефект на флударабин и циклофосфамид върху фармакокинетиката на MabThera.

Едновременното приложение с метотрексат няма ефект върху фармакокинетиката на MabThera при пациенти с ревматоиден артрит.

Пациентите, които са разработили анти-миши или антихимерни антитела (HAMA / HACA), могат да имат алергични или реакции на свръхчувствителност, когато се лекуват с други диагностични или терапевтични моноклонални антитела.

При пациенти с ревматоиден артрит 283 пациенти впоследствие са получавали биологична DMARD терапия след MabThera. При тези пациенти честотата на клинично значимите инфекции по време на терапията с MabThera е 6,01 на 100 пациент-години в сравнение с 4,97 на 100 пациент-години след биологично лечение с DMARD.


04.6 Бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

Тъй като ритуксимаб има дълго време на задържане при пациенти с изчерпване на В-клетките, жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни контрацептивни методи по време на лечението и до 12 месеца след завършване на терапията с MabThera.

Бременност

Известно е, че IgG имуноглобулините преминават през плацентарната бариера.

Нивата на В -клетки при кърмачета след експозиция на майката на MabThera не са оценявани в клинични проучвания. Няма адекватни и добре контролирани данни от проучвания при бременни жени, но се съобщава за преходно изчерпване на В-клетките и лимфоцитопения при бебета, родени от майки, изложени на MabThera по време на бременност. Подобни ефекти са наблюдавани при проучвания върху животни (вж. Точка 5.3).Поради тази причина MabThera не трябва да се прилага на бременни жени, освен ако възможната полза надвишава потенциалния риск.

Кърмене

Не е известно дали ритуксимаб се екскретира в кърмата. Въпреки това, тъй като майчиният IgG се екскретира в кърмата и ритуксимаб е открит в млякото на кърмещи маймуни, жените не трябва да кърмят по време на лечението с MabThera и в продължение на 12 месеца след лечението с MabThera.

Плодовитост

Проучванията при животни не разкриват вредни ефекти на ритуксимаб върху репродуктивните органи.


04.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите на MabThera върху способността за шофиране и работа с машини, въпреки че докладваната до момента фармакологична активност и нежелани реакции предполагат, че MabThera няма или има незначително влияние върху способността за шофиране или шофиране на превозни средства.


04.8 Нежелани реакции

Опит при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Обобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на MabThera при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия се основава на данни от пациенти в клинични проучвания и постмаркетингово наблюдение. Тези пациенти са лекувани с MabThera като монотерапия (като индукционно лечение или като поддържащо лечение след индукция) или в комбинация с химиотерапия.

Най -често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) при пациенти, получавали MabThera, са ВСД, които се появяват при по -голямата част от пациентите по време на първата инфузия. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващи инфузии и е по-малко от 1% след осем дози MabThera.

Инфекциозни събития (предимно бактериални и вирусни) са настъпили при приблизително 30-55% от пациентите с NHL, лекувани в клинични изпитвания и приблизително 30-50% от пациентите с ХЛЛ, лекувани в клинични изпитвания. Най -често съобщаваните или наблюдавани сериозни нежелани лекарствени реакции са:

• IRR (включително синдром на освобождаване на цитокини и синдром на туморен лизис), вижте точка 4.4.

• Инфекции, вижте точка 4.4.

• Сърдечно -съдови събития, вижте точка 4.4.

Други докладвани сериозни нежелани лекарствени реакции включват реактивиране на хепатит В и PML (вж. Точка 4.4).

Списък на нежеланите реакции под формата на таблица

Честотите на нежеланите лекарствени реакции, съобщени с MabThera самостоятелно или в комбинация с химиотерапия, са обобщени в Таблица 1. В рамките на всеки честотен клас нежеланите ефекти са изброени в низходящ ред. Честотата се определя като много честа (≥ 1 /10), често срещана ≥ 1/100 до

Нежеланите лекарствени реакции, идентифицирани само по време на постмаркетинговото наблюдение и за които честотата не може да бъде оценена, са изброени под „неизвестни“.

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции, съобщени в клинични изпитвания или по време на постмаркетинговото наблюдение при пациенти с НХЛ и ХЛЛ, лекувани с MabThera като монотерапия / поддържаща терапия или в комбинация с химиотерапия

Класификация за органни системи Много често често срещани Нечести Редки Много рядко Не се знае Инфекции и инвазии бактериални инфекции, вирусни инфекции, + бронхит сепсис, + пневмония, + фебрилна инфекция, + херпес зостер, + инфекции на дихателните пътища, гъбични инфекции, инфекции с неизвестна етиология, + остър бронхит, + синузит, хепатит В1 тежки вирусни инфекции2,Pneumocystis jirovecii PML Нарушения на кръвта и лимфната система co неутропения, левкопения, + фебрилна неутропения, + тромбоцитопения анемия, + панцитопения, + гранулоцитопения нарушения на коагулацията, апластична анемия, хемолитична анемия, лимфаденопати преходно повишаване на серумното ниво на IgM & SUP3; късна неутропения 3 Нарушения на имунната система реакции, свързани с инфузията, ангиоедем свръхчувствителност анафилаксия синдром на туморен лизис, синдром на освобождаване на цитокини4, серумна болест остра обратима тромбоцитопения, свързана с инфузията 4 Нарушения на метаболизма и храненето хипергликемия, загуба на тегло, периферен оток, оток на лицето, повишен LDH, хипокалциемия Психични разстройства депресия, нервност Нарушения на нервната система парестезия, хипоестезия, възбуда, безсъние, вазодилатация, замаяност, тревожност дисгевзия периферна невропатия, парализа на лицевия нерв 5 невропатия на черепните нерви, загуба на други сетива 5 Очни нарушения нарушения на сълзенето, конюнктивит тежка загуба на зрение 5 Патология на ухото и лабиринт Шум в ушите, болки в ушите загуба на слуха 5 Сърдечни патолози + миокарден инфаркт 4 и 6, аритмия, + предсърдно мъждене, тахикардия, + сърдечно заболяване + лявокамерна недостатъчност, + суправентрикуларна тахикардия, + камерна тахикардия, + стенокардия, + миокардна исхемия, брадикардия тежко сърдечно заболяване 4 и 6 сърдечна недостатъчност 4 и 6 Съдови патологии хипертония, ортостатична хипотония, хипотония васкулит (особено кожен), левкоцитокластичен васкулит ca Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения бронхоспазъм 4, дихателни нарушения, гръдна болка, диспнея, повишена кашлица, ринит астма, облитериращ бронхиолит, белодробни нарушения, хипоксия интерстициална белодробна болест 7 дихателна недостатъчност 4 белодробни инфилтрати Патология гастроинтестина ги гадене повръщане, диария, коремна болка, дисфагия, стоматит, запек, диспепсия, анорексия, дразнене на гърлото разширяване на корема стомашно -чревна перфорация 7 Нарушения на кожата и подкожната тъкан сърбеж, обрив, + алопеция копривна треска, изпотяване, нощно изпотяване, + кожни нарушения тежки булозни кожни реакции, синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) 7 Нарушения на опорно -двигателния апарат, съединителната тъкан и костите Хипертония, миалгия, артралгия, болки в гърба, болки в шията, болка Нарушения на бъбреците и пикочните пътища бъбречна недостатъчност 4 Общи нарушения и състояния на мястото на приложение треска, втрисане, астения, главоболие туморна болка, зачервяване, неразположение, синдром на настинка, + умора, + втрисане, + многоорганна недостатъчност4 болка на мястото на инфузия Екзамидиагностика намаляване на нивата на IgG За всеки елемент честотата се основава на реакции от всякакъв клас (леки до тежки), с изключение на елементите, маркирани с „+“, където честотата се основава само на тежки реакции (≥ степен 3 според общите критерии за токсичност NCI). Отчита се само най -високата честота, наблюдавана в проучванията. 1 Включва реактивиране и първични инфекции; честота въз основа на режима R-FC при рецидивираща / огнеупорна ХЛЛ. 2 Вижте също раздела "Инфекции" по -долу. 3 Вижте също раздел "Хематологични нежелани реакции" по -долу. 4 Вижте също раздела реакции, свързани с инфузията по -долу: Рядко се съобщават фатални случаи. 5 Признаци и симптоми на черепно -нервна невропатия. Това се случва по различно време до няколко месеца след завършване на терапията с MabThera. 6 Наблюдавани главно при пациенти с предшестващо сърдечно заболяване и / или кардиотоксична химиотерапия и са свързани главно с реакции, свързани с инфузията. 7 Включително фатални случаи.

Следните термини са докладвани като нежелани събития по време на клиничните изпитвания; все пак се съобщава за хематологична токсичност, неутропенична инфекция, инфекция на пикочните пътища, сензорни нарушения, пирексия със сходна или по -ниска честота в рамото на MabThera в сравнение с контролните групи.

Характерни признаци и симптоми на реакция, свързана с инфузията, са докладвани при повече от 50% от пациентите в клинични проучвания и са наблюдавани главно по време на първата инфузия, обикновено през първите два часа. Тези симптоми включват повишена температура, втрисане и скованост. Други симптоми включват зачервяване, ангиоедем, бронхоспазъм, повръщане, гадене, уртикария / обрив, умора, главоболие, дразнене в гърлото, ринит, сърбеж, болка, тахикардия, хипертония, хипотония, диспнея, диспепсия, астения и симптоми на синдром на туморен лизис. Тежка инфузия -свързани реакции (като бронхоспазъм, хипотония) се наблюдават в до 12% от случаите. Допълнителни реакции, съобщени в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения. Обостряне на вече съществуващи сърдечни състояния като стенокардия или застойна сърдечна недостатъчност или тежко сърдечно заболяване (сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, предсърдно мъждене), белодробен оток, мултиорганна недостатъчност, синдром на туморен лизис, синдром на освобождаване на цитокини, бъбречна недостатъчност и дихателна недостатъчност съобщава се за повреда с по -ниска или неизвестна честота. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващи инфузии и е

Описание на селекция от нежелани реакции

Инфекции

MabThera индуцира изчерпване на В-клетките при приблизително 70-80% от пациентите, но това събитие е свързано с намаляване на серумния имуноглобулин само при малцинство от пациентите.

Локализирани инфекции на кандида, като херпес зостер, са докладвани с по -висока честота в рамото на MabThera в рандомизирани проучвания. Сериозни инфекции са докладвани при приблизително 4% от пациентите, лекувани с монотерапия с MabThera. По-високи нива на всички инфекции, включително инфекции от степен 3 или 4, са наблюдавани по време на двугодишното поддържащо лечение с MabThera в сравнение с наблюдението. Няма кумулативна токсичност по отношение на инфекциите, докладвани през двугодишния период на лечение. Освен това, други сериозни вирусни инфекции, нови, реактивирани или изострени, са докладвани по време на лечението с MabThera, някои от които са били фатални. Повечето пациенти са получавали MabThera в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Примери за тези сериозни вирусни инфекции са инфекции, причинени от херпесни вируси (цитомегаловирус, вирус на варицела зостер и херпес симплекс), JC вирус (прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML)) и вирусен хепатит C. По време на клинични изпитвания са докладвани случаи на фатален PML ти след прогресиране на заболяването и повторно лечение. Съобщавани са случаи на реактивиране на хепатит В, повечето от които са настъпили при пациенти, получавали MabThera в комбинация с цитотоксична химиотерапия. При пациенти с рецидивираща / рефрактерна ХЛЛ, честотата на инфекция с хепатит В от степен 3/4 (реактивиране и първична инфекция) е 2% при R-FC срещу 0% при FC. Наблюдава се прогресия на саркома на Капоши. При пациенти, изложени на MabThera съществуващ сарком на Капоши Тези случаи са възникнали при неодобрени показания и по-голямата част от пациентите са HIV позитивни.

Хематологични нежелани реакции

В клинични изпитвания, използващи MabThera като монотерапия, прилагана в продължение на 4 седмици, хематологични аномалии са настъпили при малцинство пациенти и като цяло са леки и обратими. Тежка (степен 3/4) неутропения е съобщена при 4,2% от пациентите, анемия при 1,1% и тромбоцитопения при 1,7% от пациентите. По време на двугодишното поддържащо лечение с MabThera, левкопения (5% срещу 2%, степен 3/4) и неутропения (10% срещу 4%, степен 3/4) са докладвани с по -висока честота в сравнение с наблюдението.Честотата на тромбоцитопения е ниска (срещу CHOP 79%, R-FC 23% срещуHR 12%), неутропения (R-CVP 24% срещу CVP 14%; R-CHOP 97% срещу CHOP 88%, R-FC 30% срещу HR 19% при по-рано нелекуван ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% срещу CF 1% при по -рано нелекуван ХЛЛ), обикновено се съобщава с по -високи честоти в сравнение само с химиотерапия. Въпреки това, по -високата честота на неутропения при пациенти, лекувани с MabThera и химиотерапия, не е свързана с по -висока честота на инфекции и инвазии в сравнение с пациенти, лекувани само с химиотерапия. Предишни нелекувани и рецидивиращи / рефрактерни CLL проучвания установяват, че при 25% от лекуваните пациенти с R-FC неутропенията е била удължена (определена като брой на неутрофилните гранулоцити по-малко от 1x109 / l между 24-ия ден и 42-ия ден след последната доза) или настъпила със късно начало (определено като брой на неутрофилните гранулоцити по-малко от 1x109 / l след 42-ия ден след последната доза при пациенти, които не са имали предишна продължителна неутропения или са се възстановили преди ден 42) след лечение с MabThera и CF.

Не са докладвани разлики в честотата на анемията. Съобщавани са няколко случая на късна неутропения, настъпили повече от четири седмици след последната инфузия на MabThera. В проучването с първа линия на ХЛЛ пациентите от стадий С на Binet са имали повече нежелани събития в рамото на R-FC, отколкото в рамото на FC (R-FC 83% срещу HR 71%). В рецидивиращо / рефрактерно CLL проучване се съобщава за тромбоцитопения от степен 3/4 при 11% от пациентите в групата на RFC срещу 9% от пациентите в групата на CF.

В проучвания с MabThera при пациенти с макроглобулинемия на Waldestrom са наблюдавани преходни повишения на серумните нива на IgM след започване на лечението, което може да бъде свързано с хипервискозитет и свързаните с него симптоми. месеци.

Сърдечно -съдови нежелани реакции

В клинични проучвания само с MabThera, сърдечно -съдови реакции са докладвани при 18,8% от пациентите с хипотония и хипертония като най -често съобщаваните събития. По време на инфузията са докладвани случаи на аритмии от степен 3 или 4 (включително камерна и суправентрикуларна тахикардия) и ангина пекторис. По време на поддържащо лечение честотата на сърдечни нарушения от степен 3/4 е сравнима при лекуваните пациенти. С MabThera и наблюдение. докладвани като сериозни нежелани събития (включително предсърдно мъждене, миокарден инфаркт, лявокамерна недостатъчност, миокардна исхемия) при 3% от пациентите, лекувани с MabThera в сравнение със сърдечни аритмии от степен 3 и 4, особено надкамерна аритмия като тахикардия и предсърдно трептене / фибрилация, по -висока в групата на RCHOP (14 пациенти, 6,9%) в сравнение с групата на CHOP (3 пациенти, 1,5%). Всички тези аритмии са възникнали в контекста на инфузията на MabThera или са свързани с предразполагащи състояния като треска, инфекция, остър миокарден инфаркт или съществуващо респираторно и сърдечно-съдово заболяване. Не се наблюдава разлика между групата R-CHOP и CHOP по отношение на на честотата на други сърдечни събития от степен 3 и 4, включително сърдечна недостатъчност, миокардно заболяване и прояви на коронарна артериална болест. При ХЛЛ общата честота на сърдечни нарушения от степен 3 или 4 е ниска както в проучването от първа линия (4% R-FC, 3% FC), така и при рецидив / огнеупорно проучване (4% R-FC, 4% FC) .

Дихателната система

Съобщавани са случаи на интерстициална белодробна болест, някои с фатален изход.

Неврологични патологии

По време на периода на лечение (фаза на индукционна терапия, състояща се от R-CHOP за до осем цикъла) четирима пациенти (2%), лекувани с R-CHOP, всички със сърдечно-съдови рискови фактори, са претърпели мозъчно-съдови тромбоемболични инциденти по време на първия цикъл на лечение. Няма разлика между лекуваните групи по отношение на честотата на други тромбоемболични събития. За разлика от това, трима пациенти (1,5%) са имали мозъчно -съдови събития в групата на CHOP, всички от които са настъпили по време на периода на проследяване. CLL, общата честота на нарушения на нервната система от 3 или 4 степен е била ниска както в проучването от първа линия (4% R-FC, 4% FC), така и при рецидив / огнеупорно проучване (3% R-FC, 3% FC) .

Съобщавани са случаи на синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES) / синдром на задна обратима левкоенцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и промени в психичното състояние, със или без свързана хипертония. Диагнозата PRES / RPLS изисква потвърждение с образна обработка церебрална. Съобщените случаи са с признати рискови фактори за PRES / RPLS, включително състоянието на съпътстващото заболяване на пациента, хипертония, имуносупресивна терапия и / или химиотерапия.

Стомашно -чревни нарушения

Наблюдава се стомашно-чревна перфорация, водеща в някои случаи до смърт при пациенти, получаващи MabThera за лечение на неходжкинов лимфом. В повечето от тези случаи MabThera се прилага с химиотерапия.

Нивата на IgG

В клиничното проучване, оценяващо MabThera при поддържащо лечение при рецидивиращ / огнеупорен фоликуларен лимфом, средните нива на IgG са под долната граница на нормата (LLN) (

При педиатрични пациенти, лекувани с MabThera, са наблюдавани малък брой спонтанни и литературни случаи, свързани с хипогамаглобулинемия, в някои случаи тежки и изискващи продължителна имуноглобулинова заместителна терапия.Последиците от дългосрочното изчерпване на В-клетките при педиатрични пациенти са неизвестни.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много рядко се съобщават случаи на токсична епидермална некролиза (синдром на Лайел) и синдром на Стивънс-Джонсън, някои с фатален изход.

Подгрупи пациенти - монотерапия MabThera

Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години):

Честотата на всички НЛР от степен и 3/4 е сходна при пациенти в напреднала възраст спрямо по -млади пациенти (

Обемна болест

Наблюдава се „по -висока честота на НЛР от степен 3/4 при пациенти с обемно заболяване, отколкото при пациенти без обемно заболяване (25,6% срещу 15,4%). Честотата на всички НЛР от степен е сходна в тези две групи.

Отстъпление

Делът на пациентите, съобщаващи за НЛР по време на повторно лечение с допълнителни курсове на MabThera, е подобен на дела на пациентите, съобщаващи за НЛР по време на първоначалната експозиция (всички НЛР от степен и 3/4).

Субпопулации на пациенти - комбинирана терапия с MabThera

Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)

Честотата на нежелани събития от степен 3/4 в кръвта и лимфната система е по -висока при пациенти в напреднала възраст в сравнение с по -млади пациенти (

Опит при ревматоиден артрит

Обобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на MabThera при ревматоиден артрит се основава на данни от пациенти, лекувани в клинични изпитвания, и от постмаркетингово наблюдение.

Профилът на безопасност на MabThera при пациенти с умерен до тежък ревматоиден артрит е обобщен в долните раздели. В клинични проучвания повече от 3100 пациенти са получили поне един курс на лечение и са били проследени за период от 6 месеца до повече от 5 години; приблизително 2400 пациенти са получили два или повече курса на лечение с над 1000 пациенти, преминали 5 или повече курса. Информацията за безопасност, събрана от постмаркетинговия опит, отразява очаквания профил на нежеланите реакции, вече наблюдаван в клиничните проучвания за MabThera (вж. Точка 4.4).

Пациентите са получили 2 1000 mg дози MabThera, разделени на двуседмичен интервал, в комбинация с метотрексат (10-25 mg / седмица). Инфузиите на MabThera се прилагат след интравенозна инфузия на 100 mg метилпреднизолон; пациентите също са получавали перорално лечение с преднизон в продължение на 15 дни.

Списък на нежеланите реакции под формата на таблица

Нежеланите реакции са изброени в таблица 2. Честотата се определя като много чести (≥ 1/10), чести (≥1 / 100 до

Най -честите нежелани реакции, за които се смята, че се дължат на приема на MabThera, са IRR. Общата честота на IRR в клиничните изпитвания е била 23% при първата инфузия и намалява при следващите инфузии. Сериозните ВСД са нечести (0,5% от пациентите) и се наблюдават предимно по време на първоначалния цикъл. В допълнение към нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните проучвания за ревматоиден артрит, проведени с MabThera, по време на постмаркетинговия опит са докладвани прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) и подобна на серумна болест реакция.

Таблица 2 Обобщение на нежеланите лекарствени реакции, съобщени в клинични изпитвания или по време на постмаркетинговото наблюдение, настъпили при пациенти с ревматоиден артрит, които са получавали MabThera.

Класификация на системата и органите Много често често срещани Нечести Редки Много рядко Инфекции и инвазии инфекции на горните дихателни пътища, инфекции на пикочните пътища бронхит, синузит, гастроентерит, tinea pedis PML, реактивиране на хепатит В Нарушения на кръвта и лимфната система неутропения 1 Късна неутропения 2 Реакция, подобна на серумна болест Сърдечни патологии ангина пекторис, предсърдно мъждене, сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт предсърдно трептене Нарушения на имунната система 3 Реакции, свързани с инфузията (хипертония, гадене, обрив, пирексия, сърбеж, уртикария, дразнене в гърлото, зачервяване, хипотония, ринит, скованост, тахикардия, умора, орофарингеална болка, периферен оток, еритем) 3 Реакции, свързани с инфузията (генерализиран оток, бронхоспазъм, диспнея, оток на ларинкса, ангионевротичен оток, генерализиран пруритус, анафилаксия, анафилактоидна реакция) Общи нарушения и състояния на мястото на приложение Нарушения на метаболизма и храненето хиперхолестеролемия Нарушения на нервната система главоболие парестезия, мигрена, световъртеж, ишиас Нарушения на кожата и подкожната тъкан алопеция Токсична епидермална некролиза (синдром на Лайел), синдром на Стивънс-Джонсън 5 Психични разстройства депресия, тревожност Стомашно -чревна патология диспепсия диария, гастроезофагеален рефлукс, язви в устата, болки в горната част на корема Нарушения на опорно -двигателния апарат артралгия / мускулно -скелетна болка, остеоартрит, бурсит Диагностични тестове Намалени нива на IgM 4 Намалени нива на IgG 4 1 Категория на честота, произтичаща от лабораторни стойности, събрани като част от рутинно лабораторно наблюдение в клинични изпитвания. 2 Категория на честота, получена от постмаркетингови данни. 3 Реакции, възникващи по време на или в рамките на 24 часа след инфузията Вижте също раздел за реакциите, свързани с инфузията по -долу. IRR могат също да зависят от свръхчувствителност и / или от механизма на действие. 4 Включва наблюдения, събрани в контекста на рутинно лабораторно наблюдение. 5 Включва фатални случаи.

Повтарящи се цикли

Повтарящите се курсове на лечение са свързани със сходен профил на нежелана реакция с този, наблюдаван след първата експозиция. Честотата на всички нежелани реакции след първата експозиция на MabThera е най -висока през първите 6 месеца и намалява след това.Това се отнася главно за IRR (най -често по време на първото лечение), обостряне на ревматоиден артрит и инфекции; всички те са по -чести през първите 6 месеца от лечението.

Реакции, свързани с инфузията

В клинични проучвания най -честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) след лечение с MabThera са били IRR (вж. Таблица 2). Сред 3189 пациенти, лекувани с MabThera, 1135 (36%) са имали поне една IRR, като 733/3189 (23%) от пациентите са имали IRR след първата инфузия на първото лечение с MabThera. Честотата на IRR намалява с последващи инфузии.При клинични проучвания по -малко от 1% (17/3189) от пациентите са имали тежка IRR. Няма клинични изпитвания за степен 4 на общите критерии за токсичност (CTC) и няма смъртни случаи, дължащи се на IRRs. Делът на събитията от CTC степен 3 и IRR, водещи до преустановяване на лечението, намаляват по време на лечението и са редки от цикъл 3 нататък. Интравенозната премедикация с глюкокортикоиди значително намалява честотата и тежестта на IRR (вж. Точки 4.2 и 4.4) .Постмаркетинговите съобщения са докладвани за сериозни случаи на IRR с фатален изход.

В проучване, предназначено да оцени безопасността на „по -бърза инфузия на MabThera при пациенти с ревматоиден артрит, на пациенти с умерен до тежък активен ревматоиден артрит, които не са имали тежка IRR по време или в рамките на 24 часа след първата проучена инфузия, е било позволено да се подлагат на 2-часова интравенозна инфузия на MabThera. Пациенти с анамнеза за тежка инфузионна реакция към биологична терапия за ревматоиден артрит не са допуснати до проучването. Честотата, видовете и тежестта на IRR са в съответствие с историческите данни. Не са наблюдавани сериозни IRR.

Описание на селекция от нежелани реакции

Инфекции

Общата честота на инфекциите е приблизително 94 на 100 пациент-години в групата на MabThera. Инфекциите са предимно леки до умерени и включват предимно инфекции на горните дихателни пътища и пикочните пътища. Те изискват IV антибиотици това беше около 4 от 100 пациент-години. Честотата на сериозни инфекции не показва значително увеличение след повторни курсове с MabThera.Инфекции на долните дихателни пътища (включително пневмония) са докладвани в клинични изпитвания, с подобна честота в групите MabThera в сравнение с групите на MabThera. Случаи на прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия с фатален изход са докладвани след употребата на MabThera за лечение на автоимунни заболявания. Те включват ревматоиден артрит и автоимунни състояния, които не са показателни, като системен лупус еритематозус (СЛЕ) и васкулит. Съобщава се за реактивиране на хепатит В при пациенти с неходжкинов лимфом, които са получавали MabThera в комбинация с цитотоксична химиотерапия. (Вижте неходжкинов лимфом .) Много рядко се съобщава за повторно активиране на инфекция с хепатит В при пациенти с РА, които са получавали MabThera (вж. Точка 4.4).

Сърдечно -съдови нежелани реакции

Сериозни сърдечни реакции са наблюдавани при "честота от 1,3 на 100 пациент-години сред лекуваните с MabThera и 1,3 на 100 пациенти-години при пациенти, лекувани с плацебо. Делът на пациентите със сърдечни реакции (всички или тежки) не се увеличава в различните цикли.

Неврологични събития

Съобщавани са случаи на синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES) / синдром на задна обратима левкоенцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни смущения, главоболие, гърчове и променен психичен статус, със или без свързана хипертония. Диагнозата PRES / RPLS изисква потвърждение чрез образна диагностика на мозъка. Описаните случаи са имали известни рискови фактори за PRES / RPLS, включително основното заболяване на пациентите, хипертония, имуносупресивна терапия и / или химиотерапия.

Неутропения

Наблюдавани са случаи на неутропения след лечение с MabThera, повечето от които са преходни и с лека или умерена интензивност. Неутропения може да настъпи няколко месеца след приложението на MabThera (вж. Точка 4.4).

В плацебо-контролирани клинични проучвания 0,94% (13/382) от пациентите, лекувани с MabThera и 0,27% (2/731) от пациентите, лекувани с плацебо, развиват тежка неутропения.

Неутропенични събития, включително тежка и персистираща неутропения с късно начало, някои от които са свързани с фатални инфекции, са докладвани рядко в постмаркетинговия опит.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много рядко се съобщават случаи на токсична епидермална некролиза (синдром на Лайел) и синдром на Стивънс-Джонсън, някои с фатален изход.

Лабораторни аномалии

При пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с MabThera, се наблюдава хипогамаглобулинемия (IgG или IgM под долната граница на нормата). Не се наблюдава увеличение на общите или тежки инфекции след ниски нива на IgG или IgM (вж. Точка 4.4).

При педиатрични пациенти, лекувани с MabThera, са наблюдавани малък брой спонтанни и литературни случаи, свързани с хипогамаглобулинемия, в някои случаи тежки и изискващи продължителна имуноглобулинова заместителна терапия. Последиците от дългосрочното изчерпване на В-клетките при педиатрични пациенти са неизвестни.

Опит в грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит

В клинично проучване при грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит 99 пациенти са лекувани с MabThera (375 mg / m2, веднъж седмично в продължение на 4 седмици) и глюкокортикоиди (вж. Точка 5.1).

Списък на нежеланите реакции под формата на таблица

Нежеланите реакции, изброени в Таблица 3, представляват всички нежелани събития, настъпили с честота 5% в групата MabThera.

Таблица 3. Нежелани лекарствени реакции, възникващи при 5% от пациентите, приемали MabThera и с по-висока честота от сравнителната група в 6-месечното основно клинично проучване.

Система на тялото Нежелано събитие Ритуксимаб (n = 99) Нарушения на кръвта и лимфната система Тромбоцитопения 7% Стомашно -чревни нарушения Диария 18% Диспепсия 6% Запек 5% Общи нарушения и състояния на мястото на приложение Периферен оток 16% Нарушения на имунната система Синдром на освобождаване на цитокини 5% Инфекции и инвазии Инфекции на пикочните пътища 7% Бронхит 5% Херпес зостер 5% Назофарингит 5% Диагностични тестове Намаляване на хемоглобина 6% Нарушения на метаболизма и храненето Хиперкалиемия 5% Нарушения на мускулно -скелетната система и съединителната тъкан Мускулни спазми 18% Артралгия 15% Болка в гърба 10% Мускулна слабост 5% Мускулно -скелетна болка 5% Болка в крайниците 5% Нарушения на имунната система Замайване 10% Тремор 10% Психични разстройства Безсъние 14% Дихателни, гръдни и медиастинални нарушения Кашлица 12% Диспнея 11% Епистаксис 11% Запушване на носа 6% Нарушения на кожата и подкожната тъкан Акне 7% Съдови патологии Хипертония 12% Зачервяване 5%

Избор на нежелани лекарствени реакции

Реакции, свързани с инфузията

IRR в клинични проучвания, отнасящи се до грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит, са определени като всяко нежелано събитие, настъпило в рамките на 24 часа след инфузията, и се считат за инфузия, свързана с изследователя в популацията за безопасност. 99 пациенти са били лекувани с MabThera и 12% са имали поне една IRR. Всички IRR са били степен 1 ​​или 2 според CTC. Най -честата IRR включва синдром на освобождаване на цитокини, горещи вълни, дразнене в гърлото и тремор. MabThera се прилага в комбинация с интравенозни глюкокортикоиди, които могат да намалят честотата и тежестта на тези събития.

Инфекции

При 99 пациенти, лекувани с MabThera, общият процент на инфекциите е приблизително 237 на 100 пациент-години (95% ДИ 197-285) при 6-месечната първична крайна точка. Инфекциите са предимно леки до умерени и се състоят главно от инфекции. тракт, херпес зостер и инфекции на пикочните пътища. Процентът на сериозни инфекции е приблизително 25 на 100 пациент-години. Най-често съобщаваната сериозна инфекция в групата на MabThera е пневмония с честота 4%.

Новообразувания

Честотата на злокачествени заболявания при пациенти, лекувани с MabThera в клинични проучвания, отнасящи се до грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит, е 2,00 на 100 пациент-години към крайната дата на съвместното проучване (когато последният пациент е завършил периода на проследяване). Въз основа на стандартизираното съотношение на честота, честотата на злокачествените заболявания изглежда подобна на тази, докладвана по -рано при пациенти с васкулит, свързан с ANCA.

Сърдечно -съдови нежелани реакции

Сърдечни събития са настъпили с честота приблизително 273 на 100 пациент-години (95 % ДИ 149-470) при 6-месечната първична крайна точка. Сериозната сърдечна честота е била 2,2 на 100 пациент-години (95 % ДИ 3-15) Най -често съобщаваното нежелано събитие е тахикардия (4%) и предсърдно мъждене (3%) (вж. Точка 4.4).

Неврологични събития

Съобщавани са случаи на синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES) / синдром на задна обратима левкоенцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни смущения, главоболие, гърчове и променен психичен статус, със или без свързана хипертония. Диагнозата PRES / RPLS изисква потвърждение чрез образна диагностика на мозъка. Описаните случаи са имали известни рискови фактори за PRES / RPLS, включително основното заболяване на пациентите, хипертония, имуносупресивна терапия и / или химиотерапия.

Реактивиране на хепатит В

Малък брой случаи на реактивиране на хепатит В, някои с фатален изход, са съобщени при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит, лекувани с MabThera в постмаркетинговия режим.

Хипогаммаглобулинемия

Хипогаммаглобулинемия (IgA, IgG или IgM под долната граница на нормата) се наблюдава при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит, лекувани с MabThera. В 6-месечното, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано проучване за непълноценност в групата MabThera, 27%, 58%и 51%от пациентите с нормални изходни нива на имуноглобулин са имали ниски нива на IgA, IgG и IgM, съответно, в сравнение с 25%, 50% и 46% от групата на циклофосфамид. Не се наблюдава повишена честота на общите инфекции или сериозни инфекции при пациенти с ниски нива на IgA, IgG или IgM.

Неутропения

В многоцентровото, рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано проучване за непълноценност на MabThera за грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит, 24% от пациентите в групата MabThera (единичен цикъл) и 23% от пациентите в групата на циклофосфамид са развили CTC степен 3 или по -висока неутропения. Неутропенията не е свързана с наблюдавано увеличаване на сериозните инфекции при пациенти, лекувани с MabThera. Ефектът от множество курсове на MabThera върху развитието на неутропения при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит не е проучен в клинични проучвания.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:

Много рядко се съобщават епизоди на токсична епидермална некролиза (синдром на Лайел) и синдром на Стивънс-Джонсън, някои с фатален изход.

Докладване на предполагаеми нежелани реакции

Съобщаването на предполагаеми нежелани реакции, настъпили след разрешаване на лекарствения продукт, е важно, тъй като позволява непрекъснато проследяване на съотношението полза / риск на лекарствения продукт.


04.9 Предозиране

Има ограничен опит с дози, по -високи от тези, одобрени за интравенозната формулировка на MabThera от клинични проучвания при хора.Най -високата интравенозна доза MabThera, тествана при хора до момента, е 5000 mg (2250 mg / m2), тествана в проучване за повишаване на дозата при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Не са установени допълнителни сигнали за безопасност.

Пациентите, които са получили предозиране, трябва незабавно да спрат инфузията и да бъдат внимателно наблюдавани.

След пускането на пазара са съобщени пет случая на предозиране с MabThera. Три от тези случаи не съобщават за нежелани събития. Двете нежелани събития, за които се съобщава, са грипоподобни симптоми с доза 1,8 g ритуксимаб и фатална дихателна недостатъчност с доза 2 g ритуксимаб.

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01X C02.

Ритуксимаб се свързва специфично с CD20 трансмембранен антиген, негликозилиран фосфопротеин, открит върху лимфоцитите преди В и зрелите лимфоцити В. Антигенът се експресира в повече от 95% от всички неходжкинови клетъчни лимфоми В (NHLs).

CD20 се намира в нормални и неопластични В клетки, но не и в хемопоетични стволови клетки, про-В клетки, нормални плазмени клетки или други нормални тъкани. Антигенът не се интернализира след свързване на антитела и не се разпространява от клетъчната повърхност.CD20 не циркулира в кръвта като свободен антиген и следователно не се конкурира със свързването с антитела.Fab домейнът на ритуксимаб се свързва с CD20 антигена върху В лимфоцитите и Fc домейнът може да активира ефекторните функции на имунната система с цел да предизвика лизиране на В клетките. Възможните механизми на ефекторно-медииран клетъчен лизис включват комплемент-зависима цитотоксичност (CDC) чрез свързване към C1q и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC ), медиирани от един или повече Fcγ рецептори на повърхността на гранулоцити, макрофаги и NK клетки.Свързването на ритуксимаб с CD20 антиген върху В лимфоцитите също е доказано, че индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза.

Броят на периферните В -клетки падна под нормалното след прилагане на първата доза MabThera. При пациенти, лекувани от хематологичен рак, възстановяването на В -клетките започва в рамките на 6 месеца от лечението и обикновено се връща към нормалните нива в рамките на 12 месеца след завършване на терапията, въпреки че възстановяването може да бъде по -дълго при някои пациенти (със средно възстановяване от 23 месеца след индукцията терапия). При пациенти с ревматоиден артрит се наблюдава незабавно изчерпване на В -клетките на периферната кръв след две инфузии от 1000 mg всяка от MabThera, разделени на интервал от 14 дни. Броят на периферните В -клетки започва да се увеличава от 24 -та седмица и признаци на възстановяване се наблюдават при повечето пациенти от 40 -та седмица, както когато MabThera се прилага като монотерапия, така и когато се прилага в комбинация с метотрексат. Малък процент от пациентите са имали продължително изчерпване на периферните В -клетки в продължение на 2 или повече години след последната доза MabThera.При пациенти с грануломатоза с полиангиит или микроскопичен полиангиит броят на В -клетките в периферната кръв намалява до 2 и остава на това ниво при повечето пациенти до времева точка 6 месеца. Повечето пациенти (81%) показват признаци на възстановяване на В -клетки с брой> 10 клетки / μl в рамките на 12 месеца, достигайки 87% от пациентите до 18 -ия месец.

Клиничен опит при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия

Фоликуларен лимфом

Монотерапия

Първоначално лечение, седмично за 4 дози

В основното проучване 166 пациенти с рецидивиращи или химиорезистентни нискокачествени или фоликуларни В-клетъчни NHL са получили 375 mg / m2 MabThera като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на четири седмици. Процентът на общите отговори (ORR) в популацията, оценен според "намерение за лечение на анализ (ITT) е 48% (95% CI 41% - 56%) с 6% пълни отговори (CR) и 42% частични отговори (PR). Средната прогноза за време до прогресия (TTP) за отговорилите пациенти е 13,0 месеца. При анализ на подгрупа ORR е по -висок при пациенти с хистологични подтипове B, C и D на IWF в сравнение с тези с хистологичен подтип A на IWF (58% срещу 12%), при пациенти с по -голям диаметър на лезията 7 cm (53% срещу 38% ) и при пациенти с химиочувствителен рецидив спрямо тези с химиорезистентен рецидив (дефиниран като продължителност на отговора

ORR при пациенти, лекувани преди това с автоложна трансплантация на костен мозък (ABMT), е 78% срещу 43% при пациенти, които преди това не са били лекувани с ABMT. Възраст, пол, степен на лимфом, първоначална диагноза, наличие или отсъствие на обемно заболяване, Нормален или повишен LDH , наличието на екстранодална болест не е оказало статистически значим ефект (точен тест на Фишър) върху отговора на MabThera. Установена е статистически значима корелация между честотата на отговор и засягането на костния мозък. без засягане на костния мозък (р = 0,0186). Тази констатация не беше подкрепена от т. нар. „стъпаловиден логистичен регресионен анализ“, при който следните фактори бяха идентифицирани като прогностични фактори: хистологичен тип, изходен положителен ефект на bcl-2, резистентност към последната химиотерапия и обемна болест.

Първоначално лечение, седмично за 8 дози

В многоцентрово проучване с едно рамо 37 пациенти с рецидивиращи или химиорезистентни, нискокачествени или фоликуларни В-клетъчни NHL са получили MabThera 375 mg / m2 като седмична интравенозна инфузия за осем дози. ORR е 57% (95% доверителен интервал (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) със средна проекция на TTP за отговорилите от 19,4 месеца (диапазон от 5,3 до 38,9 месеца).

Първоначално лечение, обемно заболяване, седмично за 4 дози

В група данни от 3 проучвания 39 пациенти с рецидивираща или химиорезистентна NHL, обемна болест (единична лезия ≥ 10 cm в диаметър), нискостепенна или фоликуларна В-клетъчна болест, са получили MabThera 375 mg / m2 като седмична интравенозна инфузия за четири дози. ORR е 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) със средна TTP за отзивчиви пациенти от 9,6 месеца (диапазон 4,5 - 26,8 месеца).

Повторно лечение, седмично за 4 дози

В многоцентрово проучване с едно рамо 58 пациенти с рецидивиращи или химиорезистентни нискокачествени или фоликуларни В-клетъчни NHL, които са постигнали обективен клиничен отговор на предишен курс на лечение с MabThera, са били оттеглени с 375 mg / m2 MabThera като седмична интравенозна инфузия за четири дози. Три от тези пациенти са преминали два курса на MabThera преди записването и по този начин са получили трети курс в проучването. Двама пациенти бяха оттеглени два пъти в проучването. За 60 -те повторни лечения в проучването ORR е 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) със средна TTP проекция за отзивчиви пациенти от 17,8 месеца (диапазон 5, 4-26,6) . Тези данни са по -добри от TTP, получен след първия курс на MabThera (12,4 месеца).

Първоначално лечение, в комбинация с химиотерапия

В рандомизирано отворено клинично изпитване, общо 322 нелекувани пациенти с фоликуларен лимфом са рандомизирани на CVP химиотерапия (циклофосфамид 750 mg / m2, винкристин 1,4 mg / m2 до максимум 2 mg на ден 1 и преднизолон 40 mg / m2 / ден в дните 1-5) на всеки 3 седмици в продължение на 8 цикъла или MabThera 375 mg / m2 в комбинация с CVP (R-CVP). MabThera се прилага в първия ден от всеки цикъл на лечение. Общо 321 пациенти (162 R-CVP, 159 CVP) са получили терапия и са били анализирани за ефикасност. Средното проследяване на пациентите е 53 месеца. R-CVP доведе до значителна полза спрямо CVP за първичната крайна точка, т.е. време до неуспех на лечението (27 месеца срещу 6,6 месеца, p

Разликата между лечебните групи в общата преживяемост показа значителна клинична разлика (р = 0,029, log-rank тест, стратифициран по център): 53-месечната преживяемост е 80,9% за пациентите в R-групата. CVP в сравнение със 71,1% за пациенти в групата на CVP.

Резултатите от три други рандомизирани проучвания, използващи MabThera в комбинация с не-CVP схеми на химиотерапия (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α), също показват значителни подобрения в процента на отговор, параметрите, зависещи от времето, и общата преживяемост. Най -важните резултати от четирите проучвания са обобщени в Таблица 4.

Таблица 4 Обобщение на основните констатации от четирите рандомизирани проучвания фаза III, оценяващи ползата от MabThera с различни схеми на химиотерапия при фоликуларен лимфом.

Проучване Лечение, No. Средна стойност на FU, месеци ORR,% CR,% Средна TTF / PFS / EFS месеци Проценти на ОС,% M & SUP3; 9021 CVP, 159 53 57 10 Среден TTP: 53 месеца 14,7 71,1 R-CVP, 162 81 41 33,6 80,9 стр р = 0,029 GLSG "00 ЧОП, 205 18 90 17 Средна стойност на TTF: 18 месеца 2,6 години 90 R-CHOP, 223 96 20 Не е постигнато 95 стр р = 0,016 ОШО-39 MCP, 96 47 75 25 Медиана 48 месеца PFS: 28.8 74 R-MCP, 105 92 50 Не е достигнато стр 87 р = 0,0096 FL2000 CHVP-IFN, 183 42 85 49 Медиана 42 месеца EFS: 36 84 R-CHVP-IFN, 175 94 76 Не е постигнато 91 стр р = 0,029

EFS - оцеляване без събития

TTP - Време за прогресия или смърт

PFS - оцеляване без прогресия

TTF - Време до неуспех на лечението

Проценти на ОС - процент на оцеляване по време на анализа

Поддържаща терапия

Нелекуван преди това фоликуларен лимфом

В проспективно, отворено, международно, многоцентрово проучване фаза III 1193 пациенти с предварително нелекуван напреднал фоликуларен лимфом са получили индукционна терапия с R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) или R-FCM (n = 44), въз основа на избора на следователя. Общо 1078 пациенти са отговорили на индукционна терапия, от които 1018 са рандомизирани за поддържане на MabThera (n = 505) или наблюдение (n = 513). Двете лечебни групи бяха добре балансирани по отношение на изходните характеристики и състоянието на заболяването. Поддържащото лечение с MabThera се състои от еднократна инфузия на MabThera, прилагана в доза от 375 mg / m2 телесна повърхност на всеки 2 месеца до прогресиране на заболяването или до 2 години.

След средно време на наблюдение от 25 месеца след рандомизация, поддържащата терапия с MabThera е довела до клинично значимо и статистически значимо подобрение в оценяваната от изследователя първична крайна точка на преживяемост без прогресия (PFS) в сравнение с наблюдението при пациенти с фоликуларен лимфом преди това. (таблица 5).

Значителна полза от поддържащото лечение с MabThera е наблюдавана и за вторичните крайни точки без преживяемост без събития (EFS), времето до следващото лечение с анти-лимфом (TNLT), времето до следващата химиотерапия (TNCT) и общата степен на отговор (ORR) (таблица 5) .Резултатите от първичния анализ бяха потвърдени с по-продължително проследяване (средно време на наблюдение: 48 месеца и 73 месеца) и актуализираните резултати бяха добавени към Таблица 5, за да илюстрират сравнението между периода на проследяване от 25, 48 и 73 месеци.

Таблица 5 Фаза на поддръжка: Обобщение на резултатите от ефикасността на MabThera vs. наблюдение след 73 месеца от средното време на наблюдение (в сравнение с резултатите от първичния анализ въз основа на средното време на наблюдение от 25 месеца и актуализирания анализ въз основа на средното време на наблюдение от 48 месеца)

Наблюдение N = 513 MabThera N = 505 Log-rank P стойност Намаляване на риска Основни за ефикасността PFS (медиана) 48,5 месеца НЕ 42% [48,4 месеца] [НЕ] [] [45%] (NR) (NR) ( (50%) Вторично по ефикасност EFS (медиана) 48,4 месеца НЕ 39% [47,6 месеца] [NR] [ [42%] (37,8 месеца) (NR) ( (46%) OS (медиана) НЕ НЕ -2% [НЕ] [НЕ] [0,9298] [-2%] (NR) (NR) (11%) TNLT (медиана) 71,0 месеца НЕ 37% [60,2 месеца] [НЕ] [] [39%] (NR) (NR) (39%) TNCT (медиана) 85,1 месеца НЕ 0,0006 30% [НЕ] [НЕ] [0,0006] [34%] (NR) (NR) (40%) ORR * 60,7% 79,0% ИЛИ = 2,43 [60,7%] [79,0%] [] [ИЛИ = 2,43] (55,0%) (74,0%) ( (ИЛИ = 2,33) Процент на пълния отговор (CR / CRu) * 52,7% 66,8% ИЛИ = 2, 34 [52,7%] [72,2%] [] [ИЛИ = 2, 34] (47,7%) (66,8%) ( (ИЛИ = 2,21)

* В края на поддръжката / наблюдението; # р-стойности от хи-квадратния тест.

Основните стойности съответстват на средното време за наблюдение от 73 месеца, стойностите в курсив в скоби съответстват на 48 месеца от средното време на наблюдение, а стойностите в скоби съответстват на средното време на наблюдение от 25 месеца (първично анализ).

PFS: оцеляване без прогресия; EFS: оцеляване без събития; ОС: обща преживяемост; TNLT: време до следващото лечение срещу лимфом; TNCT: време до следващото химиотерапевтично лечение; ORR: общ процент на отговор: NR: недостижим по време на отрязвам клинични; ИЛИ: съотношение на шансовете.

Поддържащата терапия с MabThera осигурява постоянна полза във всички тествани подгрупи: пол (мъж, жена), възраст (= 60 години), FLIPI резултат (= 3), индукционна терапия (R-CHOP, R-CVP или R-FCM) и независимо на качеството на отговора на индукционната терапия (CR, CRu или PR). Експерименталните анализи на ползата от поддържащото лечение показват по -слабо изразен ефект при пациенти в напреднала възраст (> 70 години), но размерът на извадката е малък.

Рецидивиращ / огнеупорен фоликуларен лимфом

В проспективно, отворено, международно, многоцентрово проучване, фаза III, 465 пациенти с рецидивиращ / резистентен фоликуларен лимфом бяха рандомизирани в първа фаза за индукционна терапия с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон; n = 231) o MabThera плюс CHOP (R-CHOP, n = 234). Двете лечебни групи бяха добре балансирани по отношение на изходните характеристики и състоянието на заболяването. Общо 334 пациенти, постигнали пълна или частична ремисия след индукционна терапия, бяха рандомизирани на втора фаза на поддържаща терапия с MabThera (n = 167) или наблюдение (n = 167). Поддържащото лечение с MabThera се състои от еднократна инфузия на MabThera при 375 mg / m2 телесна повърхност, прилагана на всеки 3 месеца до прогресиране на заболяването или до две години.

Окончателният анализ на ефикасността включва всички пациенти, рандомизирани в двете части на проучването.След средно време на наблюдение от 31 месеца за пациенти, рандомизирани във фазата на индукция, R-CHOP значително подобрява прогнозата за пациенти с лимфом. Фоликуларен рецидив / резистентен в сравнение с CHOP (виж таблица 6).

Таблица 6 Фаза на въвеждане: списък на резултатите от ефикасността на CHOP в сравнение с R-CHOP (средно време на наблюдение 31 месеца).

ЧОП R-CHOP р-стойност Намаляване на риска1) Основни променливи на ефикасността ORR2) 74% 87% 0,0003 Не CR2) 16% 29% 0,0005 Не PR2) 58% 58% 0,9449 Не

1) Оценката е изчислена с относителен риск.

2) Последен туморен отговор, оценен от изследователя. "Първичният" статистически тест за "отговор" беше тестът за тенденция на CR спрямо PR срещу неотговор (стр

Съкращения: NA, няма налични; ORR: процент от глобалните отговори; CR: пълен отговор; PR: частичен отговор.

За пациентите, рандомизирани във фазата на поддържане на проучването, средното време за наблюдение е 28 месеца от рандомизацията до поддържането. Поддържащото лечение с MabThera доведе до клинично значимо и статистически значимо подобрение на първичната крайна точка, PFS (време от рандомизация за поддържане до рецидив, прогресия на заболяването или смърт), в сравнение само с наблюдение (p

Таблица 7 Фаза на поддръжка: списък на резултатите от ефикасността на MabThera по отношение на наблюдението (28 месеца от средното време за наблюдение).

Параметри на ефикасността Каплан-Майер оценка на средното време до събитие (месеци) Намаляване на риска Наблюдение (N = 167) MabThera (N = 167) Log-Rank р-стойност Оцеляване без прогресия (PFS) 14,3 42,2 61% Общо оцеляване НЕ НЕ 0,0039 56% Време е за ново лечение срещу лимфом 20,1 38,8 50% Преживяемост без болести 16,5 53,7 0,0003 67% Анализ на подгрупи PFS ЧОП 11,6 37,5 71% R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% PR 14,3 37,8 54% операционна система ЧОП НЕ НЕ 0,0348 55% R-CHOP НЕ НЕ 0,0482 56%

NR: не достигнат; а: Приложимо само за пациенти, които постигат CR.

Ползата от поддържащото лечение с MabThera е потвърдена във всички анализирани подгрупи, независимо от режима на индукция (CHOP или R-CHOP) или качеството на отговора на индукционното лечение (CR или PR) (таблица 7). Поддържащо лечение с MabThera значително удължава медианата на PFS при пациенти, които са отговорили на индукционна терапия с CHOP (медиана на PFS 37,5 месеца спрямо 11,6 месеца, p

Дифузен голям В-клетъчен неходжкинов лимфом

В рандомизирано, отворено проучване, общо 399 нелекувани преди това пациенти в напреднала възраст (на възраст от 60 до 80 години) с дифузен голям В-клетъчен лимфом са получили стандартни курсове на CHOP химиотерапия (циклофосфамид 750 mg / m2, доксорубицин 50 mg / m2, винкристин 1,4 mg / m2 до максимум 2 mg, приложен на 1-ви ден, и преднизолон 40 mg / m2 / ден, даден на 1-5-ти ден) на всеки 3 седмици в продължение на осем цикъла, или MabThera 375 mg / m2 заедно с CHOP (R -ЧОП).

MabThera се прилага в първия ден от цикъла на лечение.

Окончателният анализ на данните за ефикасността включва всички рандомизирани пациенти (197 CHOP, 202 R-CHOP) и представя средна продължителност на проследяване от приблизително 31 месеца. Окончателният анализ потвърди, че лечението с R-CHOP е свързано с клинично значимо и статистически значимо подобрение в продължителността на преживяемостта без събития (първичният параметър за ефикасност; събитията са били смърт, рецидив или прогресия на лимфома или преминаване към нов анти- лечение на лимфом) (р = 0,0001). Оценката на Kaplan-Meier за средната продължителност на преживяемостта без събития е 35 месеца в рамото на R-CHOP спрямо 13 месеца в рамото на CHOP, което представлява намаляване на риска от 41%. На 24 месеца общата преживяемост е била 68,2% в групата с R-CHOP срещу 57,4% в групата на CHOP. Последващ анализ на общата продължителност на преживяемостта, извършен при средна продължителност на проследяване 60 месеца, потвърди ползата от лечението с R-CHOP пред CHOP (р = 0,0071), представляваща 32% намаление на риска.

Анализът на всички вторични параметри (степен на отговор, преживяемост без прогресия, преживяемост без заболяване, продължителност на отговора) потвърди ефикасността на лечението с R-CHOP в сравнение с CHOP. Пълният процент на отговор след 8 цикъла е 76,2% в групата R-CHOP и 62,4% в групата CHOP (p = 0,0028). Рискът от прогресия на заболяването е намален с 46%, а рискът от рецидив с 51%.

Във всички подгрупи пациенти (пол, възраст, коригиран по възрастта IPI, стадий на Ann Arbor, ECOG, β2-микроглобулин, LDH, албумин, симптоми на В, обемна болест, екстранодални места, засягане на костния мозък), съотношенията на риск без преживяемост и събития общата преживяемост (RCHOP в сравнение с CHOP) е съответно по -малко от 0,83 и 0,95. R-CHOP се свързва с подобрена прогноза както при пациенти с висок, така и при нисък риск, съобразно IPI, коригиран за възрастта.

Клинични лабораторни данни

Не са наблюдавани отговори от 67 пациенти, подложени на тест за човешко антитяло срещу мишка (HAMA) .От 356 пациенти, подложени на HACA тест, 1,1% (4 пациенти) те са положителни.

Хронична лимфоцитна левкемия

В две рандомизирани открити проучвания, общо 817 преди това нелекувани пациенти с ХЛЛ и 552 пациенти с рецидивираща / огнеупорна ХЛЛ бяха рандомизирани да получават CF химиотерапия (флударабин 25 mg / m2, циклофосфамид 250 mg / m2, дни 1-3) на всеки 4 седмици за 6 цикъла или MabThera в комбинация с FC (R-FC). MabThera се прилага в дозировка от 375 mg / m2 по време на първия цикъл, един ден преди химиотерапията и в доза от 500 mg / m2 в ден 1 на всеки следващ цикъл на лечение. Пациентите са изключени от рецидивиращо / рефрактерно CLL проучване, ако преди това са били лекувани с моноклонални антитела или са били рефрактерни (дефинирани като невъзможност за постигане на частична ремисия в продължение на поне 6 месеца) спрямо флударабин или друг нуклеозиден аналог. Общо 810 пациенти (403 R-FC, 407 FC) за изследване от първа линия (Таблица 8а и Таблица 8б) и 552 пациенти (276 R-FC, 276 FC) за рецидивиращо / огнеупорно проучване (Таблица 9), бяха анализирани за ефикасност.

В проучването от първа линия, след средно време на наблюдение от 48,1 месеца, медианата на PFS е 55 месеца в групата R-FC и 33 месеца в групата FC (p

Анализът на цялостната преживяемост показа значителна полза от лечението с RFC в сравнение само с химиотерапия с CF (р = 0,0319, тест с логарифмичен ранг) (таблица 8а). Ползата от PFS се наблюдава последователно при повечето подгрупи пациенти, анализирани според изходния риск от заболяване (по-специално етапите на Binet AC ) (таблица 8б).

Таблица 8а Лечение от първа линия на хронична лимфоцитна левкемия Описание на резултатите от ефикасността на MabThera плюс CF vs. Само ЧСС - 48,1 месеца средно време за наблюдение.

Параметри на ефикасността Каплан-Майер оценка на средното време до събитие (месеци) Намаляване на риска FC (N = 409) R-FC (N = 408) Log-Rank р-стойност Оцеляване без прогресия (PFS) 32,8 55,3 45% Общо оцеляване НЕ НЕ 0,0319 27% Оцеляване без събития 31,3 51,8 44% Процент на отговор (CR, nPR или PR) 72,6% 85,8% н.а. Процент на CR 16,9% 36,0% н.а. Продължителност на отговора * 36,2 57,3 44% Оцеляване без болести (DFS) ** 48,9 60,3 0,0520 31% Време е за ново лечение 47,2 69,7 42%

Процент на отговорите и процент на CR, анализирани според хи-квадрат теста. NR: не достигнат; n.a.: не

приложим.

*: Приложимо само за пациенти, които получават CR, nPR, PR.

**: Приложимо само за пациенти, които постигат CR.

Таблица 8b Лечение от първа линия на хронична лимфоцитна левкемия Отношение на опасността от преживяемост без прогресия според стадия на Бине (ITT)-48,1 месеца средно време за наблюдение

Оцеляване без прогресия (PFS) Брой пациенти Коефициент на опасност (95% CI) p-стойност (тест на Wald, неправилен) ФК R-FC Стадион Бине А 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Стадион Binet B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) Стадион Binet C. 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

CI: Доверителен интервал.

В рецидивиращо / рефрактерно проучване средната преживяемост без прогресия (първична крайна точка) е 30,6 месеца в групата с R-FC и 20,6 месеца в групата на FC (p = 0,0002, логаритмичен тест).

Ползата от PFS се наблюдава при почти всички подгрупи пациенти, анализирани според изходния риск от заболяване. Съобщава се за леко, но не значително подобрение на общата преживяемост в рамото с R-FC в сравнение с рамото с FC.

Таблица 9 Лечение на рецидивираща / рефрактерна хронична лимфоцитна левкемия - описание на резултатите от ефикасността на MabThera плюс HR срещу HR само (средно време на наблюдение 25,3 месеца).

Параметри на ефикасността Каплан-Майер оценка на средното време до събитие (месеци) Намаляване на риска HR (N = 276) R-FC (N = 276) Log-Rank р-стойност Оцеляване без прогресия (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35% Общо оцеляване 51,9 НЕ 0,2874 17% Оцеляване без събития 19,3 28,7 0,0002 36% Процент на отговор (CR, nPR или PR) 58,0 69,9% 0,0034 н.а. Процент на CR 13,0% 24,3% 0,0007 н.а. Продължителност на отговора * 27,6 39,6 0,0252 31% Оцеляване без болести (DFS) ** 42,2 39,6 0,8842 -6% Време е за ново лечение 34,2 НЕ 0.0024 35%

Процент на отговорите и процент на CR, анализирани според хи-квадрат теста.

*: приложимо само за пациенти, които получават CR, nPR, PR; NR = не е достигнат; н.а. = не е приложимо.

**: Приложимо само за пациенти, които постигат CR.

Също така резултатите от други поддържащи проучвания, използващи MabThera в комбинация с други схеми на химиотерапия (включително CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин и кладрибин) за лечение на преди нелекувани и / или рецидивирали пациенти с ХЛЛ / рефрактерни, показват „висок процент на глобалните отговори с ползи в процентно изражение на PFS, макар и с малко по -висока токсичност (особено миелотоксичност). Тези проучвания подкрепят използването на MabThera с всяка химиотерапия.

Данните от приблизително 180 пациенти, предварително лекувани с MabThera, показват клинична полза (включително CR) и подкрепят повторното лечение с MabThera.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с MabThera във всички подгрупи на педиатричната популация при фоликуларен лимфом и хронична лимфоцитна левкемия. Вижте точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба.

Клиничен опит при ревматоиден артрит

Ефикасността и безопасността на MabThera за облекчаване на симптомите и признаците на ревматоиден артрит при пациенти с неадекватен отговор на инхибиторите на TNF са демонстрирани в основно, рандомизирано, контролирано, двойно-сляпо, многоцентрово проучване (Проучване 1).

Проучване 1 оценява 517 пациенти с неадекватен отговор или непоносимост към едно или повече лекарства инхибитори на TNF. Допустимите пациенти са имали „активен ревматоиден артрит, диагностициран според критериите на Американския колеж по ревматология (ACR)“. MabThera се прилага като 2 интравенозни инфузии. разделени с интервал от 15 дни. Пациентите са получили 2 x 1000 mg интравенозни инфузии на MabThera или плацебо в комбинация с MTX. Всички пациенти са получавали едновременно 60 mg преднизолон през устата на 2-7 ден и 30 mg на 8 до 14 ден след първата инфузия. Първичната крайна точка беше делът на пациентите, постигнали отговор на ACR20 на 24-та седмица. Пациентите бяха проследени след 24 седмици за постигане на дългосрочни цели, което включваше рентгенографска оценка на 56 и 104 седмици. През този период „81% от пациентите от първоначалната плацебо група, получила MabThera между 24 и 56 седмици, като част от „отворено“ проучване за удължаване на протокола.

Проучвания с MabThera при пациенти със стадий на артрит рано (пациенти, които преди това не са били лекувани с метотрексат и пациенти с неадекватен отговор на метотрексат, но все още не са лекувани с инхибитори на TNF-алфа) са постигнали своите първични крайни точки. MabThera не е показан за тези пациенти, тъй като данните за безопасност при продължително лечение с MabThera са недостатъчни, особено по отношение на риска от развитие на рак или PML.

Резултати от болестната активност

MabThera в комбинация с метотрексат значително увеличава дела на пациентите, постигащи поне 20% подобрение на отговора на ACR в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (таблица 10). Във всички основни проучвания ползата от лечението е сходна при пациенти, независимо от възрастта, пола, телесната повърхност, расата, броя на предишните лечения или състоянието на заболяването.

Клинично и статистически значими подобрения се наблюдават и във всички отделни компоненти на отговора на ACR (брой на болезнените и подути стави, обща оценка на пациента и лекаря, индекс на увреждане (HAQ), оценка на болката и С реактивен протеин (mg / dl)).

Таблица 10 Резултати от клиничния отговор при първична крайна точка при проучване 1 (ITT популация).

Резултат † Плацебо + MTX MabThera + MTX (2 x 1000 mg) Проучване 1 N = 201 N = 298 ACR20 36 (18%) 153 (51%)*** ACR50 11 (5%) 80 (27%)*** ACR70 3 (1%) 37 (12%)*** Отговор на EULAR (добър / умерен) 44 (22%) 193 (65%)*** Средна промяна в DAS -0,34 -1,83***

† Резултат след 24 седмици.

Значителна разлика от плацебо + MTX ал времева точка първичен: *** p ≤ 0,0001.

Пациентите, лекувани с MabThera в комбинация с метотрексат, имат значително по -голямо намаляване на DAS28 (Резултат от активността на заболяването) в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (таблица 9). По подобен начин във всички проучвания отговор на EULAR (Европейска лига срещу ревматизъм) добро до умерено е постигнато от значително повече пациенти, лекувани с MabThera и метотрексат, отколкото пациенти, лекувани само с метотрексат (Таблица 10).

Радиологичен отговор

Радиологично е установено увреждане на структурни стави и изразено като промяна в модифицирания общ остър резултат (mTSS) и неговите компоненти, резултат на ерозия и оценка на стесняване на фугата.

В проучване 1, проведено при лица с неадекватен отговор или непоносимост към терапии с един или повече антагонисти на TNF, които са приемали MabThera в комбинация с метотрексат, пациентите са имали значително по -малка рентгенографска прогресия на 56 -та седмица от тези, които първоначално са получавали само метотрексат. От пациентите, първоначално лекувани само с метотрексат, 81% са получавали MabThera като спасителна терапия между 16 и 24 седмици или като продължение на проучването преди 56 -та седмица. / MTX не показва прогресия на ерозивни лезии за 56 седмици (таблица 11).

Таблица 11 Радиологични резултати след 1 година (mITT популация)

Плацебо + MTX MabThera + MTX 2 x 1000 mg Проучване 1 (n = 184) (n = 273) Средна промяна спрямо изходното ниво: Общо променен резултат на Sharp 2,30 1,01* Резултат от ерозията 1,32 0,60* Резултат от стесняване на съвместната линия 0,98 0,41** Процент пациенти без радиационни промени 46% 53%, НС Процент пациенти без ерозивна прогресия 52% 60%, NS

150 пациенти, първоначално рандомизирани в проучване 1 за плацебо + MTX, са получили поне един курс на RTX + MTX

след година.

* стр

Инхибиране на скоростта на прогресиране на увреждане на ставите също се наблюдава в дългосрочен план.2-годишният рентгенографски анализ в Проучване 1 демонстрира значително намаляване на прогресията на структурно увреждане на ставите при пациенти, които са получавали MabThera в комбинация с метотрексат в сравнение с тези на метотрексат самостоятелно и значително по -висок процент пациенти без прогресия на увреждане на ставите след 2 години.

Физическа функция и резултати от качеството на живот

Значително намаляване на индекса на инвалидност (HAQ-DI) и астения (FACIT-умора) се наблюдава при пациенти, лекувани с MabThera, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат. Делът на пациентите, лекувани с MabThera, които са показали клинично значима минимална разлика (MCID) в HAQ-DI (дефиниран като намаляване на индивидуалния общ резултат> 0,22), също е по-голям от този, наблюдаван при пациенти, приемащи метотрексат самостоятелно. (Таблица 12) .

Значително подобрение в здравето от гледна точка на качеството на живот е демонстрирано със значително подобрение както в резултата от физическото здраве (PHS), така и в резултата от психичното здраве (MHS) на SF-36. В допълнение, значително по-висок процент от пациентите постигнати MCID за тези резултати (Таблица 12).

Таблица 12 Физическа функция и резултати от качеството на живот на 24 -та седмица в Изследвания 1.

Резултати † Плацебо + MT X MabThera + MTX (2 x 1000 mg) n = 201 n = 298 Средна промяна в HAQ-DI 0,1 -0,4*** % HAQ-DI MCID 20% 51% Средно изменение на FACIT-T -0,5 -9,1*** n = 197 n = 294 Средна вариация на SF-36 0,9 5,8*** PHS % SF-36 PHS MCID 13% 48%*** Средно изменение на SF-36 MHS 1,3 4,7** % SF-36 MHS MCID 20% 38%*

† Резултати на 24 -та седмица.

Значителна разлика от плацебо към времева точка първичен: * стр

MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.

Ефикасност при серопозитивни пациенти с автоантитела (RF и или анти-CCP)

Ревматоиден фактор (RF) и / или цикличен пептид цитрулинат (анти-CCP) серопозитивни пациенти, лекувани с MabThera в комбинация с метотрексат, показват по-добър отговор от пациентите, отрицателни и към двете.

Резултатите от ефикасността при пациенти, лекувани с MabThera, бяха анализирани въз основа на състоянието на автоантитела преди започване на лечението. (p = 0.0312 и p = 0.0096) (таблица 13). Тези резултати се повтарят на седмица 48, където серопозитивността на автоантителата значително увеличава вероятността за постигане на ACR70.На седмица 48, серопозитивните пациенти са 2-3 пъти по-склонни да постигнат ACR отговор от серонегативните пациенти. Серопозитивните също имат значително по-голямо намаляване на DAS28 -ESR от серонегативни пациенти.

Таблица 13 Обобщение на ефикасността въз основа на състоянието на автоантитела в началото.

Седмица 24 Седмица 48 ХИВ -позитивен (n = 514) Сероотрицателен (n = 106) ХИВ -позитивен (n = 506) Сероотрицателен (n = 101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 Отговор на EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 Средно изменение на DAS28-VES -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72

Значителни нива бяха определени като * стр

Дългосрочна ефикасност с повтарящи се курсове на терапия

Лечението с MabThera в комбинация с метотрексат в продължение на множество цикли доведе до драматични подобрения в клиничните признаци и симптоми на ревматоиден артрит, както е посочено от отговорите ACR, DAS28-VES и EULAR, които бяха очевидни във всички изследвани популации. Те бяха наблюдавани. Значителни подобрения в физическа функция, както е посочено от HAQ-DI резултата и процента на пациентите, постигнали MCID за HAQ-DI.

Резултати от клиничната лаборатория

В клинични проучвания общо 392 от 3095 (12,7%) пациенти с ревматоиден артрит са дали положителен тест за HACA след лечение с MabThera. При повечето пациенти началото на HACA не е свързано с клинично влошаване или повишен риск от реакции при последващи инфузии.Наличието на HACA може да бъде свързано с влошаване на инфузионните или алергичните реакции след втората инфузия на следващите курсове.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата се отказа от задължението да представи резултатите от проучванията с MabThera във всички подгрупи на педиатричната популация при автоимунен артрит.Вж. Точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба.

Клиничен опит при грануломатоза с полиангиит (Wegener's) и при микроскопичен полиангиит Общо 197 пациенти на възраст 15 и повече години с активен и тежък полиангиит с полиангиит (75%) и микроскопичен полиангиит (24%) бяха записани и лекувани в мултицентъра, рандомизирано, двойно-сляпо, активно сравнително проучване за непълноценност.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1: 1, за да получават или перорален циклофосфамид дневно (2 mg / kg / ден) в продължение на 3-6 месеца, или MabThera (375 mg / m2) веднъж седмично в продължение на 4 седмици. Всички пациенти в рамото на циклофосфамид са получавали поддържаща терапия с азатиоприн по време на проследяването. Пациентите в двете ръце получават 1000 mg интравенозен болус метилпреднизолон (или друга еквивалентна доза глюкокортикоид) на ден в продължение на 1 до 3 дни, последван от перорален преднизон (1 mg / kg / ден, не надвишаващ 80 mg / ден). Намаляването на преднизон е завършено в рамките на 6 месеца от началото на проучването. Бирмингамска васкулитна дейност за грануломатоза на Wegener (BVAS / WG) от 0 и отсъствие на глюкокортикоидна терапия. Стандартният марж на непълноценност за разликата между леченията е 20%. Проучването показа, че MabThera не превъзхожда циклофосфамид за пълна ремисия (CR) след 6 месеца (таблица 14). Наблюдава се ефикасност както при ново диагностицирани пациенти, така и при пациенти с рецидивиращо заболяване (таблица 15).

Таблица 14 Процент от пациентите, които са постигнали пълна ремисия на 6 месеца (Население с намерение за лечение *).

MabThera (n = 99) Циклофосфамид (n = 98) Разлика между леченията (MabThera-Cyclophosphamide) Язовец 63,6% 53,1% 10,6% 95,1% CI b (-3,2%, 24,3%) a - CI = доверителен интервал. - * Вместване в най -лошия случай. a Неподходящо е демонстрирано, когато долната граница (- 3,2%) е по-голяма от предварително дефинираната граница на непълноценност (- 20%). b Нивото на доверие от 95,1% отразява допълнително 0,001 алфа за разглеждане на анализ междинна реклама на ефективността.

Таблица 15 Пълна ремисия на 6 месеца според състоянието на заболяването.

MabThera Циклофосфамид Разлика (95% CI) Всички пациенти n = 99 n = 98 Нова диагноза n = 48 n = 48 Рецидиви n = 51 n = 50 Пълна ремисия Всички пациенти 63,9% 53,1% 10,6% (-3,2, 24,3) Нова диагноза 60,4% 64,6% - 4,2% (- 23,6, 15,3) Рецидиви 66,7% 42,0% 24,7%

Приписването в най -лошия случай се прилага при пациенти с липсващи данни.

Пълна ремисия на 12 и 18 месеца

В групата на MabThera 48% от пациентите са постигнали CR на 12 месеца и 39% от пациентите са постигнали CR на 18 месеца. При пациенти, лекувани с циклофосфамид (последвано от азатиоприн за поддържане на пълна ремисия), 39% от пациентите постигат CR на 12 месеца и 33% от пациентите постигат CR на 18 месеца. От месец 12 до месец 18 са наблюдавани 8 рецидиви в групата на MabThera в сравнение с 4 в групата на циклофосфамид.

Отстъпление с MabThera

Въз основа на преценката на изследователя 15 пациенти са получили втори курс от терапията с MabThera за лечение на рецидив на болестна активност, настъпила между 6 и 18 месеца след първия курс на MabThera. Ограничените данни от настоящото проучване изключват всякакви заключения относно ефикасността на последващи курсове на MabThera при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангиит.

Продължителната имуносупресивна терапия може да бъде особено подходяща при пациенти с риск от рецидив (например с анамнеза за предишни рецидиви и грануломатоза с полиангиит, или пациенти с възстановяване на В-клетки в допълнение към PR3-ANCA по време на наблюдение). Когато се постигне ремисия с MabThera, може да се обмисли продължаване на имуносупресивната терапия за предотвратяване на рецидив. Ефикасността и безопасността на MabThera при поддържаща терапия не е установена.

Лабораторни изследвания

Общо 23/99 (23%) от пациентите, лекувани с MabThera в проучването, са дали положителен тест за HACA в рамките на 18 месеца. Нито един от 99 -те пациенти, лекувани с MabThera, не е HACA положителен при скрининга. Клиничното значение на развитието на HACA при пациенти, лекувани с MabThera, е неясно.


05.2 "Фармакокинетични свойства

Неходжкинов лимфом

Въз основа на "популационен фармакокинетичен анализ на 298 пациенти с NHL, които са получили" единична или многократна инфузия на MabThera като единичен агент или в комбинация с CHOP терапия (използваните дози MabThera варират от 100 до 500 mg / m2), типични оценки за населението за неспецифичен клирънс (CL1), специфичен клирънс (CL2) с вероятен принос на В клетки или туморна маса и обем на разпределение в централното отделение (V1) са съответно 0,14 l / 0,5, 0,59 L / ден и 2,7 L. Средният прогнозен терминален елиминационен полуживот на MabThera е 22 дни (диапазон: 6.1-52 дни). Изходният брой на CD19-положителните клетки и диаметърът на измеримите туморни лезии допринасят отчасти за променливостта на CL2 на MabThera, както се вижда от данни от 161 пациенти, които са приемали 375 mg / m2 като интравенозна инфузия за 4 седмични дози Пациенти с по-висок CD19-положителен брой клетки или по-големи туморни лезии са имали по-висок CL2.Въпреки това, голям компонент на междуиндивидуалната вариабилност остава за CL2 след корекция за CD19-положителни клетки и диаметър на туморни лезии. V1 варира в зависимост от повърхността на тялото (Площ на повърхността на тялото, BSA) и CHOP терапия. Тази променливост във V1 (27,1% и 19,0%), определена от диапазона на BSA (съответно 1,53 до 2,32 m2) и съпътстващата терапия с CHOP, е относително малка. Възрастта, полът и представянето СЗО не е повлияло върху фармакокинетиката на MabThera. анализът показва, че е малко вероятно коригирането на дозата на MabThera с някоя от оценените ковариати да доведе до значително намаляване на нейната фармакокинетична вариабилност.

MabThera, прилаган като интравенозна инфузия в доза 375 mg / m2 на седмични интервали за 4 дози до 203 пациенти с NHL, които не са приемали MabThera, води до средна Cmax след четвъртата инфузия от 486 mcg / ml (диапазон: 77,5 - 996, 6 mcg / ml). Ритуксимаб се открива в серума на пациента 3 - 6 месеца след завършване на последното лечение.

След прилагане на MabThera в доза 375 mg / m2 като интравенозно приложение на седмични интервали за 8 дози при 37 пациенти с NHL, средният C се повишава с всяка следваща инфузия, варираща от средно 243 mcg / mL (диапазон: 16 - 582 mcg / mL) след първата инфузия до 550 mcg / mL (диапазон : 171 - 1177 mcg / ml) след осмата инфузия.

Фармакокинетичният профил на MabThera, когато се прилага като 6 инфузии от 375 mg / m2 в комбинация с 6 цикъла на CHOP химиотерапия, е подобен на този, наблюдаван само с MabThera.

Хронична лимфоцитна левкемия

MabThera се прилага чрез интравенозна инфузия с доза от първия цикъл от 375 mg / m2, увеличена до 500 mg / m2 за всеки следващ цикъл, за 5 дози, в комбинация с флударабин и циклофосфамид при пациенти с ХЛЛ. Средният Cmax (N = 15) след петата инфузия от 500 mg / m2 е 408 mcg / ml (диапазон 97-764 mcg / ml), а средният терминален полуживот е 32 дни (диапазон 14-62 дни).

Ревматоиден артрит

След две интравенозни инфузии на MabThera в доза от 1000 mg, с интервал от две седмици, средният терминален полуживот е 20,8 дни (диапазон 8,58 до 35,9 дни), средният системен клирънс е 0,23 L / ден (диапазон 0,091 до 0,67 L / ден) и средният стационарен обем на разпределение е 4,6 L (диапазон 1,7 до 7,51 L). Населението на същите данни дава сходни средни стойности за системния клирънс и полуживот, от 0,26 l / ден и 20,4 дни, съответно. Популационните фармакокинетични анализи разкриха, че BSA и полът са най -значимите коварианти, които обясняват междуиндивидуалната вариабилност във фармакокинетичните параметри. След корекция за BSA, мъжете са имали по -голям обем на разпределение и по -бърз клирънс от жените. Фармакокинетичните различия, свързани с пола, не се считат за клинично значими и не е необходима корекция на дозата. Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност.

Фармакокинетиката на ритуксимаб е оценена след две интравенозни (i.v.) дози от 500 mg и 1000 mg на 1 и 15 ден в четири проучвания. Във всички тези проучвания фармакокинетиката на ритуксимаб е била пропорционална на дозата в ограничения диапазон на дозиране. 341 mcg / mL за дозата 2 x 1000 mg. След втората инфузия средната стойност на Cmax е между 183 и 198 mcg / mL за дозата 2 ù 500 mg и между 355 и 404 mcg / ml за 2 доза е 1000 Средният полуживот на терминалното елиминиране е между 15 и 16 дни за дозата 2 x 500 mg и между 17 и 21 дни за втората доза е 1000 mg. Cmax е между 16 и 19%, по-висока след втората инфузия в сравнение с първата инфузия за двете дози.

Фармакокинетиката на ритуксимаб е оценена след две i.v. 500 mg и 1000 mg след преработка във втория цикъл. Средният серумен Cmax на ритуксимаб след първата инфузия варира от 170 до 175 mcg / mL за дозата 2 x 500 mg и между 317 до 370 mcg / mL за дозата 2 x 1000 mg. След втората инфузия средната стойност на Cmax е 207 mcg / mL за дозата 2 x 500 mg и между 377 и 386 mcg / mL за дозата 2 x 1000 mg. Средният терминален елиминационен полуживот след втората инфузия, след втория цикъл, е 19 дни за дозата 2 x 500 mg и между 21 и 22 дни за дозата 2 x 1000 mg. Фармакокинетичните параметри на ритуксимаб са сравними в двата курса на лечение.

Фармакокинетичните параметри в популацията на лица с неадекватен отговор на TNF антитела, подложени на същия режим на дозиране (2 х 1000 mg интравенозно, с интервал от 2 седмици), са сходни със средна максимална серумна концентрация от 369 мкг / мл и „половин живот "среден терминал от 19,2 дни.

Грануломатоза с полиангиит и микроскопичен полиангия 9 до 49 дни). Средният клирънс и обемът на разпределение на ритуксимаб са съответно 0,313 L (диапазон 0,116 до 0,726 L / ден) и 4,50 L (диапазон 2,25 до 7,39 L). Фармакокинетичните параметри на ритуксимаб при тези пациенти изглеждат подобни на тези, наблюдавани при пациенти с ревматоиден артрит.


05.3 Предклинични данни за безопасност

Ритуксимаб е силно специфичен за антигена CD20 върху В клетките. Изследвания за токсичност при маймуни cynomolgus те не разкриват никакви други ефекти освен очакваното фармакологично изчерпване на В клетките в периферната кръв и тъканта на лимфните възли.

Проведени са проучвания за еволюционна токсичност при маймуни cynomolgus с дози до 100 mg / kg (лечение в гестационните дни 20-50) и са показали, че няма данни за фетална токсичност, дължаща се на ритуксимаб. Въпреки това е наблюдавано изчерпване в лимфоидните органи на феталната В-клетка, зависима от дозата фармакология, която се поддържа до след раждането и е свързана с намаляване на нивата на IgG при засегнатите новородени животни.Броят на В -клетките се нормализира при тези животни в рамките на 6 месеца след раждането и не нарушава имунизационните реакции.

Не са провеждани стандартни тестове за изследване на мутагенността, тъй като тези тестове не са от значение за тази молекула. Не са провеждани дългосрочни проучвания върху животни за определяне на канцерогенния потенциал на ритуксимаб.

Не са провеждани специфични проучвания за определяне на ефектите на ритуксимаб върху фертилитета. Обикновено в проучвания за токсичност при маймуниcynomolgus не са наблюдавани вредни ефекти върху мъжките или женските репродуктивни органи.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ИНФОРМАЦИЯ

06.1 Помощни вещества

Натриев цитрат

Полисорбат 80

Натриев хлорид

Натриев хидроксид

Солна киселина

Вода за инжекции


06.2 Несъвместимост

Не са наблюдавани несъвместимости между MabThera и поливинилхлоридни или полиетиленови торбички или инфузионно оборудване.


06.3 Срок на валидност

30 месеца

Разтворът на MabThera, приготвен за инфузията, е физически и химически стабилен за 24 часа при температура между 2 ° C и 8 ° C и впоследствие за 12 часа при стайна температура.

От микробиологична гледна точка, приготвеният инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. между 2 ° C и 8 ° C, освен ако разреждането е настъпило при контролирани и утвърдени асептични условия.


06.4 Специални условия на съхранение

Съхранявайте в хладилник (2 ° C - 8 ° C). Съхранявайте контейнера във външната опаковка, за да го предпазите от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.


06.5 Естество на непосредствената опаковка и съдържанието на опаковката

Прозрачни стъклени флакони тип I с запушалка от бутилова гума, съдържаща 100 mg ритуксимаб в 10 ml. Опаковки от 2 флакона.


06.6 Инструкции за употреба и боравене

MabThera се доставя в стерилни флакони за еднократна употреба, без пирогени, без консерванти.

Аспирирайте, при стерилни условия, необходимото количество MabThera и разредете до изчислена концентрация от 1 до 4 mg / ml ритуксимаб в инфузионна торбичка, съдържаща стерилен, непирогенен натриев хлорид 9 mg / ml (0,9%) инжекционен разтвор. ), или 5% D-глюкоза във вода. За да смесите разтвора, бавно обърнете торбичката, за да избегнете образуването на пяна. Трябва да се внимава да се гарантира стерилността на приготвените разтвори. Тъй като лекарственият продукт не съдържа антимикробни консерванти или бактериостатични средства, трябва да се спазват асептични техники. Парентералните лекарствени продукти трябва да бъдат проверени визуално за частици или обезцветяване, преди да бъдат приложени.

Неизползваното лекарство и отпадъците, получени от това лекарство, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните разпоредби.

07.0 Притежател на разрешението за търговия

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Парк Shire

Уелвин Гардън Сити

AL7 1TW

Великобритания

08.0 НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА ПОТРЕБЕНИЕ

EU/1/98/067/001

033315019

09.0 ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО

Дата на първо разрешаване: 2 юни 1998 г.

Дата на последното подновяване: 2 юни 2008 г.

10.0 ДАТА НА ПРЕГЛЕД НА ТЕКСТА

11.0 ЗА РАДИОЛЕКАТИ, ПЪЛНИ ДАННИ ЗА ВЪТРЕШНАТА ДОЗИМЕТРИЯ НА РАДИАЦИЯТА

12.0 ЗА РАДИОЛЕКАТИ, ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПОДРОБНИ ИНСТРУКЦИИ ЗА ПЪРВИЧНА ПОДГОТОВКА И КОНТРОЛ НА КАЧЕСТВОТО

Тагове:  лекарства-хипертония спортни добавки здравето на плода